用于宫颈细胞和组织取样的方法和设备的制作方法
【专利摘要】本发明包括方法和设备以提供预期的表面与所述设备的广泛且完整的接触，从而达到足够体积和全面的组织样品用于宫颈内刮除或筛检宫颈抹片检查的分析，所述设备包含用于沿周向和纵向接触宫颈内管的表面壁的切割元件。所述设备可以提供当从宫颈管和阴道取出时容纳所获得样品的储液器。所述设备可以由可拆卸构件组成或者为允许用户切割所述设备的取样头以放置在收集构件中的材料以使被发送到实验室用于分析的组织或细胞量最大化。
【专利说明】用于宫颈细胞和组织取样的方法和设备
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2011年12月15日提交的美国临时专利申请序列号61/570, 863的优 先权，该临时专利申请整体并入本文。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及用于同时或依序获得宫颈内细胞的样品的方法和设备。
[0004] 发明背景
[0005] 对宫颈内膜细胞取样的当前方法是不足够的，并且可能对患者的解剖结构有害。 需要能够获得区域的更完整取样而不会劣化解剖区域的方法和设备。 发明概要
[0006] 本发明包括用于对宫颈组织取样的方法和设备，例如以宫颈内刮除术或宫颈抹片 检查方法对宫颈内管取样进行分析。所述方法和设备可包括刮管以获得足够的样品。本发 明包括取样设备和方法，其相比当前可用设备在所获得的组织和细胞的数量，一旦获得样 品时对样品的保护、和对目标区域如转化区完全取样的能力，因为目标区域是沿圆周进行 评估，和提供使用本文中所公开的设备的方法以一旦获取样品并且设备从患者身上移除时 使样品的污染最小的能力方面得到改进。本文中所公开的方法和设备也提供改进的患者护 理，在使用所公开的设备时有最小的患者疼痛和不适。本文所公开的发明提供了例如在宫 颈内刮除术（ECC)方法期间减少患者不适的方法和设备以及对目标区域取样以提供准确 和灵敏地检测宫颈异常的设备。本发明的方面有助于提供比当前使用的设备更舒服且引起 较少的患者疼痛的更加以患者为导向的设备。例如，本发明的方法包括通过将所述设备仅 插入患者的宫颈内膜一次，从宫颈内膜收集组织和细胞的样品。当前使用的设备经常需要 不止一次地将设备插入宫颈内膜以获得足够的样品。本发明的设备包括样品收集区域和圆 柱形的棒，其比当前使用的具有矩形形状的样品收集设备（以尖锐硬角接触宫颈内膜内表 面）的设备与宫颈内解剖结构更互补。另外，本发明的设备可以包括所述棒的无创尖端或 锥形远端尖端，所述尖端允许便于将设备插入宫颈内管。所述尖端可以提供扩张功能，以有 助于将设备插入宫颈内管。
[0007] 本发明的设备包括手柄、被护套围绕的棒、组织取样元件和样品收集腔。所述设备 被用于组织和细胞取样。所述设备手柄保持在患者外部而所述样品收集腔和组织取样元件 靠近目标区域放置。目标区域可为宫颈内表面，例如，宫颈内膜的内表面。所述棒为细长主 体，其可为管状或实心，其被设计成沿护套的内周面的整个长度或部分长度横跨。在本文所 呈现的实施方案中，所述棒被连接到用于操纵整个设备的手柄且所述手柄可结合组件以扩 大取样区域，包括组织取样元件和样品收集腔，以允许对宫颈管的内表面沿周向和纵向刮 削目标区域，如宫颈内膜以获得组织或细胞。本发明的设备的护套可以是被设计成允许内 轴横跨护套的内周面的细长管状体。所述护套可以起到保护组织样品免于污染的作用，并 且可以提供组织取样元件，通过所述组织取样元件实现取样（即用于刮宫颈管），保护样品 从设备通过宫颈口缩回期间免于丢失，和/或辅助设备放置。取样区域包括设备的一部分， 其中组织取样元件，诸如被用作刮削边缘的狭缝的相对边缘所位于处。所述取样区域提供 捕获位于宫颈内管中的组织和宫颈细胞。
[0008] 附图简述
[0009] 被并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出几个方面，并与说明书一 起用于解释本发明的原理。
[0010] 图1示出了本发明的设备的一个示例性实例。
[0011] 图2A和图2B示出了图1的设备的取样区域的放大图。
[0012] 图3A和图3B示出了图1的设备的手柄和致动器部分的放大图，其中图3A是外部 视图且图3B是截面的内部视图。
[0013] 图4示出了本发明的一个示例性设备。
[0014] 图5A至图5C示出了本发明的一个示例性设备，其中图5B和图5C是图5A中所示 的示例性设备的远端部的放大图。
[0015] 图6A至图6D示出了图1和图3的设备的手柄的远端，其中，A是前视图，C是A的 放大图，B是后视图，且D是B的放大图。
[0016] 图7是本发明的设备的一个示例性实例。
[0017] 本发明的另外的优点将部分阐述在下面的描述中，并且部分将从描述中显而易 见，或者可以通过实践本发明而得知。本发明的优点将通过在所附权利要求中特别指出的 要素和组合的方式来实现和获得。应理解，前文一般描述和下文详细描述都只是示例性和 解释性的，并不限制如所要求保护的本发明。
【具体实施方式】
[0018] 本发明包括用于细胞取样的方法和设备。本发明提供通过具有允许在基本上完全 周向接触宫颈管的壁的内表面的可扩展方面从宫颈管中受关注的区域收集细胞和组织，其 中捕获足够的样品体积用于分析且使所收集样品的污染最小。恶性肿瘤前兆和恶性肿瘤的 诊断依赖于获得最纯净的样品的目标区域的数量和完整代表。获得足够的样品是不适的且 通常是痛苦的，因为惯常使用的设备要求多次进入，以获得代表性或完整样品。本发明允许 用户可以以一次或几次进入患者和从患者移除来从患者获得完整、代表性和较少污染的样 品。
[0019] 本发明的一个方面包括可扩展取样区，其包括形成组织取样元件的具有相对边缘 的狭缝和样品收集腔。组织取样元件可包括狭缝的相对边缘。提供具有扩展取样区的设备 提供所述设备的插入和所述样品的收集以基本上沿着进入到患者中的一个平面或单一线 而发生。一旦插入，本发明的设备可以绕着进入的单一线旋转以在周向收集样品和/或可 在远端到近端方向或近端到远端方向纵向移动以收集样品。一种使用本发明的设备的方 法包括插入所述设备和沿着进入到患者中的单一平面或单一线收集样品，其中旋转是在具 有非常小的至没有所述棒和手柄的旋转直径的固定位置发生。在使用非本发明中的一者 的当前可用设备收集样品时，将具有取样区的设备末端插入患者中，然后取样区通过诸如 插入部件和手柄的设备在宫颈内管中移动，被旋转通过一个大弧或圆圈以给取样区施加压 力。插入部件和手柄的旋转不是绕着进入的单一线，而是包括含有大旋转直径的大旋转区 域，且类似几何锥体，其中取样区处于锥体的顶点，并且大旋转直径是由于手柄在锥体的底 部移动而形成。
[0020] 本发明的设备的较小至没有旋转直径是由于本发明的设备的组织取样元件的可 扩展性质。在将本发明的设备插入到患者中前，组织取样元件包括狭缝的相对边缘，所述相 对边缘相邻且与护套的外表面对齐，这在本文中被称为闭合位置。在闭合位置中，整个护套 具有从护套的近端到远端的基本上均一的直径。在使用中，一旦将设备的取样区置于宫颈 内管中的适当位置，狭缝（或多个狭缝）打开，露出狭缝的相对边缘，从而创建设备的组织 取样元件。这是打开位置。没有必要以几何锥体形旋转来旋转整个设备，因为当在扩展或 打开位置中时，包括组织取样元件的扩展的取样区接触宫颈内管的内表面。然后，一个或多 个狭缝的相对边缘以沿着进入的单一线的较小至没有旋转直径旋转，因为一个或多个狭缝 的扩展的相对边缘与宫颈内管的内表面接触，所以通过相对边缘从内表面刮下或切下样品 并收集在样品收集腔中。一旦样品在样品收集腔中，则将一个或多个狭缝移动到闭合位置， 使得相对边缘基本上彼此邻接和样品收集腔基本上被覆盖或闭合，以使样品收集腔中的样 品不可退出且来自样品收集腔外部的细胞物质或污染物不可进入所述腔，这避免样品的污 染。如本文所用，当狭缝的相对边缘移动分开时，取样区可被称为是扩展的或打开的或在打 开位置，因为在狭缝的位置处测得的护套的直径大于护套在没有狭缝处的更近位置处的直 径。如本文所用，当构成组织取样元件的狭缝的相对边缘移动彼此分开时，组织取样元件可 被称为是扩展的或打开的或在打开位置，因为在狭缝的位置处测得的护套的直径大于护套 在没有狭缝处的更近位置处的直径。在闭合位置中，取样区和/或组织取样元件具有基本 上相同的护套直径，正如不存在狭缝处的护套的直径。
[0021] 具有可扩展组织取样元件也提供相比当前可用设备对患者更舒适。外部宫颈口的 直径小于宫颈内管的直径。就当前可用设备来说，其不具有可扩展刮除元件，所述刮除元件 必须足够小以通过外部宫颈口。然后当在更大直径的宫颈内管中的适当位置时，所述设备 的刮除元件或组织取样元件必须通过设备的手柄端以大直径旋转的旋转来对宫颈内管的 内表面施力，从而由在基部端的手柄和当位于宫颈内管中时处在顶点的刮除元件的旋转形 成几何锥体形状。这种类型的旋转迫使宫颈口被拉伸且强制变形，其至少对患者是不适的 且一般是疼痛的。此外，当前使用的设备无法可靠地获得包括来自宫颈内膜的圆周区域的 完整运输的组织和/或细胞的样品。本发明包括用于获得宫颈内组织和/或细胞的样品的 方法和设备，所述样品为目标区域的代表性样品，例如通过获得来自宫颈内膜的圆周区域 的完整运输的样品或来自宫颈内膜中的纵向路径的样品。
[0022] 本发明的方法包括使用包括含有可扩展组织取样元件的取样区的设备获得宫颈 内管的样品。本发明的设备包括可扩展组织取样元件。本发明的设备包括取样区，所述取 样区包括包含护套的可扩展组织取样元件，所述护套具有至少一个包括两个相对边缘的狭 缝，其中两个相对边缘可以移动彼此分开以扩展护套的直径使得护套在两个相对边缘移动 彼此分开之处的直径大于护套在没有狭缝之处的直径。可扩展组织取样元件通过狭缝的相 对边缘远离彼此的移动而扩展，且组织取样元件通过狭缝的相对边缘移动到一起并再次邻 接而还原到其原始状态。当狭缝是打开时，使得狭缝的相对边缘是彼此间隔开，护套和/或 取样区被称为扩展的。当狭缝是闭合时，使得狭缝的相对边缘基本上彼此邻接，护套和/或 取样区是未扩展的。
[0023] 自从在1943年由巴氏博士（Dr.Papanicolaou)首次描述在出版物中，巴氏宫颈抹 片检查一直是筛查宫颈癌的黄金标准。与任何筛查试验一样，它被设计为高度敏感的，但不 是非常具有特异性的。具有异常宫颈抹片检查的患者的规范管理是宫颈阴道镜检查，所述 宫颈阴道镜检查可包括定向宫颈活检，且可包括通过宫颈内刮除术（ECC)的宫颈管内的评 估。足够的阴道镜检查的标准是整个转化区和鳞结的完全可视化与明确定义的宫颈病变程 度。阴道镜检查不能确定浸润性癌的其中一个原因是在宫颈的阴道镜检查时宫颈内管中的 癌症是不可视化。大多数宫颈癌筛查项目依靠宫颈细胞学，其次是利用阴道镜下活检筛查 异常的诊断。ECC可在阴道镜检查时在局部麻醉剂或无局部麻醉下来进行。在1980年代初 ECC被建议为减少错误地以消融疗法治疗女性浸润性癌的风险的方法。今天消融治疗很少 使用，选择的治疗最经常涉及到环形电切术（LEEP)。在大多数情况下，针对宫颈的切除治疗 的阈值是组织学CIN2(宫颈上皮内瘤2级）或更高。然而，CIN2的诊断在病理学家之间的 重现性较差并且往往既包括短暂的HPV感染和早期的前癌症。这些病例可能自然消退，但 在多数情况下，立即治疗CIN2导致频繁的过度治疗，所述过度治疗可导致未来的产科并发 症。此外，切除技术还建议给整个病变不能被阴道镜可视化的患者或阴道镜检查是不能令 人满意的患者，因为阴道镜检查可能错过最早和最容易治疗的病变，也放大过度治疗的问 题。
