一种透皮给药系统的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有药库层和粘贴层两层结构的透皮给药系统。药物以超饱和的状态贮存在药库层中，而药库层和粘贴层的基质材料分别选自聚丙烯酸酯、聚硅氧烷和聚异丁烯而两者不属于同种类型。本发明的透皮给药系统能够实现药物的恒速释放。
【专利说明】一种透皮给药系统
【技术领域】
[0001] 本发明涉及透皮给药系统，具体而言是指具有药库层和粘贴层的透皮给药系统。【背景技术】
[0002]在早期的被动型透皮给药系统中，其中的药物是以浓度梯度差作为主要的动力来实现向人体皮肤及体内转运药物的。药物溶解在所谓的药库层或基质层中，在同时具有粘贴层和药库层的透皮贴剂中，粘贴层一般也可含有少量的药物。但是这样的贴片在施用于人体皮肤后贴片中的药物将随着其使用时间的延长而逐渐减少，其浓度梯度呈现明显的变化，药物的给药速率将减缓，难以达到恒速给药的目的。
[0003]虽然随后人们又开发了主动透皮给药系统，但是主动透皮给药系统往往造价高昂，制造困难，使用过程复杂，价格也过高，难以得到普遍使用。
【发明内容】
[0004]为了使被动型透皮给药系统实现真正的恒速给药，本发明人开发了一种两层结构的透皮给药系统，该透皮给药系统按照敷贴于人体后从外到内的顺序依次为背衬层、药库层、粘贴层和保护层。其中背衬层和药库层中的基质粘合剂为不同的高分子聚合物，分别选自聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷，优选为药库层基质材料采用聚丙烯酸酯，而粘贴层基质材料采用聚硅氧烷或聚异丁烯，尤其优选为药库层基质材料采用聚丙烯酸酯，粘帖层基质材料采用聚硅氧烷。图1为由上述3种聚合物，及聚丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚异丁烯制备而成的本发明的透皮贴剂的示意图，按照药库层-粘贴层的不同，共有6种组合，分别是聚丙烯酸酯-聚硅氧烷，聚丙烯酸酯-聚异丁烯，聚硅氧烷-聚丙烯酸酯，聚硅氧烷-聚异丁烯，聚异丁烯-聚丙烯酸酯，聚异丁烯-聚硅氧烷。
[0005]本发明的目的之一是为了实现透皮给药系统中药物的恒速释放，而为了实现这个目的，本发明透皮给药系统的药库层中的药物在使用前和使用过程中始终处于超饱和状态。本发明中的药物能以溶解后的非稳态的超饱和状态或部分溶解部分结晶或聚集形式而整体上呈现超饱和的状态存在于药库层中。对于以部分结晶或聚集形式存在于药库层中的药物，药物的结晶或聚集形式能在使用中随着其中溶解态的药物的减少而溶解，并补充进入药库层基质并维持其饱和状态，再由药库层进入粘贴层，然后实现向人体的释放。
[0006]本发明中，贮存于药库层中的药物可能会以结晶的形式存在。但是，很多药物具有多种晶型，并且各晶型具有不同的热力学参数，表现出不同的稳定性。即当该种药物在药库层中以过饱和状态结晶为晶型时，可能会以某种不利的晶型存在，而这种晶型具有较强的稳定性，不易再溶解到药库层基质中。对于这样的药物，可使其以全部溶解的超饱和状态存在于药库层而不产生结晶。此时，就需要使用结晶抑制剂。当然，也可以考虑在药库层中使用大量的溶解促进剂。或者同时使用结晶抑制剂和溶解促进剂，事实上，有一些物质本身就同时拥有抑制结晶和促进溶解的作用，这样的物质正是本发明的优选对象，如多种聚乙烯吡咯烷酮。[0007]本发明的另一个目的是实现药物释放的可控性。为了实现这个目的，本发明中的粘贴层厚度是可根据需要调整的。一般而言，当粘贴层越薄，药物从药库层转运至人体的时间就越短，而相反当粘贴层越厚，药物从药库层转运至人体的时间就越长，粘贴层和转运时间的长短在理想状态下为正比关系，对某些和粘合剂具有相互作用的药物则只是呈现正相关，其大小关系曲线需要通过实验才能准确测定。本发明中的粘贴层和药物处于超饱和状态的药库层覆合后紧密贴敷在一起，为了在实现药物恒速释放的前提下的速率可控，可通过调节粘贴层的厚度来实现给药速率的控制。
[0008]本发明的透皮给药制剂中的活性成分即药物优选小分子物质，尤其是药理效应强或效价强度高的药物，如中枢神经系统药物。
[0009]本发明中的活性成分包括但不限于下列药物:
[0010]β -肾上腺素激动剂，如沙丁胺醇、卡布特罗、克仑特罗、氯喘息定、地诺帕明、多培沙明、麻黄碱、肾上腺素、乙基麻黄碱、乙基去甲肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、马布特罗、间羟异丙肾上腺、甲氧基苯丙甲胺、吡布特罗、普瑞特罗、扎莫特罗、特布他林、羟甲磺胺心定；甲磺胺异丙肾上腺素、普罗托醇、异丙喹喘宁、普瑞特罗。
