用于治疗hcv的组合物和方法

用于治疗hcv的组合物和方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS-7977和至少一种药物学上可接受赋形剂的。本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者(优选地是人)的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCV?RNA。
【专利说明】用于治疗HCV的组合物和方法
【技术领域】
[0001]本文公开了一种用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS-7977和至少一种药物学上可接受赋形剂。本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者(优选地是人)的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCVRNA。
【背景技术】
[0002]丙肝病毒(“HCV”)感染是导致相当大数量的受感染个体的慢性肝病(如，肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题，世界卫生组织估算为约3%的世界人口(世界卫生组织，丙肝(2002))。根据美国疾病控制与预防中心，HCV是美国最常见的血源性感染，估算单独在美国就有3.2百万人(1.8%)受到慢性感染(美国疾病控制与预防中心，肝炎病毒监视-美H, 2010 ;美国疾病控制和预防中心，发病率和死亡率周报70(17):537-539(2011年5月6日))。估算全世界150-180百万个体受到HCV的慢性感染，每年有3至4百万人感染(世界卫生组织，丙肝，Fact Sheet N0.164(2012 年 7 月)；Ghany 等，Hepatology (2009) 49 (4):1335-1374)。一旦受到感染，约20%的人能够清除病毒，但剩余的可能终生携带HCV。百分之十至二十的慢性感染个体最终形成肝损坏性肝硬化或癌症(Naggie等，J.Antimicrob.Chemother.(2010)65:2063-2069.)。病毒性疾病通过污染的血液和血液制品、污染的针的非肠道传播，或从感染 的母体或携带母体通过性和垂直地传递给她们的后代。
[0003]HCV病毒粒是包被的正链RNA病毒，具有约9600碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码约3，010个氨基酸的聚蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C、El和E2以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B，以及NS5A和NS5B组成。认为非结构(“NS”)蛋白提供了用于病毒复制的催化机制。NS3蛋白酶从聚蛋白链释放NS5B，RNA-依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从作为HCV复制循环中的模板的单链病毒RNA合成双链RNA所需的。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必需组分(K.1shi等，Hepatology (1999) 29:1227-1235 ；V.Lohmann 等，Virology (1998) 249:108-118.)。HCV NS5B聚合酶的抑制防止了双链HCV RNA的形成，因此构成了具有吸引力的研发HCV特异性抗病毒治疗的方法。
[0004]现在已经鉴定了多种潜在用于直接作用抗病毒剂(如抗HCV治疗剂)的药物研发的分子靶标，包括但不限于，NS2-NS3自体蛋白酶、N3蛋白酶、N3螺旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组的复制必需的，并且这种酶已经在药物化学家中引起了显著的兴趣。另一种HCV的辅助蛋白称为NS5A。NS5A非结构蛋白是磷蛋白，没有明显的酶活性；然而，其作为细胞途径的多功能调节剂，所述细胞途径包括宿主细胞生长、免疫性和先天免疫性，以及病毒复制(Appel等，J.Virol.(2005) 79:3187-3194 ；Evans 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA (2004) 101:13038-13043 ；Gale等，Nature (2005) 436:939-945 ；Gale 等，Virology (1997) 230:217-227 ；Ghosh 等，J.Gen.Virol.(1999)80(Pt5):1179-1183 ;Neddermann 等，J.Virol.(1999)73:9984-9991 ；Polyak等，Hepatology (1999)29:1262-1271 ；Shimakami 等，J.Virol.(2004)78:2738-2748 ；Shirota 等，J.B1l.Chem.(2002)277:11149—11155 ；和 Tan 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.