[0024] 在过去几十年里关于ECC的临床应用已经有很多争论。所述技术可以在患者的不 适、标本采集的充足性、具有报道的高假阳性和假阴性率的病理解释和成本方面是有问题 的。然而，阴道镜检查期间未进行ECC已经被许多人认为是诊断错误，因为可漏掉浸润性 癌。检测阴道镜隐匿性疾病或决定基于ECC的切除治疗的程度的临床需要被低诊断率和潜 在的ECC标本污染混淆，尤其是当病变位于宫颈内膜附近时。ECC的价值仍存在争议，因为 假阳性结果被认为主要是由于来自外宫颈病变的标本的污染，如由Moniak等证实，其中指 出，ECC具有针对外宫颈疾病的较高的阳性预测值（86%)。虽然假阳性ECC可能导致过度 治疗，但是假阴性结果可能导致漏掉浸润性疾病。除了ECC的假阳性和假阴性率，另一主要 的临床缺点是高比率的样品不充足，已经报道为高达22%。在1988年，Andersen等公开 ECC漏掉所有宫颈内病变的近50%的结果。此外，ECC设备的敏感性和特异性在制定可接 受的设备中至关重要。正如Gosewehr等所指出，已经通过在保护套中包裹采集端（即，刷 子）以避免外宫颈污染来改进特异性。
[0025] 然而，筛查试验不可能具有100%的灵敏度，并已报道针对单次宫颈抹片检查的广 泛的假阴性率。针对宫颈抹片检查的15到25%的假阴性率已被广泛接受，因为宫颈癌通常 在很长一段时间内形成且重复筛查通常可以捕捉到要治疗的病变。取样假阴性（涂片上不 存在异常细胞）比实验室假阴性稍更常见，所述实验室假阴性大约被均匀划分为筛查错误 和解释错误。宫颈内细胞（其为典型的腺型细胞）的存在必需足够的涂抹。低度鳞状（外 宫颈细胞）上皮内病变（LSIL)占据最多假阴性，而这些中大约一半会逆转。对于进展性的 假阴性，演变通常是缓慢的，因而假阴性的结果将通过每年的宫颈抹片检查而最小化。但 是，在宫颈抹片检查时具有LSIL的20%到30%的妇女将在活检时具有高度鳞状上皮内病 变（HSIL)。
[0026] 通过宫颈抹片检查漏掉的病变归纳如下：（1)在大翻转外所出现的病变（在那里 宫颈内组织往往会从宫颈口推出且对应于新生儿和年轻女性的原始鳞结），（2)小病变， (3)先进的微创性病变，因为它们具有感染和坏死组织，这可以掩盖真实的细胞学检查，（4) 急进性病变，以及（5)宫颈管深处的病变。最佳的宫颈样品包括鳞状和柱状上皮取样，特别 涵盖转化区，在那里产生大多数宫颈瘤。致癌性HPV(人乳头瘤病毒）感染特别易于引起在 两种上皮相遇处的转化区的癌症。具体地说宫颈的转化区具有逐渐破坏且被腺上皮替换 (鳞状化生）的鳞状上皮。转化区的宫颈内极限是动态的，由迁移鳞柱状结的前缘限定。鳞 状化生持续贯穿女人的一生，最终转化区位于宫颈口内部。因此，在绝经后妇女中，在宫颈 内管中它往往是高的且不可见。临床医生面临的挑战是识别转化区，这是极为重要的，因为 宫颈癌及其前驱物通常这个区域内开始；因此，在这个区域中的取样是准确筛查和诊断的 关键。
[0027] 已经开发许多种设备来收集来自宫颈的样品，所述设备包括刷子、棉签、小铲和涂 药器。虽然细胞学检查通过浸润性疾病的早期诊断来降低宫颈癌死亡率，仍然有因所使用 的取样刷和由它得到样品的方法所致的不能接受的假阴性率。用于进行ECC的最常见仪器 被称为Kevorkian，以金属或塑料提供，其需要多次进入到患者的宫颈内管中，使用从子宫 下段向外部宫颈口的紧密结合，从而获得整个受关注区域的代表性样品。Kevorkian设备 的取样区是矩形的，且为了与宫颈管的表面接触，医生必须在取样期间施加压力，且将矩形 基本上插入到圆柱体中，并强制矩形的硬角对着弯曲表面。可努力旋转刮匙，以确保整个 360°圆周的取样，但是由于患者疼痛/不适，如果不是不可能，这通常是难以尝试的。小心 地避免外宫颈的子宫下段刮宫。此外，通常努力收集宫颈内管中刮除的样品，取出刮匙的口 而不撕裂可位于靠近或在宫颈口的皮损组织。细尖镊子、抽吸设备（即移液管）、外宫颈活 检工具或其它技术可被用来检索在管中的任何额外的材料。
[0028] 当前ECC设备，包括Kevorkian刮匙在使患者经受痛苦的程序的代价下获得可疑 的样品。由于外宫颈组织污染目标宫颈内样品，当前设备设计导致其本身高的且有关的假 阳性率。当样品由实验室进行分析时，此高的假阳性率往往导致无用的且经常破坏宫颈的 手术切除术和具有阳性或可疑结果的那些患者被要求返回进行环形电切术（LEEP)。此外， 由当前设备设计所收集的组织样品量往往不足以进行病理评估。当前设备设计的这个缺点 往往会导致高的假阴性率。这些阴性结果的患者被建议重复进行宫颈抹片筛查、ECC和阴 道镜检查。此外，由于当前设备设计，获得宫颈内管的完整样品是不可能的，所以可能会漏 掉癌前细胞或癌细胞的检测。
[0029] 当前使用或可用的设备设计具有会影响到其在诊断晚期宫颈病变中为可靠和有 用工具的能力的固有缺陷。理想的ECC设备是一种简单，使患者的不适或疼痛最小化，且最 重要的是提供被最低限度污染的宫颈内管的全面且足够体积的样品。预期的设备设计的压 倒性目标是解决当前设备设计的缺点，其中易于使用设备适用于各种宫颈的解剖变异，降 低假阴性频率，允许早期高度病变的提高检出率并减少假阳性，以减少不必要的外科治疗 的次数。
[0030] 本发明包括在受控条件下用于获得体导管的预期组织样品，例如，其中组织位于 宫颈中的方法和设备。例如，本发明包括在以单次或最小次数插入到宫颈中捕获完整、充足 和最低限度污染的样品中使用的方法和设备。所述设备可被设计成可重复使用的或单次使 用可弃式的。
[0031] 本发明的设备可以是无菌的，可弃式宫颈内取样设备，其中适应症为单次患者使 用以从宫颈内管获得组织样品进行组织学分析。使用本文所公开的设备进行本发明方法的 临床适应症包括但不限于，异常宫颈抹片检查的进一步评价；伴随着两个连续阳性高风险 HPV测试的两个连续正常宫颈抹片的进一步评估；不满意的阴道镜检查，延伸到宫颈内管 的宫颈病变；作为具有高度宫颈病变的患者的诊断设备；在外科治疗高度宫颈病变后对于 未确诊为子宫大出血的监督和作为老年或具有其它临床后遗症的妇女的宫颈抹片检查的 替代。本发明的设备可以最小的外宫颈污染收集目标完整的组织样品，其量足够进行组织 学评价。
[0032] 本发明的设备包括取样区，所述取样区包括包含直径减小的棒的一部分和具有至 少一个狭缝的上覆护套的样品收集腔，所述狭缝能够提供用于取用在下方的样品收集腔在 护套内的开口。狭缝可以具有两个相对边缘。在护套中可以有一个或多个狭缝，形成到样品 收集腔的一个或多个进入点。狭缝可以在打开或闭合位置。在闭合位置时，狭缝的相对边缘 相邻并彼此邻接，从而基本上闭合狭缝并防止进入在一个或多个狭缝下的样品收集腔。在 打开位置时，狭缝的相对边缘是彼此间隔开以形成开口，使得可以进入样品收集腔。在一方 面，当相对边缘被移动彼此分开，护套中狭缝出现的区域的直径大于相对边缘基本上邻接 或在闭合位置时护套中狭缝出现的区域的直径。打开位置在本文中也被称为扩展。当狭缝 的相对边缘被移动彼此分开时，每个边缘被露出并形成刮边,而相对边缘形成组织取样元 件，所述组织取样元件被用于从软组织位置移除组织。取出的组织通过由移动分开的相对 边缘形成的开口进入样品收集腔。取出的组织（样品）被包含在样品收集腔中且相对边缘 移动到一起以基本上闭合样品收集腔，使得没有其它组织可以进入样品收集腔中来污染样 品并且使样品不会离开样品收集腔和被丢失。
[0033] 本发明包括用于对宫颈取样的设备，其包括宫颈内和转化区区域。一个示例性设 备示出于图1、图2、图3A和图3B、和图6中，且示例性设备示出于图4、图5和图7中且在本 文中进行描述。参见图1，本发明的设备包括宫颈取样装置100,其包括具有远端111和纵 向轴线的手柄110、细长棒120 (其从手柄110的远端111基本上沿着纵向轴线向外延伸）， 其中棒120具有外表面、前端121和后端122,和其中后端122固定地安装到手柄110的远 端111 ;致动器130,其可旋转地耦合到手柄110的远端111，致动器130限定在第一端131 处的开口，其大小被设定为可旋转地接收棒的一部分；护套140,其选择性地包封棒120的 一部分且固定地安装到棒靠近棒的前端121的一部分和安装到致动器130的第一端131的 一部分，其中护套140限定在护套140的远端部上的狭缝141，狭缝141由相对边缘142和 143为界（参见图2)，其中护套140的远端部和棒的外表面在护套的远端部下的一部分限 定样品收集腔150。如图2中所示，狭缝141可选择性地在闭合位置200 (图2A)与打开位 置201 (扩展）（图2B)之间移动（可扩展），在闭合位置200中，狭缝141的相对边缘142 和143基本上邻接以基本上密封样品收集腔150,在打开位置中，狭缝141的相对边缘142 和143彼此间隔开以当将其定位在宫颈中时通过接触宫颈内管的表面来获得组织样品。当 彼此间隔开时，相对边缘142和143形成组织取样元件，使得当接触软组织表面时能够从软 组织表面（如宫颈内管的内表面）移除组织。如2B中所示，取样区151包括打开的样品收 集腔150,其中相对边缘142和143形成组织取样元件146。任选地，从样品收集腔150的 近端隔开的是指示器180,其可用作用户的深度指示器以指示插入到患者中的装置的长度 和样品收集腔150的大约位置。深度止动器（未示出）可位于指示器180上或靠近指示器 180。所述设备可包括闭合尖J而160,如无创尖J而，正如图1和图2中所不。
[0034] 如图3A和B中所示，致动器130可选择性地绕着手柄110的远端111在第一位置 360和第二位置361之间旋转，在第一位置360中，狭缝141定位在闭合位置200 (图2A中 所示），且在第二位置361中，狭缝141定位在打开位置201 (图2B中所示）。狭缝141可 为螺旋状狭缝141，其绕着纵向轴线延伸。螺旋状狭缝可包括多个螺旋状狭缝。狭缝可具有 至少一个绕纵向轴线的圆圈170。（参见图1)。当狭缝141在闭合位置200中时，狭缝141 的相对边缘142和143可基本上彼此平行且基本上与护套140的外表面正交定向。当狭缝 141在打开位置201中时，狭缝141的相对边缘142和143中至少一者的至少一部分是以 与纵向轴线成锐角定向。当狭缝141在闭合位置200中时，狭缝的相对边缘142和143可 基本上彼此平行定向且相对于护套140的外表面成面角定位。当狭缝141在打开位置201 中时，狭缝141的相对边缘142和143中至少一者的至少一部分可与纵向轴线呈锐角定向。 在一方面，面角与护套140的外表面不正交。
[0035] 在一方面，棒120的前端限定尖端160。（参见图1和图2)。尖端160 (如无创尖 端）可为锥形以方便设备进入到宫颈口中。尖端160可由与棒相同或不同的材料制得，且 可比棒更具挠性以使患者舒适。护套140的远端部定位在靠近棒120的尖端160。
[0036] 在一方面，棒120的一部分具有减小的直径。在一方面，棒120具有减小的直径的 一部分在护套的远端部下方。在一方面，棒120具有减小的直径的一部分在狭缝141位于 处的护套的远端部下方。在一方面，棒120具有减小的直径的一部分和狭缝141位于处的 护套140的远端部限定样品收集腔150。
[0037] 参见图3A，其示出手柄110的外表面和致动器130。图3B示出致动器130的内视 图，如可从手柄在远端方向朝向致动器观察可见，正如沿着图3A中所示的线分区段。在一 方面，致动器130限定具有内周边缘302的内部腔301，所述内周边缘具有限定在其上的多 个隔开的凹痕320 (320a和b)和一个或多个致动器凸起340 (例如，340a和340b)。当与手 柄110的远端111相互作用时，致动器凸起340可阻止致动器130继续在特定方向旋转，取 决于致动器凸起的位置。例如，当致动器130在位置1 (360)时，凸起340a使致动器130停 止在逆时针方向进一步旋转。类似地，当致动器130在位置2(361)时，致动器凸起340b使 致动器130停止在顺时针方向进一步旋转。
[0038] 参见图3B和图6,手柄110的远端111限定手柄凸起350,其沿着纵向轴线向远端 延伸，手柄凸起350限定多个径向可偏置的键330和固定部331。径向可偏置键330a被构 造为在各自的第一 360和第二361位置中选择性地被接收到多个凹痕320 (例如，320a和 320b)中。如图3A和图6中所示，键330a是圆形的以配合在圆形压痕320a和320b中。在 设备组装期间键330b充当径向可偏置键，然后在设备操作期间，其充当不可偏置键，因为 在致动/旋转期间它不与隔开的凹痕320相互作用。固定部331提供止动器610以阻止致 动器130的移动。在一方面，多个隔开的凹痕320包括一对间隔约110°至140°之间定位 的隔开的凹痕320。在一方面，多个径向可偏置键330 (例如，330a和330b)包括一对间隔 约170°至190°之间定位的隔开的径向可偏置键330。在一方面，所述对隔开的径向可偏 置键330间隔约180°。在一方面，致动器位置从闭合360移动到打开361需要约220°至 250°的旋转。
[0039] 任选地，细长棒120是挠性的。任选地，包括取样区151的设备的远端是可拆卸的。 例如，（未示出）包括取样区151的护套和轴的远端都可以刻痕以便在压力或切割下，它们 脱离所述设备的其余部分。围绕所述轴的直径的划线可用于创建轴中的弱部，使得所述轴 弯曲时将破裂。取决于护套材料，护套可能也需要或可能也不需要刻痕。在一方面，取样区 可以通过用切削工具或切削刀切掉而被完好地移除。或者设备的远端可以使用切削工具剪 切掉。
[0040] 本发明的设备包括宫颈取样装置100,其包括具有远端111和纵向轴线的手柄 110 ;细长棒120,其从手柄110的远端111基本上沿着纵向轴线向外延伸，其中棒120具有 外表面、前端121和后端122,其中后端122固定地安装到手柄110的远端111 ;致动器130， 其可旋转地耦合到手柄110的远端111，致动器130限定在第一端131处的开口，其大小被 设定为可旋转地接收棒120的一部分；护套140,其选择性地包封棒120的一部分且固定地 安装到靠近棒120的前端121的棒的一部分和安装到致动器130的第一端131的一部分， 其中护套140限定在护套120的远端部上的狭缝141，狭缝141以相对边缘142和143为 界，其中狭缝141可选择性地在闭合位置200与打开位置201之间移动，在闭合位置200中， 狭缝141的相对边缘142和143基本上邻接以基本上密封样品收集腔150,在打开位置201 中，狭缝141的相对边缘142和143彼此间隔开以当将其定位在宫颈中时选择性地获得组 织样品。在一方面，致动器130可选择性地绕着手柄110的远端111在第一位置360和第 二位置361之间旋转，在第一位置360中时，狭缝141定位在闭合位置200中，在第二位置 361中时，狭缝141定位在打开位置201中。在未示出的一方面，致动器130可选择性地绕 着手柄110在第一位置360和第二位置361之间旋转，在第一位置360中时，狭缝141定位 在闭合位置200中，在第二位置361中时，狭缝141定位在打开位置201中，其中致动器130 位于手柄上在靠近远端的某一位置处，如手柄110的中间或在手柄110的近端处。在一方 面，护套140的远端部和棒120的外表面在护套的远端部下的一部分限定样品收集腔150。 任选地，指示器180位于靠近样品收集腔150。在一方面，狭缝141是螺旋状狭缝，其绕着纵 向轴线延伸。狭缝141可具有绕纵向轴线的至少一个圆圈170。
[0041] 如图3B和图6中所示，在一方面，致动器130限定内部腔301，所述内部腔301具 有内周边缘302,所述内周边缘302具有限定在其上的多个隔开的凹痕320,其中手柄110 的远端111限定手柄凸起350,其沿着纵向轴线向远端延伸，所述手柄凸起350限定多个径 向可偏置键330,其中330a被构造为在各自的第一 360和第二361位置中选择性地接收在 那里的多个隔开的凹痕320。在一方面，多个隔开的凹痕包括一对间隔约110°至140°之 间定位的隔开的凹痕320 (例如，320a和320b)。在一方面，多个径向可偏置键包括一对间 隔约170°至190°之间定位的隔开的径向可偏置键330 (例如，330a和330b)。在一方面， 所述对隔开的径向可偏置键330是间隔约180°定位。在一方面，致动器位置从闭合360移 动到打开361需要约220°至250°之间的旋转。
[0042] 如图3B中所示，致动器130通过使致动器130绕着手柄110以顺时针方向旋转从 位置1(360)移动到位置2 (361)。在位置1中，可偏置键330a存在于凹痕320a中，当致动 器130以顺时针方向旋转到位置2(361)时，则可偏置键330a位于凹痕320b中。在位置1 中，邻接键330b的致动器凸起340a阻止致动器130以逆时针方向旋转。在位置2中，在固 定部331中形成的邻接止动器610的致动器凸起340b阻止致动器130以顺时针方向旋转。 手柄凸起350并不旋转，虽然在其中形成的键可径向偏置，但是手柄凸起350保持在一个位 置（除了可偏置键向内移动并径向返回至起始位置）且与致动器凸起和凹痕相互作用。
[0043] 图4示出本发明的包括宫颈取样装置400的一个实施方案，所述宫颈取样装置400 包括由具有减小的直径的棒420的远端部分和上覆护套470形成的样品收集腔450,以及取 样区415,所述取样区415包括由包括两个相对边缘（未示出）的狭缝441所形成的可扩展 组织取样元件，当相对边缘移动彼此分开时形成组织取样元件（未示出）。所述设备包括棒 420和上覆护套440,在护套的远端部中的狭缝441、手柄410和尖端460。图4示出了在闭 合位置中的所述设备。
[0044] 在本发明的设备中，护套可以各种方式移动，狭缝可以各种方式打开，且本发明并 不仅限于本文例示的方法。移动护套以影响一个或多个狭缝的相对边缘，使得相对边缘移 动彼此分开，这可以使用致动器来实现，包括保持护套的一部分不动同时启动致动器，使护 套的另一部分移动以使护套中来自不动部分和移动部分的力迫使狭缝的相对边缘分开。通 过将致动器和护套的移动部分返回至它们原来的位置减缓力使得狭缝的相对边缘再次在 一起以形成闭合位置。
[0045] 如图4中所示，护套将其远端445固定到棒420的远端和/或到尖端460。护套的 近端固定到致动器430,例如，护套螺母。护套螺母430是可旋转的，且当其旋转时，它也使 护套440移动。在第一位置中，在护套未移动下狭缝441是闭合的，其相对边缘基本上相邻 且彼此邻接。当护套螺母430旋转到第二位置时，护套440移动且狭缝441的相对边缘移 动彼此分开，从而如上所述露出边缘并扩展护套在狭缝区域中的直径。护套螺母430可通 过锁定构件480保持在第二位置中，锁定构件480可为螺纹元件，旋转其以接合致动器430 的近端，护套螺母（未示出）。
[0046] 在一方面，锁定构件480可为滑动元件，其可沿着手柄410的纵向轴线在纵向方 向中移动以接合致动器430的近端，以保持致动器430在第二位置中。在一方面，致动器 430 (图4的护套螺母）可以通过锁定构件480保持在位置1，锁定构件480是弹簧支承的 元件，使得当所述锁定机构由推压表面激活时，接合元件被释放，致动器由弹簧在沿着棒的 轴线的纵向方向上释放的力而移动，或沿圆周绕棒旋转到位置2。致动器可通过手动操作和 回弹接合元件返回到位置1。在一方面，在致动器从位置1手动移动到位置2后，致动器可 以通过激活在位置2中与致动器接合的弹簧支承的锁定构件480保持在位置2。致动器可 以通过任何方法，例如，通过手动操作返回到位置1。
[0047] 位置2可以是向远端或可旋转地从位置1中移除的一个或多个位置。位置2可以 是限定的远端位置、限定的旋转位点、或者可以是由设备的操作者选择的任何向远端或可 旋转地移除的位置。当位置2是限定的远端位置或限定的旋转位点时，彼此远离的相对边 缘的移动程度是相同均匀程度的彼此远离的移动，并且每次致动器被移动到位置2时相对 边缘被分开相同的距离。当位置2是任选选择的从位置1向远端或可旋转地移除的距离 (未由任何特定结构止动元件限定）时，狭缝的相对边缘之间距离的程度也是任选的距离。 位置2的任选地向远端或可旋转地移除的距离位置允许相对边缘以分开的最大距离到几 乎闭合的位置以及所有在其间的位置的连续范围移开，从而允许通过彼此远离的相对边缘 的移动来变阻器状控制护套在狭缝的区域中的扩展量。一旦致动器处于位置2,致动器的位 置2的位置可以通过接合锁定构件以保持致动器固定来保持，并且，例如，然后组织取样元 件（狭缝的打开露出的相对边缘）被用于获取包含在样品收集腔内的样品。
[0048] 在一方面，诸如如图7中所示，致动器可以旋转齿轮或齿轮组。可以或可以不将护 套放置在应变下的这种设备的一个实例是使致动器旋转齿轮或齿轮组，这将通过附接到护 套近端的齿环将致动器的纵向移动转换成旋转移动。图7示出了本发明的宫颈取样设备， 所述宫颈取样设备包括手柄710,将手柄710纵向切开以显示手柄710的内部，所述手柄 710的内部包括齿轮系统712,所述齿轮系统712包括通过致动器730的作用而移动的齿轮 以移动齿轮并影响被固定到齿轮系统712的护套740。致动器移动使齿轮从狭缝741闭合 且样品收集腔750闭合的位置1移动到位置2 (未示出），位置2打开狭缝，露出相对边缘以 形成组织取样元件并打开样品收集腔。指示器780可在护套440或棒720的适当位置处。 尖端760,如无创尖端，可在棒的远端处。护套740被固定到靠近尖端760。组织样品被获 取后并位于样品收集腔中，移动致动器730使得齿轮返回到位置1，狭缝741闭合以使相对 边缘基本上彼此相邻，样品收集腔750闭合。