(1999)96:5533-5538.)。NS5A通过其N-端两性螺旋与宿主细胞膜相连，其中所述N-端两性螺旋是复制复合物的一部分(Elazar等，J.Virol.(2004)78:11393-11400和 Penin 等，J.B1l.Chem.(2004)279:40835-40843.)。最近的研究表明 NS5A 组织成三个结构域:N-端结构域中的头213个氨基酸构成结构域I，并且含有锌结合基序，表明该蛋白是锌金属蛋白，而结构域II和III在蛋白的C-端区(Tellinghuisen等，J.B1l.Chem.(2004)279:48576-48587 和 Tellinghuisen 等，Nature(2005)435:374-379.)。NS5A以两种磷酸化形式存在:56kD的基础形式和58kD的超磷酸化形式。该蛋白在特定的位点通过宿主细胞激酶磷酸化，主要在结构域II和III内的丝氨酸残基上(Ide等，Gene(1997)201:151-158 ；Kaneko 等，B1chem.B1phys.Res.Commun.(1994)205:320-326 ；Katze 等，Virology (2000) 278:501-513 ;Reed 等，J.B1l.Chem.(1999)274:28011-28018 ；Reed 等，J.Virol.(1997)71:7187-7197 ;和 Tanji 等，J.Virol.(1995)69:3980-3986.)。
[0005]最初批准的用于慢性HCV感染治疗的注意标准(“S0C”)是使用单独使用的PEG化干扰素a _2a或PEG化干扰素a-2b (总称为“PEG化干扰素”或“PEG”)或结合病毒唑(“RBV”)的联合治疗。用于慢性丙肝治疗的主要目标是持续的病毒学应答(“SVR”)，这指的是治疗后持续一定的时间段维持不可检测的血清HCV RNA水平。包括年龄、体重、种族和晚期纤维化的宿主因素影响治疗结果(Dienstag和McHutchison Gastroenterology (200
6)130:231-264 和 Missiha 等，Gastroenterology (2008) 134:1699-1714)，但是差的应答预测。相反，如基因型以及治疗时的病毒应答模式这样的病毒因素可以用于确定治疗成功的可能性并单独地指导治疗持续时间，并且已经证明了它们在临床实践中是非常有用的(Ge等，Nature (2009) 461: 399-401.)。
[0006]尽管一些病人对SOC治疗存在令人鼓舞的应答，但在丙肝病毒感染病人中对PEG化干扰素/病毒唑联合治疗的整体应答仅有约50%。对于用延长持续时间(48-72周)的PEG化干扰素/病毒唑疗法治疗的I基因型HCV感染的病人，SVR率〈50% (Naggie等，J.Antimicrob.Chemother.(2010)65:2063-2069.)。因此，需要提供与使用单独的 PEG 化干扰素或结合病毒唑的治疗的结果相比SVR提高的治疗。还需要提供缩短其中病人开始治疗后显示出完全病毒抑制(阴性HCV状态)证据的时间的治疗。
[0007]商标PEGASYSK.下销售的PEG化干扰素a -2a ( “PEG-1FN- a -2a”或“PEG干扰素a _2a”)是通过皮下注射给药的抗病毒剂，尤其表明单独给药或结合病毒唑给药时，是用于慢性丙肝(“CHC”)的治疗。表明PEGASYS?是用于之前未用干扰素α治疗的患有代偿性肝病的病人、具有肝硬化和代偿性肝病的组织学证据的病人和患有CHC/HIV共同感染的成人的CHC治疗。推荐使用PEG-1FN- a -2a和病毒唑的联合治疗，除非病人是病毒唑禁忌的或对病毒唑明显不耐受。
[0008]商标PEGINTRON?下销售的 PEG 化干扰素 a -2b ( “PEG-1NF- a -2b” 或 “PEG 化干扰素a-2b”)也是通过皮下注射给药的，并且表示单独使用或结合病毒唑使用，用于治疗患有代偿性肝病病人的CHC。与PEG-EF- a -2a相似，PEG-1FN- a -2b具有不希望的副作用。
[0009]商标COPEGUS?下销售的病毒唑(“RBV”)是表示用于结合PEG化干扰素治疗具有代偿性肝病的之前未用PEG化干扰素治疗过的5岁和老年病人以及共同感染HIV的成年CHC病人的CHC病毒感染的核苷类似物。单独的病毒唑没有批准用于CHC的治疗(COPEGUS_35 FDA-批准标签，2011年8月修订)。临床试验已经表明单独的病毒唑在患有CHC感染的一些病人的治疗过程中，可以使W201丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)水平短暂地正常化。然而，这些研究已经报道了单独的病毒唑没有在治疗过程中或治疗后降低HCV RNA水平，并且没有产生任何持续的血清学应答(Di Bisceglie等，Ann.1ntern.Med.(1995) 123(12):897-903 ；Dusheiko 等，J.Hepatology (1996) 25: 591-598 ；Bodenheimer, Jr.等,Hepatology (1997) 26 (2):473-477.)。一个临床研究报道了观察到用病毒唑单独治疗(每日1.0至1.2g，持续24周)中的HCV RNA的降低；然而，观察到的HCVRNA降低是暂时的，并且没有接受病毒唑单独治疗的病人清除了 HCV RNA(Pawlotsky等，Gastroenterology(2004) 126:703-714.)。