[0049] 在一方面，（未示出）致动器可以在纵向方向上，在近端至远端方向移动以移动护 套，使得狭缝的相对边缘移动彼此分开。致动器从它的最近端位点，位置1 (在位置1处狭缝 闭合，狭缝的相对边缘基本上彼此相邻，且护套不在应变下），移动到第二位置，位置2 (其 从位置1向远端移除）。当在位置2时，如本文所述，护套的移动使狭缝的相对边缘移动分 开以便形成组织取样元件。致动器可以通过锁定构件保持在位置2,锁定构件可以是螺旋状 元件、滑动元件或本领域技术人员已知的可以与致动器、棒、护套和/或手柄相互作用以将 致动器维持在位置2且将狭缝保持在打开构造（其中狭缝的相对边缘彼此分开）中的其它 这种元件。位置2可以是从位置1中移除的一个或多个位置。位置2可以是限定的远端位 置、限定的旋转位点、或者可以是由设备的操作者选择的任何远端移除的位置。当位置2是 限定的远端位置时，彼此远离的相对边缘的移动程度是相同均匀程度的彼此远离的移动， 并且每次致动器被移动到位置2时，相对边缘被分开相同的距离。当位置2是任选选择的 从位置1向远端移除的距离（未由任何特定结构止动元件限定）时，狭缝的相对边缘之间 距离的程度也是任选的距离。位置2的任选地向远端移除的距离位置允许相对边缘以从分 开的最大距离到几乎闭合的位置以及所有在其间的位置的连续范围分开，从而允许通过彼 此远离的相对边缘的移动来变阻器状控制护套在狭缝的区域中的扩展量。一旦致动器处于 位置2,致动器的位置2的位置可以通过接合锁定构件以保持致动器固定来保持，并且，例 如，然后组织取样元件（狭缝的打开露出的相对边缘）被用于获取包含在样品收集腔内的 样品。
[0050] 所述护套可以由形成具有保持其形状的薄壁的管覆物、护套的材料制成。合适的 材料包括但不限于，一般类别的塑料、PTFE、PEEK、聚碳酸酯、尼龙、聚丙烯、FEP、LDPE、Topas 和其它此类塑料。护套材料也可以由外科级金属或合金，如不锈钢和镍钛诺制成。护套材 料也可以由热固性塑料如环氧树脂塑成。例如，品质，如刚性和透明性提供在护套中所需的 方面。此外，具有薄壁的刚性护套允许形成狭缝的相对边缘，在使用期间所述相对边缘有助 于刮削组织。护套的壁可为约〇. 100英寸至约〇. 001英寸、约〇. 001英寸至约〇. 050英寸、 约0. 001英寸至约0. 030英寸、约0. 010英寸至约0. 100英寸、约0. 010英寸至约0. 020英 寸、约0. 001英寸至约0. 010英寸、约0. 001英寸至约0. 005英寸、约0. 050英寸至约0. 100 英寸和在其间的宽度。
[0051] 样品收集腔是除了当狭缝在打开位置时不能被取用的容纳空间。含有在闭合的样 品收集腔中的样品或具有通过闭合保护的空腔本身保护免受因存在其它类型细胞而污染， 并防止样品破坏或组织损失，如在将宫颈取样装置插入患者中或从患者中移除期间。
[0052] 狭缝可包括围绕护套的纵向轴线的一个或多个转数或轮。例如，可在护套中进行1 个转数至10个转数，考虑到材料的刚性和狭缝的边缘提供足够的刮削以得到样品的能力。 狭缝围绕纵向轴线的转数可影响所使用的样品收集腔的旋转数和方向的选择，无论是在一 个方向或在顺时针和逆时针两个方向，并且可以通过待收集的样品来确定。如果由具有含 特定数量的转数的狭缝、和旋转数和方向的本发明的设备收集足够的样品，则熟练技术人 员无需过多实验能够确定。
[0053] 狭缝可包括一个或多个狭缝，每个狭缝具有相对边缘。在一方面，如在图5所示， 四个平行的狭缝中存在于本发明的设备的护套的远端，其中示出两个平行的狭缝，狭缝541 和狭缝542。本发明预期了具有一个或多个狭缝的设备。这样的狭缝可以被成形为螺旋状 狭缝，纵向狭缝或垂直狭缝或它们的任何组合。纵向狭缝平行于棒的纵向轴线。垂直狭缝 是切垂直于棒的纵向轴线的狭缝，并且可以包括在围绕护套的圆周的一部分以径向方向延 伸的狭缝。其它狭缝设计包括多个狭缝，例如，具有四个平行于棒的纵向轴线的狭缝，和连 接到并垂直于每个长狭缝的一个小狭缝。小狭缝可以在沿着长狭缝的任何地方，并且小狭 缝可以提供不同形状给组织取样元件，即当护套被移动到打开位置时所述小狭缝位置可以 改变露出的相对边缘的弯曲位置。
[0054] -种示例性设备显示在图5中，所述设备包括手柄510、护套540、致动器530、棒 520和锁定构件515。当护套540在纵向方向上从近端位置1移动到向远端移除的位置2 时，平行狭缝541和542的相对边缘移动彼此分开，其它狭缝也发生此类移动。如图5所示， 狭缝542以区域545和546为界。当狭缝542的相对边缘移动分开时，相对边缘542a形成 区域545中的一条边界，相对边缘542b形成区域546中的一条边界。当接触软组织表面时 相对边缘542a和542b能够移除组织，并形成组织取样元件。狭缝541以区域545和区域 547为界。当狭缝541的相对边缘移开时，相对边缘541a形成区域545的一条边界,相对边 缘541b形成区域547 (未示出）的一条边界。当接触软组织表面时相对边缘541a和541b 能够移除组织，并形成组织取样元件。通过彼此分开的狭缝的相对边缘的移动所形成的组 织取样元件可用于收集样品，且样品包含在样品收集腔中，所述样品收集腔由棒和上覆在 狭缝的位置处的区域上方的护套的直径减小所形成。同时，狭缝543和544 (未示出）的作 用在移动分开，使得每个狭缝的相对边缘形成用于收集样品的额外相对边缘，即组织取样 元件。
[0055] 在图5中，示出闭合位置500且致动器530处于位置1，不含对护套540的移动力。 致动器530被移动到位置2 (其移动护套使得每个狭缝的相对边缘移动彼此分开），示为打 开位置501。将致动器530从位置2移动至位置1以使狭缝541、542、543和544返回到闭 合位置500。致动器可以通过锁定构件515保持在位置1或位置2。尖端560可能存在。护 套540可以如其它示例性设备所述被固定到棒和致动器两者。指示器和/或深度止动器可 位于靠近包括样品收集腔570和狭缝541、542、543和544的取样区。
[0056] 在使用本发明的设备时，任选地使用尖端560,如无创尖端将所述设备的远端插入 宫颈管以在一定程度上扩张宫颈口，使得包括样品收集腔的取样区定位在宫颈内管的所需 位置。所述设备的插入距离可以通过位于护套或棒上的指示器180或通过深度止动器确 认，所述深度止动器对于操作者是物理止挡。例如，深度止动器可以被定位，如可滑动地移 动到位置，在指示器的位置或在与距离棒的远端基本上相等的距离。深度止动器可固定到 棒和/或护套上的特定位置，所述位置可能靠近取样区的近端。
[0057] -旦设备的取样区在所需位置，将致动器从位置1移动到位置2,以便移动护套， 这导致护套中存在的狭缝的相对边缘移动彼此分开。致动器可以通过本文所描述的机构和 组件保持在位置2。在狭缝位置处的护套直径的扩展允许相对边缘接触宫颈内管的内壁而 无需移动整个设备。通过相对边缘彼此分开露出每个相对边缘形成设备的组织取样元件。 露出的相对边缘在纵向地沿着设备的纵向轴线，如从原来的开始位置向远端和近端，或者 沿周向围绕宫颈内管的内部，或两者的方向移动，或在正向和反向的方向中多次移动，将来 自宫颈内管的软组织表面的组织除去并收集在样品收集腔中。当样品收集完成后，将致动 器从位置2移动到位置1，并且将存在于护套内的狭缝的相对边缘移动到一起以邻接从而 基本上关闭样品收集腔。将所述设备从患者身上抽出。然后通过将致动器从位置1移动到 位置2将样品从样品收集腔中移除，因而通过将狭缝的相对边缘移动彼此分开来打开样品 收集腔，并通过已知方法移除包含在样品收集腔内的组织。例如，所述设备的远端（包括样 品收集腔）可被放置在含有组织液的容器中。致动器从位置1移动到位置2使狭缝的相对 边缘移动分开以暴露样品收集腔和待暴露于组织液的在样品收集腔中的组织。所述设备的 远端可被移动，从而洗涤来自样品收集腔的组织。然后所述设备可被灭菌或丢弃。
[0058] 使用任何已知的切割装置，例如，通过激光切割，狭缝可以被切割成护套。制成护 套的狭缝切口可垂直于护套的表面和护套的纵向轴线，从而使狭缝的相对边缘取向基本上 彼此平行，并且当狭缝关闭时基本上正交于护套的外表面。制成护套的狭缝切口可以与所 述护套的表面成一个面角，从而当狭缝关闭时使狭缝的相对边缘取向基本上相互平行并定 位在相对于护套的外表面成面角。当狭缝在打开位置时，狭缝的相对边缘中的一者的至少 一部分取向为与纵向轴线成锐角。切割与护套的表面成面角的边缘的狭缝可以提供具有锐 利的切割边缘的狭缝。本发明还设想切割具有锯齿状边缘的狭缝。具有带齿的相对边缘的 狭缝将通过交织每个边缘上的齿提供封闭的样品收集腔。制造护套中的狭缝的切口的切缝 或宽度应最小化，使得样品收集腔被充分地封闭，以防止污染或样品干扰。切割狭缝移除材 料并损失更多材料，因为在制造切口的切缝或宽度越宽或越大时，样品收集腔将闭合的越 不紧密。
[0059] 宫颈取样装置的棒可以由提供刚性和柔性的任何材料制成。合适的材料包括但不 限于塑料、尼龙、PEEK、不锈钢、手术钢、Ultem、Torlon、PPS、Grivory、碳纤维、石墨、和玻璃 纤维填充的聚甲醛树脂（Delrin)、金属、任何热塑性或热固性材料，包括掺入填料或纤维以 增强足够刚性的组合物。在选择用于本发明的设备的棒的材料时的考虑因素包括高挠曲模 量和足够高的刚性，特别是对棒的直径减小的部分来说。棒的直径减小的部分的直径可为 约0. 100英寸至约0. 001英寸、约0. 001英寸至约0. 050英寸、约0. 020英寸至约0. 070英 寸、约0. 010英寸至约0. 100英寸、约0. 010英寸至约0. 060英寸、约0. 001英寸至约0. 080 英寸、约0. 050英寸至约0. 80英寸、约0. 050英寸至约0. 100英寸和在其中的宽度。例如， Grivory的弯曲弹性模量为2, 680,OOOpsi，未填充的聚碳酸酯为375,OOOpsi和未填充的 PEEK为 600,OOOpsi。
[0060] 本发明的设备可以具有不形成样品收集腔的棒的一部分的特定直径的棒，其具有 减小的直径。直径范围可为0. 050英寸至1. 0英寸、约0. 100英寸至约0. 200、约0. 120英寸 至约0. 300英寸、约0. 130英寸至约0. 200英寸、约0. 140英寸至约0. 200英寸、约0. 160英 寸至约0. 200英寸、约0. 100英寸至约0. 500英寸、约0. 100英寸至约0. 700英寸、约0. 050 英寸至约0. 200英寸和所有在其间的直径。本发明的设备长度可以是从无创尖端的尖端到 手柄的近端的任何所需长度。例如，所述设备可为约5英寸至约25英寸、或约7英寸至约 15英寸、或约12英寸至约15英寸、或约12英寸至约20英寸、约5英寸至约15英寸和所有 在其间的长度。
[0061] 到宫颈内管中的插入深度的长度，如从外部宫颈口测量，可以是任何所需的功能 性长度，例如从1至4cm。对于总刮削长度，由狭缝形成的区域的长度可以是任何所需长度， 所述长度提供目标区域的充分和完整样品，并且可以是例如约〇. 3英寸至约2. 0英寸、约 0.7英寸至约1.2英寸。
[0062] 指示器可以是存在于宫颈取样装置的远端上的标记带，并且可以在棒、护套或两 者上或设置为子宫长度的单独的深度止动器。此类指示器可以是通过已知的任何方法，如 通过在棒上移印或直接在护套上激光蚀刻而加入到棒或护套的标记带。或者，在棒或护套 的对比色的材料可以通过如将对比色材料加热到表面上或在棒，护套或两者的表面上的压 痕，而施加到棒或护套。所述指示器可以是任何宽度的，例如从0. 05英寸至约1. 0英寸，也 就是在使用期间观察到具有足够的长度。指示器被放置在距离狭缝的近端预定的距离，并 且所述距离可为距离所述端部约〇. 05至约0. 5英寸或一旦子宫长度确定由用户设置。在使 用中，宫颈取样装置被放置到患者体内的某一深度，所述深度下指示器刚刚在患者体内且 不再对用户可见或由用户设置的可滑动的深度止动器，或固定深度止动器与受试者接触。 [0063] 样品收集腔可以具有任何所需的体积，这可以通过由直径减小的棒部分和上覆护 套形成的空间的容积来实现。因为宫颈取样装置的直径可以是可变的，例如，以适应不同直 径的宫颈内管，所以打开的护套的直径，如在打开位置中在相对边缘的程度上测得的范围 可以是〇. 05英寸至1. 0英寸、或约0. 01英寸至约0. 75英寸、或约0. 2英寸至约0. 5英寸、 或约0. 1英寸至约0. 3英寸、约0. 05英寸至约0. 25英寸和所有之间内的直径。样品收集腔 容积也可以不同且范围可以从0. 02mL至约1. 2mL。例如，在9FR设备中的样品收集腔的近 似体积是〇. 〇6mL，在llFr设备中的样品收集腔的近似体积是0. 12mL和在13Fr设备中的样 品收集腔的近似体积是〇. 19mL。打开护套的直径，如在打开位置中在相对边缘的程度上测 得，可以是0.223英寸。打开护套的直径，如在打开位置中在相对边缘的程度上测得，可以 是0. 249英寸。打开护套的直径，如在打开位置中在相对边缘的程度上测得，可以是0. 288 英寸。
[0064] 在一方面，狭缝可以是两个单独的狭缝，其中的每一个基本上平行于设备的纵向 轴线，而且每个由两个相对边缘组成。当致动器从第一位置移动到第二位置时，相对边缘彼 此分离，以提供用于刮削的边缘和打开样品收集腔。本文描述所述设备起作用的方式和用 途。
[0065] 本发明的方法包括使用本文所公开的设备，如示例于图1、图2、图3A和图3B以及 在图4、图5和图7中的设备，以获得包含组织和细胞的样品。如本文中所用，样品可包括组 织和细胞，其包括细胞内基质，和在刮削或切割的人或动物的区域时发现的细胞和细胞外 物质，且也可以被称为组织、细胞或两者。
[0066] 本发明的方法包括获得组织样品，包括提供取样设备，所述取样设备包括具有至 少一个包括相对边缘的狭缝的选择性可移动护套，其中移动所述护套移动分开所述狭缝的 相对边缘；将狭缝置于与软组织部位相邻，移动所述护套以将狭缝的相对边缘移动彼此分 开，通过使相对边缘接触软组织来采集样品；移动护套以便移动狭缝的彼此相邻的相对边 缘且基本上邻接所述边缘；和从软组织部位除去狭缝。可移动护套覆盖棒的一部分。选择 性可移动护套包括一个或多个狭缝，可包括2个狭缝，可包括3个狭缝，可包括4个狭缝，可 包括5个狭缝，可包括6个狭缝，可包括7个狭缝，可包括10个或更多个狭缝。移动固定到 护套的致动器会移动护套。设备可包括棒、可移动护套、致动器和样品收集腔。护套可固定 到棒的远端部（靠近前端）或定位在棒的远端处的尖端，并且所述护套可以被固定到致动 器或通过致动器而移动的部件。
[0067] 本发明的方法包括获得宫颈样品的方法，其包括提供如图1、图2A和图2B、图3A和图3B和图6中所示的宫颈取样装置100。所述方法包括提供宫颈取样装置，所述宫颈取 样装置包括具有远端111和纵向轴线的手柄110 ;细长棒120,其从手柄110的远端111基 本上沿纵向轴线向外延伸，其中，所述棒120具有外表面、前端121和后端122,并且其中所 述后端122被固定地安装到手柄110的远端111 ;致动器130,其可旋转地耦合到手柄110 的远端111，致动器130限定在第一端131的开口，其尺寸设置成可旋转地接收棒120的一 部分；护套140,其选择性地包封棒120的一部分，并固定地安装到所述棒的靠近所述棒前 端的一部分和安装到所述致动器的第一端的一部分，其中，所述护套的远端部和所述棒的 外表面在所述护套的远端部下的一部分限定样品收集腔150,其中护套140限定在护套的 远端部上的螺旋状狭缝141，螺旋状狭缝141以相对边缘142和143为界，其中螺旋状狭缝 141可选择性地在闭合位置200和打开位置201之间移动，在闭合位置200中螺旋状狭缝 的相对边缘142和143基本上邻接以基本上密封样品收集腔150,在打开位置201中，螺旋 状狭的相对边缘槽彼此隔开；以及其中致动器130可选择性地绕手柄110的远端111在第 一位置360与第二位置361之间旋转，在第一位置360中螺旋状狭缝141定位在闭合位置 200,在第二位置361中螺旋状狭缝141定位在打开位置201 ;引入并推进护套的远端部通 过阴道腔进入宫颈管到所需位置；旋转致动器到第二位置361以选择性地扩展螺旋状狭缝 141到打开位置200 ;选择性地推压具有相对边缘的护套的远端部，其中所述相对边缘被压 靠在宫颈管中所需位置处的组织，而同时旋转宫颈取样装置100的手柄110来影响开口定 位的螺旋状狭缝的相应旋转，以收集组织进入样品收集腔150。
[0068] 在一方面，当狭缝被定位在软组织部位时，为了收集样品，狭缝在打开位置的宫颈 取样装置可在一个方向上如顺时针旋转360度一次或多次。在一方面，为了收集样品，狭缝 在打开位置的宫颈取样装置可在一个方向上如顺时针旋转360度一次或多次，接着狭缝在 打开位置的宫颈取样装置在另一个方向上如逆时针旋转360度一次或多次。在一方面，为 了收集样品，狭缝在打开位置的宫颈取样装置可在一个方向上如顺时针旋转360度一次， 接着狭缝在打开位置的宫颈取样装置在另一个方向上如逆时针旋转360度一次。在任何一 个方向上进行的旋转圈数和在一个或两个方向上的旋转方向可以是可变的，这取决于用户 和所需样品。方法可以包括以下步骤：收集样品，其包括旋转宫颈取样装置的手柄，这包括 当狭缝在打开位置中时，以顺时针方向和逆时针方向中的一个或两个方向将手柄旋转至少 一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个完整圈。本发明的益处 是通过在打开位置的设备以样品收集腔的360度旋转从接触的整个表面采样的能力。在一 方面，可以旋转手柄的一部分，而不是整个手柄以便旋转并针对组织表面施压组织取样元 件。例如，可以旋转在手柄的远端或近端部的手柄的把手部以便沿着和/或针对组织表面 移动设备的棒、护套和包括组织取样元件的取样区以收集细胞和组织。
[0069] 在一方面，在一种收集样品的方法中，一旦狭缝被定位在软组织部位，为了收集样 品，狭缝在打开位置的宫颈取样装置可在沿宫颈取样装置的纵向轴线的纵向方向上，从近 端位置到远端位置沿一条或多条纵向线移动一次或多次。一种收集样品的方法可以包括通 过在纵向方向和圆周方向，或者一个或两个方向上移动宫颈取样装置一次或多次来移动狭 缝，所述狭缝在打开位置，其中所述狭缝的相对边缘彼此分开。另外，可以进行装置的移动 使得在纵向方向上的移动包括从位点A以远端方向移动到位点B和通过以近端方向移动从 位点B返回到位点A。此外，可以进行所述装置的移动使得在圆周方向上的移动包括从位点 A沿顺时针方向移动到位点B或者以完整的360度旋转再次到位点A，并且从位点A沿逆时 针方向移动到位点B或以完整的360度旋转再次到位点A。在一方面，方法还包括将致动器 旋转到第一位置360以选择性地移动螺旋状狭缝141到闭合位置200以选择性地闭合样品 收集腔150 ;和从阴道腔内抽出宫颈取样装置100。在一方面，所述方法可以包括：选择宫颈 取样装置，其具有棒加护套的直径的大小对于使用装置的患者是适当的。例如，对于小直径 的宫颈解剖学，可以使用直径为约〇. 〇. 03英寸至约3英寸的宫颈取样装置，而对于较大直 径的宫颈解剖学，可使用直径大约为约〇. 05英寸至约5英寸或约0. 1英寸至约6英寸的宫 颈取样装置。本发明的装置可以在一定范围内的棒加护套的直径来提供，其中所述直径在 狭缝不位于的区域中测得，为约0. 03英寸至约6英寸，以及所有在其间的直径。例如，棒加 护套的直径大约是〇. 118英寸，其中直径在狭缝不位于的区域中测得。例如，棒加护套的直 径大约是〇. 145英寸，其中直径在狭缝不位于的区域中测得。例如，棒加护套的直径大约是 0. 170英寸，其中直径在狭缝不位于的区域中测得。例如，棒加护套的直径大约是0. 200英 寸，其中直径在狭缝不位于的区域中测得。
[0070] 本发明的方法包括使用图4所示的设备。一种方法，包括将设备插入到女性受 试者的宫颈内管，所述设备包括具有纵向轴线的手柄410、在第一位置的致动器430、柔性 棒420、上覆在柔性棒上的护套440和取样区，其中所述护套包括至少一个狭缝441并且被 固定靠近所述棒的远端且被固定到致动器，所述取样区包括所述至少一个狭缝和样品收集 腔，其中所述设备被插入到一定程度，即取样区415在宫颈内管内；将致动器从第一位置移 动到第二位置以便将狭缝的相对边缘彼此移开以形成组织取样元件；任选地通过移动锁定 构件将致动器保持在第二位置；通过在圆周方向上或在沿着设备的纵向轴线的纵向方向上 或两者移动整个设备，使组织取样元件与宫颈内管的内表面接触以获得样品；在样品收集 腔中容纳样品；将致动器移到第一位置，以便移动狭缝的基本上彼此相邻的相对边缘，并从 受试者移除设备。所述设备还可包括尖纟而460,所述尖J而可以是无创尖J而或封闭尖立而。
[0071] 致动器430可以包括护套螺母。移动致动器包括旋转护套螺母。移动致动器也移 动护套420。在第一位置中，护套没有移动，狭缝441被关闭，其相对边缘基本上相邻并彼此 邻接。当护套螺母430被旋转到第二位置时，护套420移动，狭缝441的相对边缘移动彼此 分开，露出边缘，即组织取样元件。护套螺母430可通过锁定构件480保持在第二位置，锁 定构件480可以是转向以接合致动器430的近端（未示出）的螺纹元件。
[0072] 在一方面，锁定构件480可以是可在纵向方向上沿着手柄410的纵向轴线移动以 接合致动器的近端的滑动元件，从而保持致动器在第二位置。在一方面，致动器（护套螺母 430)可以通过锁定构件480保持在第一位置，锁定构件480是弹簧支承的元件，使得当锁定 机构通过推压在表面上被激活时，接合元件被释放，且致动器通过弹簧以沿着棒的轴线的 纵向方向释放的力移动或沿圆周绕棒旋转到位置2。致动器可以通过手动操作和回弹接合 元件返回到位置1。在一方面，在致动器从位置1手动移动到位置2后，致动器可以通过激 活与在位置2的致动器接合的弹簧支承的锁定机构480保持在位置2。致动器可以通过任 何方法，例如，通过手动操作返回到位置1。位置2可以是从位置1向远端移除的一个或多 个位置。位置2可以是限定的远端位置，或者可以是由所述设备的操作者选择的任何向远 端移除的位置。当位置2是限定的远端位置时，彼此远离的相对边缘的移动程度是相同的 程度，且相对边缘被分开相同的距离。当位置2是任选选择的从位置1向远端移除的距离 (未由任何特定结构止动元件限定）时，狭缝441的相对边缘之间距离的程度也是任选的距 离。位置2的任选地向远端移除的距离位置允许相对边缘以分开的最大距离到几乎闭合的 位置的连续范围分开，从而允许控制护套在狭缝441的区域中的扩展量。一旦致动器处于 位置2,致动器的位置2的位置可以通过接合锁定构件以保持致动器固定来保持，并且，例 如，然后组织取样元件被用于获取包含在样品收集腔内的样品。