[0010]使用单独的PEG化干扰素或结合病毒唑的CHC治疗具有几个缺陷。首先,这种治疗对于许多病人是无效的。例如，特定的使用PEG化干扰素和病毒唑组合的3期临床试验报道了 54%至63%的SVR率，但另外的研究显示出SVR率在特定的人群中可以低得多(Feurstadt 等， Hepatology (2010) 51 (4):1137-1143.) ? 其次，PEG 化干扰素和病毒唑的使用与特定的不利事件相关。例如，对PEGASYS?:标签上的黑框警告表明PEG化干扰素的使用可能引起或加重致命或威胁生命的神经精神病、自体免疫、缺血和感染失调(PEGASYS? (PEG化干扰素-a -2a) FDA-批准标签，2011年9月修订)。此外，COPEGUS?标签上的黑框警告表明病毒唑不利影响可以包括溶血性贫血，并且“在暴露于病毒唑的所有动物物种中，已经证明了显著的致畸和胚胎毒性效应”(COPEGUSK (病毒唑)FDA-批准标签，2011年8月修订)。最后，PEG化干扰素病毒唑治疗实验方案是非常昂贵的。鉴于这些缺点，已经认识到需要研发新的抗HCV药物物质和治疗方案。
[0011]FDA最近批准了两种另外用于基因型ICHC的治疗的药物产品，波普瑞韦(boceprevir)和替拉瑞韦(telaprevir),两者都是HCV NS3/4蛋白酶抑制剂。商标VICTRELIS?下销售的波普瑞韦表明结合干扰素和病毒唑用于患有代偿性肝病(包括肝硬化)并且之前未治疗过或之前的干扰素和病毒唑治疗失败的成年病人(> 18岁)的基因型ICHC感染的治疗。商标INCIVEK?下销售的替拉瑞韦表明结合干扰素和病毒唑用于患有代偿性肝病(包括肝硬化)并且未治疗过或之前已经用基于干扰素的治疗治疗过(包括之前的无应答者、部分应答者和复发者)的成年病人的基因型ICHC感染的治疗。波普瑞韦和替拉瑞韦都被批准了仅结合PEG化干扰素和病毒唑给药；没有批准用于单独治疗或用于与单独的病毒唑结合给药(INCIVEK? (替拉瑞韦)FDA-批准标签，2012年6月修订；VICTRELIS? (波普瑞韦)FDA-批准标签，2012年7月修订)。
[0012]波普瑞韦和替拉瑞韦的引入增加了 HCV感染病人可用的治疗选择；然而，两种治疗方案都具有特定的缺点。主要缺点是波普瑞韦和替拉瑞韦方案仍然需要使用PEG化干扰素。以下概括了其他缺点。[0013]波普瑞韦(结合PEG化a _2a和病毒唑使用)具有复杂的给药方案，例如，进餐时，每日三次(每7至9小时)80011^(4\20011^)。此外，晚期临床研究表明结合PEG化干扰素和病毒唑使用的波普瑞韦导致了 66%的SVR率(Manns等，Liver Int’ I (2012) 27-31.)。此外，波普瑞韦方案必须给药48周，这意味着治疗成本非常昂贵。最后，结合PEG化干扰素和病毒唑的波普瑞韦的使用目前限于感染HCV基因型I的那些患者。
[0014]替拉瑞韦方案(结合PEG化干扰素和病毒唑使用)需要进餐时每日三次(7-9小时间隔)750mg(2X375mg)的给药方案。对于接受了结合PEG化干扰素和病毒唑的替拉瑞韦12 周的病人，报道了 79% 的 SVR率(Jacobson 等，New Engl.J.Med.(2011)364:2405-2416)。然而，报道揭示了约一半治疗过的病人产生了皮疹或瘙痒，并且少数病人产生了严重的Stevens-Johnson综合症,一种致命的皮肤病症,在该情况中，必须终止方案。最后，结合PEG化干扰素和病毒唑的替拉瑞韦的使用目前限于感染HCV基因型I的那些患者。尽管与波普瑞韦相比，替拉瑞韦的治疗阶段缩短了，但两种方案的治疗成本是大致相同的。
[0015]尽管波普瑞韦和替拉瑞韦方案提供了另外的选择，但这些替换的治疗仍然具有缺点。此外，使用波普瑞韦和/或替拉瑞韦结合PEG化干扰素和病毒唑治疗失败的基因型I病人可能产生不希望的NS3蛋白酶抑制剂抗性(E.g.，Pawlotsky, Hepatology (2011) 53 (5):1742-1751.)。需要更有效、安全、耐受、持续时间较短的改进治疗方案，并且其与降低的病毒突破和/或病毒抗性相关。特别地，需要有效治疗CHC但与涉及干扰素或PEG化干扰素的治疗方案相比导致降低的副作用的无干扰素治疗方案。还需要用于干扰素不适合或干扰素不耐受的患有CHC感染的病人的无干扰素治疗方案。
[0016]GS-7977 (也称为索非布韦(sofosbuvir)并且之前称为PS1-7977)是目前处于慢性HCV感染治疗2期/3期试验中的核苷类似物前药。
[0017]已经进行了几个2期临床试验来评价在患有GTl、GT2或GT3HCV患者中给药400mgGS-79778或12周的功效、安全性和耐受性，使用或未用病毒唑和可选的PEG化干扰素。这些试验的结果，连同体外研究的结果一起，揭示了结合病毒唑利用GS-7977的HCV治疗方案的几个潜在且迄今为止未知的优点。这些结果提供了所公开和要求的用于治疗HCV感染的方法和组合物的基础。

【发明内容】

[0018]本文公开了一种用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS-7977和至少一种药物学上可接受赋形剂。