[0073] 本发明的方法包括移动齿轮或齿轮组的致动器，如在图7中示出。方法包括为女 性受试者提供设备，所述设备包括与齿轮或齿轮组机械连接的致动器，当被激活时所述齿 轮或齿轮组移动护套，使得护套中切得的一个或多个狭缝内的相对边缘被移动彼此分开或 远离。所述设备还可以包括包含齿轮系统712的手柄710,所述齿轮系统712包括由致动 器的机械作用以移动齿轮且影响被固定到齿轮系统712的护套740的移动的齿轮。致动器 移动使齿轮从第一位置移动到位置2 (未示出），在第一位置中狭缝741闭合且样品收集腔 750闭合，在位置2中将打开狭缝，露出相对边缘以形成组织取样元件，并打开样品收集腔。 指示器780可以放置在护套440或棒720上的适当地方。无创尖端760可以在棒的远端上。 护套740被固定到靠近尖端760。在获取组织样品并位于样品收集腔之后，致动器移动使得 齿轮返回到位置1，狭缝闭合，使得相对边缘基本上彼此邻接，样品收集腔闭合。如本文中所 用，术语"第一位置"和"位置1"可以互换使用，类似地，术语"第二位置"和"位置2"可以 互换使用，并且是指致动器的位置和/或狭缝的相对边缘的位置，如可通过仔细阅读本公 开来确定。
[0074] 在一种方法中，可以将设备提供给女性受试者，所述设备包括致动器，所述致动器 以纵向方向、以近端至远端方向移动，以移动护套420,使得狭缝441的相对边缘移动彼此 分开。致动器从它的最近端的位点，位置1 (在位置1处狭缝闭合，狭缝的相对边缘基本上彼 此相邻，且护套420不在应变下），移动到第二位置，位置2 (其从位置1向远端移除）。当 在位置2时，如本文所述，护套420的移动使狭缝441的相对边缘分开使得形成组织取样元 件。致动器可以通过锁定构件480保持在位置2,所述锁定构件480可以是螺旋状元件、滑 动元件或本领域技术人员已知的可以与致动器、棒、护套和/或手柄410相互作用以将致动 器维持在位置2且将狭缝保持在打开构造（其中相对边缘彼此分开）中的其它这种元件。 位置2可以是从位置1向远端移除的一个或多个位置。位置2可以是限定的远端位置，或 者可以是由所述设备的操作者选择的任何向远端移除的位置。当位置2是限定的远端位置 时，彼此远离的相对边缘的移动程度是相同的程度，且相对边缘被分开相同的距离。当位置 2是任选选择的从位置1向远端移除的距离时（未由任何特定结构止动元件限定），狭缝 441的相对边缘之间距离的程度也是任选的距离。位置2的任选地向远端移除的距离位置 允许相对边缘以分开的最大距离到几乎闭合的位置的连续范围分开，从而允许控制护套在 狭缝441的区域中的扩展量。一旦致动器在位置2中，致动器的位置2的位置可以通过接 合锁定构件以保持致动器固定来维持，并且，例如，然后组织取样元件被用于获取包含在样 品收集腔内的样品。
[0075] 本发明的方法包括提供本发明的设备以获得宫颈内组织和/或细胞的样品，所述 样品为在特定位置中的细胞的代表性类型和数目，且通过宫颈内膜的圆周区域的完整运输 而获得。在一方面，样品包括可以可靠地获得的宫颈内膜特定区域的代表性细胞样品。可 靠地获得意指所述过程可以精确地重复并且可以一次或多次地如按照疗程获得基本上是 相同区域的代表性样品。宫颈内膜的圆周区域的完整运输意指在宫颈内膜的特定位置，如 距离宫颈口的预定距离，本发明的设备能够可靠地且可重复地移除细胞，使得获得在所述 区域中的细胞的代表性样品。代表性样品意指这样一种样品：它具有来自所述区域的组织 表面的细胞且所获得的细胞代表在宫颈内膜的内表面周围360度的环带中发现的细胞的 类型和数量，从而对存在的细胞成分采样。不是代表性样品的样品可能提供不准确的细胞 数量或类型，这可能导致不必要的治疗或错误诊断。一种用于提供完整的和代表性样品的 方法包括在距离宫颈口预定距离的部位处提供本发明的设备的取样区，通过打开一个或多 个狭缝从狭缝的相对边缘形成组织取样元件来接触宫颈内膜的内表面，旋转设备至少一次 360度旋转，以使组织取样元件接触在所述位置的宫颈内膜的周围区域，并从所述区域至少 移除细胞；将所移除的细胞保持在样品收集腔中；以及从受试者中移除所述设备。所述方 法可以包括不止一次旋转且旋转可以是以相同方向或相反方向，或者可以包括以相同方向 和相反方向旋转。所述方法还包括从设备中移除样品。所述方法还包括检查样品，例如，以 对受试者的宫颈内膜的病症作出诊断。本发明的设备包括手柄、棒和护套，其中，所述棒和 护套形成样品收集腔，其中所述护套包括至少一个狭缝；并且其中所述狭缝包括至少两个 相对边缘，当彼此分开时形成组织取样元件。所述设备可以包括用于移动护套的致动器，所 述致动器将狭缝的至少两个相对边缘彼此分开以形成组织取样元件。所述方法还包括，在 获取被保留在样品收集腔中的样品后，闭合狭缝，使得样品收集腔关闭，且在设备进入被取 样的受试者中或取出的运输过程中，样品不会损失或不被污染。
[0076] 本发明的方法包括提供本发明的设备以获得宫颈内组织和/或细胞的样品，所述 样品为在特定位置中的细胞的代表性类型和数目，且通过宫颈内膜的纵向区域的完整运输 而获得。在一方面，样品包括可以可靠地获得的宫颈内膜特定区域的代表性细胞样品。可 靠地获得意指所述过程可以精确地重复并且可以一次或多次地如按照疗程获得基本上是 相同区域的代表性样品。宫颈内膜的纵向区域的完整运输意指在宫颈内膜的特定位置，如 距离宫颈口预定距离，本发明的设备能够可靠地且可重复地移除细胞，使得获得在所述区 域中的细胞的代表性样品。宫颈内膜的纵向区域由从靠近宫颈口的一个位点向距离宫颈口 更远端的位点以平行于宫颈的纵向轴线的基本上直线走向的路径限定，并且可为所述设备 的纵向轴线的延伸，并且也可以包括以从远端到近端位置的返回方向的取样。医疗专业人 员可以选择任何所需特定路径，而不受本说明书限制。如果预期随着时间的推移进行多次 取样，可能期望使用容易再现的取样路径。例如，在一个时间点采集一个样品，且在该时间 之后的一天、一个月、一年或更长时间，采集另一代表性样品。代表性样品意指这样一种样 品：它具有来自所述区域的组织表面的细胞且所获得的细胞代表在宫颈内膜的内表面上取 样的路径中发现的细胞的类型和数量，从而对存在的细胞成分采样。不是代表性样品的样 品可能提供不准确的细胞数量或类型，这可能导致不必要的治疗或错误诊断。一种用于提 供完整的和代表性样品的方法包括在距离宫颈口预定距离的部位处提供本发明的设备的 取样区，通过打开一个或多个狭缝从狭缝的相对边缘形成组织取样元件来接触宫颈内膜的 内表面，以近端到远端方向或远端到近端方向或两者沿着宫颈的纵向轴线或设备的纵向轴 线的延伸移动设备，以使组织取样元件接触在所述位置中由所述移动所限定的宫颈内膜的 区域，并从所述区域至少移除细胞；将所移除的细胞保持在样品收集腔中；以及从受试者 中移除所述设备。所述方法还包括从设备中移除样品。所述方法还包括检查样品，例如，以 对受试者的宫颈内膜的病症作出诊断。本发明的设备包括手柄、棒和护套，其中所述棒和护 套形成样品收集腔，其中所述护套包括至少一个狭缝；并且其中所述狭缝包括至少两个相 对边缘，当移动彼此分开时形成组织取样元件。所述设备可以包括用于移动护套的致动器， 所述致动器将狭缝的至少两个相对边缘移动彼此分开以形成组织取样元件。所述方法还包 括，在获取被保留在样品收集腔中的样品后，闭合狭缝，使得样品收集腔关闭，且在设备进 入被取样的受试者中或取出的运输过程中，样品不会损失或不被污染。
[0077] 本发明包括从女性的宫颈内膜收集样品的方法，所述方法包括将本文所公开的设 备的远端通过女性的阴道和宫颈口插入，以定位宫颈内管内的设备的取样区；将致动器从 第一位置移动到第二位置，这打开样品收集腔并提供至少一个狭缝的相对边缘；使宫颈内 管与相对边缘接触以获得组织样品；将致动器从第二位置移动到第一位置；以及从受试者 中移除设备。所述方法还包括通过将致动器从第一位置移动到打开样品收集腔的第二位 置，和取出样品收集腔中的组织样品，来从设备中移除样品。或者，所述方法还包括通过切 断设备的远端或分断棒以释放设备的包括取样区的部分来移除设备的取样区。
[0078] 本发明的方法包括将本文所公开的设备的远端（任选地包含无创尖端）经阴道和 经宫颈口插入到宫颈内管。插入所述设备直到指示器随着设备进入患者而移出视线且由用 户停止插入或设备由位于所述护套的外侧的预先设定的深度止动器物理停止。致动器从第 一位置移动到第二位置以将一个或多个狭缝移动到打开位置。整个设备或设备的一部分以 顺时针和逆时针中的一个或两个方向以360度转动旋转一次或多次，或设备在近端至远端 和/或远端至近端方向纵向移动，同时使打开狭缝的相对边缘接触宫颈内管的内表面，以 从接触区域获得组织样品。一旦收集足够的样品，致动器从第二位置移动到第一位置以关 闭狭缝和覆盖并基本上关闭现在含有所收集样品的样品收集腔。随后将所述设备从患者移 除。所收集的样品进行处理以用于组织学检查。在将设备插入患者和从患者取出设备期间， 保护样品收集腔免受污染，并且仅在宫颈内管内部取样期间和随后用于释放由设备所收集 的样品期间是打开的。狭缝的闭合位置使样品收集腔在进入宫颈内管时和收集样品后免遭 污染，保护从宫颈内管和阴道抽出设备的样品收集腔时所收集的样品免于丢失样品材料以 及外宫颈污染。
[0079] 本发明的一个方面包括收集样品的方法，其中所述设备是一次插入到患者。一旦 设备的远端被插入到患者的宫颈管，通过旋转或纵向移动在宫颈管内的设备的远端来收集 样品，然后将设备从患者身上抽出。相比之下，包括利用当前可用设备以获得样品的方法通 常需要将设备多次插入到宫颈管。多次插入增加样品污染或样品损失的机会，并提高患者 所感觉到的不适和/或疼痛。多次插入也增加了所收集样品的可变性，因为难以在第二次 和进一步插入中从同一部位取样。
[0080] 本发明方法的一个实例包括将宫颈取样设备的远端（任选地包含无创尖端）经阴 道和经宫颈口插入到宫颈内管。插入所述设备直到指示器随着设备进入患者而移除出视线 且由用户停止插入或设备由位于所述护套的外侧的预先设定的深度止动器物理停止。致动 器从第一位置旋转到第二位置以将狭缝移动到打开位置。整个设备在顺时针和逆时针中的 一个或两个方向以360度转动旋转一次或多次，同时使打开狭缝的相对边缘接触宫颈内管 的内表面，以从接触区域获得组织样品。一旦收集足够的样品，致动器从第二位置旋转到第 一位置以闭合狭缝以及覆盖且密封关闭含有所收集样品的样品收集腔。随后将所述设备从 患者移除。所收集的样品进行处理以用于组织学检查。在将设备插入患者和从患者取出设 备期间，保护样品收集腔免受污染，并且仅在宫颈内管内部取样期间和随后用于释放由设 备所收集的样品期间是打开的。狭缝的闭合位置使样品收集腔在插入宫颈内管时和收集样 品后免遭污染，保护从宫颈内管和阴道抽出设备的取样区时所收集样品免于丢失样品材料 以及外宫颈污染。