[0019]本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者(优选地是人)的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑的无干扰素治疗方案。在特定的方面中，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCV RNA。
[0020]附图简述
[0021] 图1.HCV GT2/GT3未经治疗的病人的治疗过程中和治疗结束(“EOT”)后长达12周的平均HCV RNA (log1(lIU/mL) vs.时间的曲线(ELECTRON组I)，所述HCV GT2/GT3未经治疗的病人接受了 GS-7977 (400mg QD)和RBV (1000/1200mg BID，基于体重)的组合12周的治疗。
[0022]图2.用GS-7977或病毒唑处理的包含带有S282T突变(与相应的野生型比较)的lb、la、2a、2b、3a、4a和5a的HCV复制子的EC50的倍数变化。
[0023]图3.在长期传代研究(15-30天)中，用GS-7977、病毒唑以及GS-7977和病毒唑的组合处理之前和之后，HCV复制子中S282位置的野生型的百分比。
【具体实施方式】
[0024]定义
[0025]本文中所用的短语“一个(a) ”或“一个(an) ”实体是指一个或多个所述实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个(a)”(或“一个(an) ”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
[0026]术语“约”(也通过“~”来表示)具有其“大约”的简单且普通的含义，除了涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或HCV RNA的含量。涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或HCV RNA的含量，限定词“约”反映出标准实验误差。
[0027]本文中使用的术语“可选的”或“可选地”表示随后表述的事件或环境可以发生但不必需发生，并且描述包括其中事件或环境发生的情况和其中事件或环境没有发生的情况。
[0028]本文中使用的术语“患者”意思是哺乳动物。优选，所述患者是人。 [0029]本文中使用的术语“有效量”意思是足以减轻患者HCV感染症状的含量。
[0030]术语“不可检测的含量”是指通过本文中所述的试验方法测定时低于约15IU/mL的检测极限(“L0D”)的HCV RNA的含量。
[0031]将针对根据本文中所述的治疗方案之一治疗的病人的持续病毒学应答(SVR)限定为完成HCV治疗方案并且治疗后持续一段时间具有不可检测含量的HCV RNA(即，〈约15IU/mL)的病人，如根据本文中所述的试验方法测量的。SVR-N是完成本文公开的HCV治疗方案之一后N周的持续病毒学应答的缩写。例如，SVR-4是完成本文公开的HCV治疗方案之一后4周的持续病毒学应答的缩写。
[0032]术语“制备物”或“剂型”用来包括固体和液体的活性化合物制剂，并且本领域技术人员将认识到根据所需的剂量和药物动力学参数，活性成分可以存在于不同的制备物中。
[0033]术语“单位剂型”是指含有预定含量的活性化合物的物理上分开的单位。优选的单位剂型是含有日剂量或单位日亚剂量，或其合适部分的GS-7977的那些。
[0034]本文中使用的术语“药物学上可接受赋形剂”和“药物学赋形剂”是指用于制备药物组合物的并且通常是安全、无毒并且在生物上或其他方面没有不合需要的化合物，并且包括兽医使用以及人药物使用可接受的赋形剂。
[0035]RVR是用于快速病毒学应答的缩写，并且是指在4周治疗时血液中不可检测的HCVRNA水平。已经报道了 RVR的出现是HCV GT-1病人中用PEG化干扰素/病毒唑联合治疗48 周的全部治疗过程的最终 SVR 的预测(Poordad 等，Cl in.1nfect.Dis.(2008)46:78-84)。
[0036]QD表示一天给药一次所述剂量。
[0037]BID表示一天给药两次所述剂量。
[0038]TID表示一天给药三次所述剂量。[0039]QID表示一天给药四次所述剂量。
[0040]在肝细胞和横纹(骨骼和心脏)肌细胞中发现了最高活性的丙氨酸氨基转移酶(ALT)。提高的血清ALT活性可以伴随干细胞损伤或横纹肌坏死。随着细胞损伤或死亡，ALT从细胞溶质中逸出。此外，从细胞溶质的ALT的释放可以接着细胞坏死发生或作为具有膜损伤的细胞损伤的结果。ALT活性的测定是相对灵敏的肝损伤的指示剂。血清中提高的ALT活性的机理包括来自损伤细胞的酶释放或酶活性的诱导，如来自药物给药的提高的酶合成(Zeuzem 等，Aliment Pharmacol Ther.2006 年 10 月 15 日；24 (8) 1133-1159)。