[0081] 本发明的方法可以包括扩张宫颈口以允许插入本发明的设备。应当使用仅仅少量 力来将设备插入宫颈管，可能在未生育过的或狭窄的外口的患者中发现阻力。将所述设备 插入到一定深度，其中所述指示器刚移出用户的视线或移到由用户设置或固定在护套的外 侧的预先设定的深度止动器。
[0082] 方法还可以包括在将设备插入受试者前，用外科润滑剂或麻醉剂组合物或止痛药 或包含治疗剂的治疗组合物涂布棒和护套的至少一部分。治疗剂可以包括氨甲喋呤，化疗 化合物，激素，抗菌化合物，抗微生物化合物，抗真菌化合物，抗病毒化合物，抗支原体化合 物或者抗寄生虫化合物，减少炎症或瘢痕组织形成的化合物，包含一种或多种抗生素、抗支 原体剂或抗病毒化合物的组合物；含有粘蛋白、电解质或酶、孕酮、雌激素、肾上腺素能活性 化合物、去甲肾上腺素能活性化合物、非留体抗炎药、前列腺素、可以治疗或预防与宫颈内 膜相关的病症的其它化合物的组合物、或它们的组合。
[0083] 本发明的方法包括插入宫颈取样装置使得狭缝定位在女性的宫颈中，任选地狭缝 (其可以是一个或多个狭缝）在患者体内的深度可以通过以下方式指示：位于棒上的指示 器或由深度止动器接触受试者的外部宫颈口的外侧，移动（例如，旋转）致动器，使得狭缝 在打开位置；旋转连接到所述护套的手柄或手柄的一部分，并且因此整个装置或所述装置 的取样部分旋转360度，同时位于所述护套的远端处的打开狭缝的分开的相对边缘邻接宫 颈的内表面并针对宫颈的内表面施压，通过针对宫颈内表面刮削和/或切割狭缝的相对边 缘而获得宫颈组织的样品以及从样品收集腔中移除宫颈组织。所述装置也可以在纵向方向 上，向近端至远端和背部移动。一旦完成宫颈取样装置的一个或多个360度旋转和收集样 品，停止宫颈取样装置的旋转或移动，且将致动器从第一位置旋转或移动到第二位置，使得 狭缝从打开位置移动到闭合位置，且闭合样品收集腔。一旦闭合样品收集腔，从患者身上抽 出宫颈取样装置。为了有助于防止样品污染，护套的外部可以被冲洗以去除任何粘附的组 织或细胞。冲洗液不应进入样品收集腔，但只冲洗护套的外表面，使得在宫颈取样装置进入 患者内部和从患者内部取出的移动期间所获得的细胞或组织和收集到的样品不会被例如 外宫颈细胞或组织污染。
[0084] 组织可以通过以下操作从样品收集腔移除：通过将致动器从第一位置移动到第二 位置使得狭缝从闭合位置移动到打开位置，样品收集腔打开，组织是可被取用而移除的。例 如，当在闭合位置时，宫颈取样装置的远端（在样品收集腔所位于处）可以浸泡在液体中。 随后致动器从第一位置旋转到第二位置使得狭缝从闭合位置移动到打开位置，样品收集腔 打开,组织可以从样品收集腔通过流动的液体流入和流出样品收集腔或通过移动液体中打 开的样品收集腔洗涤。样品收集腔所位于处的设备的远端尖端可被浸入含有液体且狭缝在 打开位置时的样本容器中，涡旋或搅拌所述设备以去除样品。或者，可以将样品从样品收集 腔通过移液管、镊、抓取器或其它工具，吸入，或本领域技术人员已知的其它方法进行收回。 在本文所公开的方法中，可以通过锁定构件将致动器保持在位置1和/或位置2。
[0085] 还可以设想，所述设备可以被设计成具有重复使用的部件和可被取出并丢弃的部 件。可以设想可移动部件将包含设备的取样部分和可在现场组装或附接。所述设备还可以 被设计为完整的单次使用，但具有包含设备的取样部的可拆卸部分，所述设备的取样部分 可以被折断或以其它方式从设备的其余部分分离以放置到存储液体或容器中用于组织学 处理。例如，棒的远端可以从棒的其余部分拆卸下来，所述棒的远端包括形成样品收集腔的 直径减小的部分。此外，护套的远端（至少包括狭缝）也可以从护套的其余部分拆卸下来。 例如，在靠近样品收集腔和狭缝的一个位置，如对应于指示器的位点的位点，棒可以被卷曲 或具有易碎部分。一旦样品被收集和从患者身上取下设备时，护套的远端从护套的其余部 分例如用剪刀或手术刀大约在棒的卷曲或断裂部的位点切削下，然后施力来分断在卷曲或 易碎部分处的棒。含有组织样品的棒和护套的释放远端然后可以以收集和保存组织样品的 方式处理。在一方面，包括直径减小的区域的棒的远端可以是卡扣配合或螺接到棒的较长 段以便形成完整的组装棒结构。棒的较长部分可以或可以不被连接到设备的手柄。在使用 时，组装的棒结构被固定到手柄。护套可以是一件式材料，或者可以在一个位置被穿孔，以 允许移除护套的一部分。在一方面，护套可以从致动器拆下。例如，从致动器拆卸下整个护 套，和拆卸下棒的远端，但留下棒和附接到尖端的护套可以形成可用于收回或存储所收集 的组织样品的设备的一部分。尖端也可以从棒和或护套的可移动的。在设备的拆下的远端 部分（包括尖端）中，所述护套的一部分（或整个护套）和除去尖端的棒的一部分将允许 从棒的直径减小的区域除去护套部分以使容易取用组织样品。
[0086] 使用本文公开的设备的方法可以用于获取用于诊断和预测疾病，特别是宫颈癌和 子宫癌的组织样品。一种本发明的方法，其包括诊断受试者的疾病，包括：给受试者提供本 发明的设备以获得代表在宫颈内膜的特定位置的细胞的种类和数目的宫颈内组织和/或 细胞的样品，其中所述样品被可靠地获得，其包括在距离宫颈口预定距离的部位提供本发 明的设备的取样区，通过打开一个或多个狭缝由狭缝的相对边缘形成组织取样元件来接触 宫颈内膜的内表面，使组织取样元件接触宫颈内膜的表面使得从所述表面移除组织；将所 移除的细胞保持在样品收集腔中；以及从受试者中移除所述设备。所述方法还包括从所述 设备中移除样品。一种方法包括使用如本文所公开的设备以获得细胞用于诊断宫颈病变， 这可以在诊断高度宫颈病变中有特别的医学意义。一种方法包括使用如本文所公开的设备 以获得细胞来预测发现有宫颈病变的受试者的状态。一种方法包括使用如本文所公开的设 备以监测宫颈内膜的手术后的状态。一种本发明的方法包括使用如本文所公开的设备以评 估手术切除病灶，如高度宫颈病变的有效性。使用本发明设备移除组织样品对颈内管没有 特别的破坏性，因此利用这种设备取样可以常规进行以监测宫颈的治疗区域。宫颈的治疗 可以包括外科手术（如环形电切术），并且还可以包括监测免疫治疗或化学治疗后的区域。 利用本发明的设备对宫颈内管取样可以用于当初始症状在未确诊子宫出血时或在扩张或 刮宫手术后预防性地诊断或预后出血源的方法。一种本发明的方法，其包括筛查一个或多 个针对疾病或针对受试者的异常细胞的受试者，包括：给受试者提供本发明的设备以获得 代表在宫颈内膜的特定位置的细胞的种类和数目的宫颈内组织和/或细胞的样品，其中所 述样品被可靠地获得，其包括在距离宫颈口预定距离的部位提供本发明的设备的取样区， 通过打开一个或多个狭缝从狭缝的相对边缘形成组织取样元件来接触宫颈内膜的内表面， 使组织取样元件接触宫颈内膜的表面使得从所述表面移除组织；将所移除的细胞保持在样 品收集腔中；以及从受试者中移除所述设备。所述方法还包括从设备中移除样品。所述方 法还包括检查所移除的细胞以检测正在筛查的细胞。
[0087] 需要注意的是，如本说明书和所附的权利要求书所用，除非上下文另有明确规定， 否则单数形式"一"、"一个"和"所述"包括复数个指示物。
[0088] 本文中包括的所有专利、专利申请和参考文献以引用的方式整体明确地并入。
[0089] 范围在本文中可以表示为从"约"一个具体值，和/或到"约"另一个具体值。本文 中使用的术语"约"意指大约地、在所述区域中、粗略地或左右。当术语"约"与数值范围一 起使用时，可通过延伸高于和低于所列出的数值界限修改该范围。通常，本文使用术语"约" 修饰偏差为20%的所述值的上下数值。当表示这样的范围时，一个方面包括从一个特定值 和/或到另一个特定值。类似地，当数值表示为近似值时，通过使用先行词"约"，应理解，所 述特定值构成一个方面。还应理解，每个范围的端值相对于另一端值是显著的，并且独立于 另一个端点。
[0090] 本文所用的词语"或"意指特定列表中的任何一个成员，并且还包括所述列表成员 的任何组合。
[0091] 本发明的诊断方法、预后方法、筛查方法可以包括通过测定，如本领域技术人员已 知的测定，如包含核酸检测、生物标记检测的测定，包含抗体、亲和纯化的多克隆抗体、或 mAb(单克隆抗体）的测定，并使用常规的方法，如免疫检测方法，检查细胞样品或介质。所 述测定可以是基于细胞的或无细胞的测定。各种有用的免疫检测方法的步骤在科学文献中 已有描述。以最简单和直接的意义上说，免疫测定是涉及抗体和抗原之间的结合测定。许多 类型和格式的免疫测定是已知的，且所有都适合检测样品中的细胞。免疫测定的实例是酶 联免疫吸附测定（ELISA)、放射免疫测定（RIA)、放射免疫沉淀测定（RIPA)、免疫珠捕获测 定法、蛋白质印迹法、斑点印迹法、凝胶移位测定法、流式细胞术、蛋白质阵列、多路珠阵列、 磁捕获、体内成像、荧光共振能量转移（FRET)和光漂白后的荧光恢复/定位（FRAP/FLAP)。 用于确定来自样品的细胞是否正常、异常、癌前、癌或再生障碍性细胞的其它检测测定是本 领域技术人员已知的，因为这些类型的细胞是本领域技术人员已知的并在科学和医学文献 所理解的。
[0092] 当然应理解，前述仅涉及本发明的示例性实施方案，并且可以在不脱离本公开中 所阐述的精神和范围下在本发明中进行大量修改或变更。
[0093] 虽然本发明的示例性实施方案详细描述阻塞人类的输卵管的方法、递送系统和组 合物，但是本发明并不限于这些实施方案。本领域技术人员可以想到许多修改或变更，以针 对人类和非人类哺乳动物中的各种导管的阻塞使用本文的方法、递送系统和组合物。
[0094] 本发明进一步通过本文包含的实施例来说明，所述实施例出于清晰理解的目的提 供。所述示例性实施方案不应以任何方式解释为对本发明的范围施加限制。相反，应清楚 地理解，可以采用各种其它实施方案、修改和其等同物，这些由本领域技术人员在阅读本说 明书后，在不脱离本发明的精神和/或所附权利要求的范围下可以想到。
[0095] 参考文献
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[0118] 实施例
[0119] 提出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供如何制造和评价本文要求保 护的化合物、组合物、制品、设备和/或方法的完整的公开和说明，并且旨在纯粹示例性的， 并非旨在限制本公开。已作出努力确保关于数字（例如，数量，尺寸等）方面的准确性，但 有些误差和偏差应予以考虑。除非另有说明，否则份数是重量份数，温度是以°c计或处于环 境温度，且压力为大气压或接近大气压。
[0120] 除非另有明文规定，否则绝不拟本文阐述的任何方法被理解为需要以特定的顺序 进行其步骤。因此，在方法权利要求实际上并未引用应遵循的步骤的顺序，或者不是另外特 别在权利要求或说明书中陈述步骤将被限制在特定的顺序下，绝不意在在任何方面推断顺 序。这适用于解释任何可能的不明确的基础，其中包括：关于步骤或操作流程的安排的逻辑 事项；从语法组织或标点导出的纯涵义；以及在说明书中描述的实施方案的数目或类型。