[0041]白细胞间介素28B(IL28B)基因编码与I型干扰素和IL-10家族关系较远的细胞因子。IL28B基因、白细胞间介素28A(IL28A)和白细胞间介素29 (IL29)是三个密切相关的细胞因子基因，其在作图于19ql3的染色体区域上形成细胞因子基因簇。可以通过病毒感染诱导由三个细胞因子编码的细胞因子的表达。全部三个细胞因子已经显示出与杂二聚II类细胞因子受体相互作用，所述细胞因子受体由白细胞间介素10受体，β (ILlORB)和白细胞间介素 28 受体，ct (IL28RA)组成(Nat1nal Center for B1technologyInformat1n, Entrez Gene Entry for IL28B, Gene ID: 282617, 2010 年 10 月 23 日更新)。
[0042]身体质量指数(“BMI”)是基于个人体重和身高的测量并且基于个人身高用于估算健康体重，采用平均身体组成。BMI的单位是kg/m2。
[0043]LOD是检测极限的缩写。在一方面，如本文中关于HCV RNA测量所用的，LOD为约lIU/mL至约60IU/mL,更优选约5IU/mL至约30IU/mL,并且甚至更优选约10IU/mL至约20IU/mL。在特别优选 的实施方案中，所述LOD为约15IU/mL。
[0044]GT是用于基因型的缩写。
[0045]IU是用于国际单位的缩写，其是基于生物活性或效果的物质含量的测量。
[0046]存在几种公认的HCV基因型(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11)，其可以通过不同亚型来进一步归类:1 (la、Ib 和 lc)、2 (2a、2b、2c)、3 (3a 和 3b)、4 (4a、4b、4c、4d 和 4e) ,5 (5a)、6 (6a)、7 (7a 和 7b)、8(8a 和 8b)、9 (9a)、10 (1a)和 Il(Ila)。基因型 I 是北美和南美、欧洲、亚洲、澳大利亚和新西兰发现的主要形式。基因型2和3也在北美、欧洲、澳大利亚、东亚和非洲的一些部分广泛分布。在非洲的一些部分，基因型4占绝大多数，而在其他地方(如南非)，基因型5占绝大多数。预期本文公开的方法对于每种HCV基因型并且特别是每种基因型亚型的治疗是单独有效的。
[0047]本文中使用的术语“无干扰素”是指没有涉及将干扰素或PEG化干扰素给药于患者的治疗方案。
[0048]GS-7977，(S)-异丙基 2_ (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) ~5~ (2，4- 二氧-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯，可从Gilead Sciences, Inc.获得，在美国专利N0.7，964，580中有描述和要求(也可以参见 US2010/0016251、US2010/0298257、US2011/0251152 和 US2012/0107278)。GS-7977具有结构:
[0049]
【权利要求】
1.一种药物组合物,其包含: a)约25%至约 35% w/w 的 GS-7977 ;和 b)至少一种药物学可接受赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约30%至约35 % w/w的GS-7977。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约30%w/w的GS-7977。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约33%w/w的GS-7977。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含晶体GS-7977。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 0-反射(° )在约:
(1)5.2、7.5、9.6,16.7,18.3 和 22.2 ；
(2)5.0、7.3、9.4 和 18.1 ；
(3)4.9、6.9、9.8,19.8,20.6,24.7 和 26.1 ；
(4)6.9、9.8,19.7,20.6 和 24.6 ；
(5)5.0、6.8,19.9,20.6,20.9 和 24.9 ；
(6)5.2、6.6、7.1,15.7,19.1 和 25.0 ;或
(7)6.1、8.2,10.4,12.7,17.2,17.7,18.0,18.8,19.4,19.8,20.1,20.8,21.8 和 23.3。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 0-反射(° )在约:
(1)5.0,7.3、9.4 和 18.1 ;或
(2)6.1,8.2,10.4,12.7,17.2,17.7,18.0,18.8,19.4,19.8,20.1,20.8,21.8 和 23.3。
8.根据权利要求5所述的组合物，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 0-反射(° )在约:
(1)5.0 和 7.3;或
(2)6.1 和 12.7。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含选自由磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙，及其组合组成的组的稀释剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述稀释剂选自由甘露糖醇、微晶纤维素，及其组合组成的组。