[0121] 实施例1
[0122] 收集宫颈取样系统的护套
[0123] 两种宫颈取样系统被设计有两个具有狭缝的样品收集腔结构，所述狭缝具有1) 盘旋（或螺旋状）切口及2)直切口。螺旋状切口狭缝显示在图4中，直切口狭缝显示在图 5中。所述设备用来收集在模拟宫颈内管中的组织样品。本研究使用明胶组织假体（维斯 弹道（VyseBallistic)明胶（10%明胶在水中制备）以模仿宫颈内管，因为明胶是用来模 拟人体组织的一类组合物。所述10%明胶模型使用以下制备：726g水，80. 7g明胶、6滴泡 食和11滴肉桂油。使用直径为2mm的管作为模具创建宫颈内管。虽然明胶仍是液体，将 2mm的管插入明胶中以创建宫颈内管。在明胶已冷却和固化后，移除管，留下中空的模拟宫 颈内管。
[0124] 每个设备由具有螺旋状切口狭缝或直切口狭缝的外护套构建。样品收集腔被护 套覆盖且由多个狭缝中的一个狭缝闭合，每个狭缝的长度为约1.5cm。螺旋状狭缝441在 1. 5cm长的区段中具有一个或两个完整的转数而直切口狭缝是四个狭缝541、542、543和 544,均匀地间隔开且平行于所述护套的纵向轴线，并且每个狭缝距离靠近尖端460的一个 位点大约1. 5cm的长度。护套的远端使用氰基丙烯酸酯胶粘剂被固定到棒420/520的尖端 460/560上。护套的近端被固定到致动器，在这种情况下，为护套螺母430/530。棒420/520 被预先制备，使得取样区下方的部分（狭缝所位于处的下面）具有减小的直径，通过将在远 端区域中的棒研磨至直径为大约2mm制成。棒420/520在其近端被固定到手柄410/510。 图5A中的圆圈区域A，被放大以在图5B和图5C中显示细节。在附图中，在护套内未示出 棒，除了在图5C中显示减小直径的部分。指示器180被示出。
[0125] 将每个设备插入到明胶组织假体并针对能够从模拟宫颈内管移除明胶进行评价。 对于螺旋状切口设计，设备通过保持棒420在适当位置，同时通过旋转护套螺母430移动护 套进行操作，这引起了狭缝441的相对边缘以彼此分开并打开样品收集腔。对于直切设计， 设备通过保持棒420稳定且不动同时通过在远端方向沿着棒420滑动护套螺母430而推动 外护套向前进行操作。将护套螺母从其第一位置移动到从第一位置向远端移位的第二位 置，通过引起狭缝的相对边缘移位并从彼此接触移动分开，引起样品收集腔被打开。一旦在 打开位置时，锁定机构480保持护套螺母不动以使样品收集腔保持打开。然后每个设备以 明胶假体顺时针旋转一整圈，然后逆时针旋转一整圈。对于螺旋状切口设计，然后旋转护套 螺母430到第一位置以通过移动狭缝的相对边缘以使其再次相邻来闭合样品收集腔。对于 直切设计，然后在近端方向移动护套螺母到它的原始位置，第一位置，这导致护套加长并造 成狭缝的相对边缘彼此相邻，并且在闭合位置中。将每个设备从试验模型中移除且对收集 的明胶量进行评价。测试切口转数，正如在护套和棒中所用材料的类型。
[0126] 制备以下设备原型进行测试：
[0127]
【权利要求】
1. 一种获得宫颈内样品的方法，其包括： a) 提供宫颈取样装置，其包括：
1. 手柄，其具有远端和纵向轴线； ii. 细长棒，其自所述手柄的远端基本上沿着所述纵向轴线向外延伸，其中所述棒具有 外表面、前端和后端，且其中所述后端被固定地安装到所述手柄的远端； iii. 选择性可移动的致动器，其耦合到所述手柄和护套； iv. 护套，其选择性地包封所述棒的一部分且固定地安装到所述棒的靠近所述棒前端 的一部分和到所述致动器的一部分，其中所述护套的远端部和所述棒的外表面在所述护套 的远端部下的一部分限定样品收集腔，其中所述护套限定至少一个在所述护套的远端部上 的狭缝，所述狭缝以相对边缘为界，其中所述狭缝选择性地可在闭合位置与打开位置之间 移动，在闭合位置中，螺旋状狭缝的相对边缘基本上邻接以基本上密封所述样品收集腔，在 打开位置中，所述狭缝的相对边缘彼此间隔开；并且其中所述致动器可选择性地在第一位 置与第二位置之间移动，在第一位置中，所述狭缝被定位在闭合位置，在第二位置中，所述 螺旋状狭缝被定位在打开位置； b) 将所述护套的远端部引入和推进到所述宫颈内腔中的所需位置； c) 将所述致动器移动到第二位置以选择性地延伸所述狭缝到所述打开位置以形成所 述组织取样元件； d) 选择性地针对在宫颈内腔中的所需位置处的组织施压包括所述组织取样元件的所 述护套的远端部，而同时旋转所述宫颈取样装置的手柄来影响所述打开定位的狭缝的相应 旋转以将组织和细胞收集至所述样品收集腔中； e) 将所述致动器移动到第一位置以选择性地把所述狭缝移动到闭合位置以选择性地 关闭所述样品收集腔；和 f) 从所述受试者抽出所述宫颈取样装置。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中旋转所述宫颈取样装置的手柄的所述步骤包括以 顺时针方向或逆时针方向将所述手柄旋转至少一个整圈。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中进行所述方法以获得用于诊断高度宫颈病变的细 胞。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中进行所述方法以监测所述宫颈内膜的手术后状态 和手术切除高度宫颈病变的有效性。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中进行所述方法以诊断未确诊出血的宫颈源。
6. -种宫颈取样装置，其包括： a) 手柄，其具有远端和纵向轴线； b) 细长棒，其自所述手柄的远端基本上沿着所述纵向轴线向外延伸，其中所述棒具有 外表面、前端和后端，且其中所述后端被固定地安装到所述手柄的远端； c) 选择性可移动的致动器，其耦合到所述手柄的远端和耦合到到护套； d) 护套，其选择性地包封所述棒的一部分且固定地安装到所述棒的靠近所述棒前端的 一部分和到所述致动器的第一端的一部分，其中所述护套限定在所述护套的远端部上的狭 缝，所述狭缝以相对边缘为界， 其中所述护套的远端部和所述棒的外表面在所述护套的远端部下的一部分限定样品 收集腔。
7. 根据权利要求6所述的装置，其中所述狭缝可选择性地在闭合位置与打开位置之间 移动，在闭合位置中，所述狭缝的相对边缘基本上邻接以基本上密封所述样品收集腔，在打 开位置中，所述狭缝的相对边缘彼此间隔开用于当被定位在宫颈内腔中时获得宫颈样品。
8. 根据权利要求6所述的装置，其中所述致动器可选择性地绕所述手柄的远端在第一 位置与第二位置之间旋转，在第一位置中，所述狭缝被定位在闭合位置，在第二位置中，所 述狭缝被定位在打开位置。
9. 根据权利要求6所述的装置，其中所述狭缝为绕纵向轴线延伸的螺旋状狭缝。
10. 根据权利要求6所述的装置，其中所述狭缝为纵向狭缝。
11. 根据权利要求6所述的装置，其中所述棒的前端限定无创尖端。
12. -种宫颈取样装置，其包括： 手柄，其具有远端和纵向轴线； 细长棒，其自所述手柄的远端基本上沿着所述纵向轴线向外延伸，其中所述棒具有外 表面、前端和后端，且其中所述后端被固定地安装到所述手柄的远端； 致动器，其可旋转地耦合到所述手柄，所述致动器限定在第一端处的开口，其大小被设 定为可旋转地接收所述棒的一部分； 护套，其选择性地包封所述棒的一部分且固定地安装到所述棒的靠近所述棒前端的 一部分和到所述致动器的第一端的一部分，其中所述护套限定在所述护套的远端部上的狭 缝，所述狭缝以相对边缘为界，其中所述狭缝可选择性地在闭合位置与打开位置之间移动， 在闭合位置中，所述狭缝的相对边缘基本上邻接以基本上密封样品收集腔，在打开位置中， 所述狭缝的相对边缘彼此间隔开用于当被定位在阴道腔中时选择性地获得宫颈样品。
13. 根据权利要求12所述的装置，其中所述致动器可选择性地绕所述手柄的远端在第 一位置与第二位置之间旋转，在第一位置中，所述狭缝被定位在闭合位置，在第二位置中， 所述狭缝被定位在打开位置。
14. 根据权利要求12所述的装置，其中所述护套的远端部和所述棒的外表面在所述护 套的远端部下的一部分限定样品收集腔。
15. 根据权利要求12所述的装置，其中所述狭缝为绕纵向轴线延伸的螺旋状狭缝。
16. 根据权利要求12所述的装置，其中所述致动器限定具有内周边缘的内部空腔，所 述内周边缘具有限定在其上的多个间隔开的阴孔，其中所述的远端限定沿纵向轴线向远端 延伸的阳凸起，所述阳凸起限定多个可径向偏置的键，所述键被构造为在各自的第一位置 和第二位置被选择性地接收在所述多个间隔开的阴孔中。
17. -种诊断宫颈内癌的方法，其包括： a)给女性受试者提供宫颈取样装置，所述宫颈取样装置包括： i. 手柄，其具有远端和纵向轴线； ii. 细长棒，其自所述手柄的远端基本上沿着所述纵向轴线向外延伸，其中所述棒具有 外表面、前端和后端，且其中所述后端被固定地安装到所述手柄的远端； iii. 选择性可移动的致动器，其耦合到所述手柄和耦合到护套； iv. 护套，其选择性地包封所述棒的一部分且固定地安装到所述棒的靠近所述棒前端 的一部分和安装到所述致动器的一部分，其中所述护套的远端部和所述棒的外表面在所述 护套的远端部下的一部分限定样品收集腔，其中所述护套限定至少一个在所述护套的远端 部上的狭缝，所述狭缝以相对边缘为界，其中所述狭缝选择性地可在闭合位置与打开位置 之间移动，在闭合位置中，螺旋状狭缝的相对边缘基本上邻接以基本上密封所述样品收集 腔，在打开位置中，所述狭缝的相对边缘彼此间隔开；并且其中所述致动器可选择性地在第 一位置与第二位置之间移动，在第一位置中，所述狭缝被定位在闭合位置，在第二位置中， 所述螺旋状狭缝被定位在打开位置； b)将所述护套的远端部引入和推进到受试者的宫颈内腔中的所需位置； C)将所述致动器移动到第二位置以选择性地延伸所述狭缝到所述打开位置； d) 选择性地针对在所述宫颈内腔中的所需位置处的组织施压所述护套的远端部，而同 时旋转所述宫颈取样装置的手柄来影响所述打开定位的狭缝的相应旋转以将组织和/或 细胞收集至所述样品收集腔中； e) 将所述致动器移动到第一位置以选择性地将所述狭缝移动到闭合位置以选择性地 关闭所述样品收集腔；和 f) 从所述宫颈内腔抽出所述宫颈取样装置； g) 检查所收集的组织和/或细胞是否为再生障碍或异常细胞，其中存在再生障碍或异 常细胞指示诊断为癌症。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中旋转所述宫颈取样装置的手柄的所述步骤包括 以顺时针方向将所述手柄旋转至少一圈和以逆时针位置将所述手柄旋转一圈。
19. 根据权利要求17所述的方法，其中至少一个狭缝是螺旋状狭缝。
20. 根据权利要求17所述的方法，其中至少一个狭缝是垂直狭缝。
【文档编号】A61B10/02GK104394775SQ201280068606
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月15日
【发明者】K·李-塞普西克, M·S·阿泽维多, J·A·马库斯 申请人:菲马西斯股份有限公司