12.根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含崩解剂，所述崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其组合组成的组。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
14.根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含助流剂，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，及其组合物组成的组。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。
16.根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石，及其组合组成的组。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含包衣剂。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含: a)约55%w/w至约65% w/w的稀释剂； b)约2.5% w/w至约7.5% w/w的崩解剂； c)约0.25% w/w至约0.75% w/w的助流剂；和 d)约1.25% w/w至约1.75% w/w的润滑剂。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含: a)约30%w/w的甘露糖醇和约30% w/w的微晶纤维素； b)约5%w/w的交联羧甲基纤维素钠； c)约0.5% w/w的胶体二氧化娃；和 d)约1.5% w/w的硬脂酸镁。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含: a)约33% w/w 的晶体 GS-7977 ； b)约30%w/w的甘露糖醇和约30% w/w的微晶纤维素； c)约5%w/w的交联羧甲基纤维素钠； d)约0.5% w/w的胶体二氧化娃；和 e)约1.5% w/w的硬脂酸镁。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 0-反射(° )在约:
(1)5.0,7.3、9.4 和 18.1 ;或
(2)6.1,8.2,10.4,12.7,17.2,17.7,18.0,18.8,19.4,19.8,20.1,20.8,21.8 和 23.3。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 0-反射(° )在约:
(1)5.0 和 7.3;或
(2)6.1 和 12.7。
24.一种单位剂型，其包含:
a)约400mg 的 GS-7977 ;和 b)至少一种药物学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的单位剂型，其包含晶体GS-7977。
26.根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 Θ -反射(° )在约:
(1)5.2、7.5、9.6,16.7,18.3 和 22.2 ；
(2)5.0、7.3、9.4 和 18.1 ；
(3)4.9、6.9、9.8,19.8,20.6,24.7 和 26.1 ；
(4)6.9、9.8,19.7,20.6 和 24.6 ；(5)5.0、6.8,19.9,20.6,20.9 和 24.9 ；
(6)5.2、6.6、7.1,15.7,19.1 和 25.0 ;或
(7)6.1、8.2,10.4,12.7,17.2,17.7,18.0,18.8,19.4,19.8,20.1,20.8,21.8 和 23.3。
27.根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 Θ -反射(° )在约:
(1)5.0,7.3、9.4 和 18.1 ;或
(2)6.1,8.2,10.4,12.7,17.2,17.7,18.0,18.8,19.4,19.8,20.1,20.8,21.8 和 23.3。
28.根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 Θ -反射(° )在约:
(1)5.0 和 7.3 ;或
(2)6.1 和 12.7。
29.根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
30.根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含稀释剂，所述稀释剂选自由磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸 三钙，及其组合组成的组。
31.根据权利要求30所述的单位剂型，其中所述稀释剂选自由甘露糖醇、微晶纤维素，及其组合组成的组。
32.根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含崩解剂，所述崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其组合组成的组。
33.根据权利要求32所述的单位剂型，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
34.根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含助流剂，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，及其组合物组成的组。
35.根据权利要求34所述的单位剂型，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。
36.根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石，及其组合组成的组。
37.根据权利要求36所述的单位剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
38.根据权利要求24所述的单位剂型，其进一步包含包衣剂。
39.根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含: a)约660mg至约780mg的稀释剂； b)约30mg至约90mg的崩解剂； c)约3mg至约9mg的助流剂；和 d)约15mg至约2Img的润滑剂。
40.根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含: a)约400mg 的晶体 GS-7977 ； b)约360mg的甘露糖醇和约356mg的微晶纤维素； c)约60mg的交联羧甲基纤维素钠；d)约6mg的胶体二氧化硅；和 e)约18mg的硬脂酸镁。
41.根据权利要求40所述的单位剂型，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 Θ -反射(° )在约:
(1)5.0,7.3、9.4 和 18.1 ;或(2)6.1,8.2,10.4,12.7,17.2,17.7,18.0,18.8,19.4,19.8,20.1,20.8,21.8 和 23.3。
42.根据权利要求40所述的单位剂型，其中所述晶体GS-7977具有XRPD2Θ -反射(° )，所述XRPD2 Θ -反射(° )在约:
(1)5.0 和 7.3 ;或
(2)6.1 和 12.7。
43.根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含胶囊或片剂。
44.一种用于制备包含约400mgGS-7977的片剂的方法，其包括: 将颗粒内组合物和颗粒外组合物混合，以获得混合的组合物； 将所述混合的组合物压制，以获得片剂组合物；和 可选将所述片剂组合物包衣； 其中， 所述颗粒内组合物包含GS-7977、第一种颗粒内稀释剂、可选第二种颗粒内稀释剂、颗粒内崩解剂、颗粒内助流剂和颗粒内润滑剂；和 所述颗粒外组合物包含第一种颗粒外稀释剂、可选第二种颗粒外稀释剂、颗粒外助流剂、颗粒外崩解剂和颗粒外润滑剂。
45.根据权利要求44所述的方法制得的包含约400mgGS-7977的片剂组合物。
46.一种治疗感染丙肝病毒的人的方法，包括将根据权利要求1所述的组合物给药于人。
47.根据权利要求46所述的方法，其中将根据权利要求1所述的组合物结合病毒唑给药于人。
48.一种治疗感染丙肝病毒的人的方法，包括将根据权利要求24所述的单位剂型给药于人。
49.根据权利要求48所述的方法，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人。
50.根据权利要求49所述的方法，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人，作为无干扰素治疗方案的部分。
51.根据权利要求1所述的组合物用于治疗需要的人的丙肝病毒感染的用途。
52.根据权利要求51所述的用途，其中将根据权利要求1所述的组合物结合病毒唑给药于人。
53.根据权利要求24所述的单位剂型用于治疗需要的人的丙肝病毒感染的用途。
54.根据权利要求53所述的用途，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人。
55.根据权利要求54所述的用途，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人，作为无干扰素治疗方案的部分。
【文档编号】A61P31/14GK104039319SQ201280058114
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月27日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】达瑞尔·G.·克利里, 查尔斯·J.·雷诺兹, 米利亚姆·米歇尔·贝里, 罗伯特·G.·海因兹, 威廉·T.·西蒙兹, 亚德里安·S.·雷, 莫红梅, 克里斯蒂·M.·赫布纳, 雷扎·奥里亚, 瓦希德·齐亚, 迪米特里奥斯·史特凡尼迪斯, 罗克纳卡·帕克达曼, 梅丽莎·珍·卡斯蒂尔 申请人:吉利德法莫赛特有限责任公司