[0011]β -肾上腺素阻滞剂，如醋丁洛尔、心得舒、氨磺洛尔、阿罗洛尔、苯呋洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、布库洛尔。
[0012]镇痛药，如氯丁醇、阿芬太尼、阿尼利定、苄吗啡、丁丙诺非、布托啡诺、可待因、二氢脱氧吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、乙基吗啡、芬太尼、吗啡、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酰基水杨酸等。
[0013]心血管用药，如氨氯地平、异山梨醇、伊拉地平、利马前列素、甲吲哚心安、硝苯吡啶、硝苯心定、硝酸甘油、奥昔麻黄碱、奥扎格雷。
[0014]抗高血压药，如:可乐定、氨磺洛尔。
[0015]雄性激素，如:二甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内脂。
[0016]抗雄激素，如:氟他胺、尼鲁米特、三苯氧胺、托瑞米芬、非那雄胺等。
[0017]雌激素:苯雌酚、三对甲氧苯氯乙烯、双烯雌酚、己烯雌酚、二甲己烯雌酚、己烯雌酚二磷酸酯、己雌酚、美沙雌酸、美雌酚、双醋羟雌酮、马萘雌酮、马烯雌(留)酮、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、雌激素三醇、雌酮、乙炔雌二醇、炔雌醇甲醚、甲氧基降孕三烯炔二醇、双甲雌三醇、奎雌醇、炔雌。
[0018]抗雌激素:它莫西芬、托瑞米芬
[0019]抗帕金森病药，如:金刚(烷)胺、苄丝肼、氨醇醋茶碱、双环哌丙醇、溴麦角隐亭、丁双苯哌啶、甲基多巴肼、司来吉兰、右苯丙胺、双乙嗪、屈昔多巴、乙苄海明、左旋多巴、那高利特、培高利特、吡咯庚汀、二苯哌丙醇、普罗地平。
[0020]抗精神病药:溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟哌丁苯、甲基哌啶醇、酰胺哌啶酮、硫米哌酮、三氟哌啶醇、醋奋乃静、氯丙沙嗪、氯丙嗪、氯螺旋嗪、氰美马嗪、地西拉嗪、氟非那嗪、咪克洛嗪、甲哌啶嗪、美索哒嗪、奥沙氟嗪、甲哌丙嗪、哌氰嗪、奋乃静、溴哌喷酯、普马嗪、磺达嗪、奋乃静醋酸酯、甲硫哒嗪、氯普硫蒽、氯哌噻吨、氨砜噻吨、苯喹胺、卡巴咪嗪、氯卡帕明、氯马克仑、氯噻平、氯氮平、奥匹哌醇、丙硫喷地、四苯喹嗪。 [0021]局部麻醉药,如利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因。
[0022]其他还可用于本发明的药品还有:石杉碱甲、卡巴拉汀、格拉司琼、加兰他敏。[0023]在本发明的透皮贴剂的制备过程中，药物是预先以过饱和状态溶解或均匀分布于药库层基质中。根据药物的性质，药物以过饱和状态溶解在药库层中可以采用本领域常用的技术。如热溶技术，冷溶技术，通过向体系加入助溶剂，对药物进行超细化处理，固体压制等。本发明优选通过热溶或助溶来完成药物过饱和药库层的制备。
[0024]本发明的药库层和粘贴层的基质粘合剂选自聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯，优选方案为药库层为聚丙烯酸酯，粘贴层为聚硅氧烷。因为聚丙烯酸酯对多种药物都具有较大的载药量，特别适合用于本发明的药库层。可用于本发明中的聚丙烯酸酯可以选用市售产品的 Duro-tak 系列，如 Duro-tak87_2287, Duro-tak87-8252, Duro-tak87-2677,Duro-tak87_2051, Duro-tak87_2052 , Duro-tak87_2054, Duro-tak87_2510 ,Duro-tak87-2516, Duro-tak87_2515，Duro-tak87_2825，Duro-tak87_200A 等型号，但不限于上述型号。本发明药库层中的聚丙烯酸酯粘合剂也可由本领域内技术人员自行合成，其中的单体可选自丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、乙烯腈、甲基丙烯酸C1,烷基酯，还可加入官能团单体，如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸β -羟乙酯、(甲基)丙烯酸β -羟丙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、N-羟甲基丙烯酰胺、二乙烯基苯、马来酸、马来酸酐等(杨玉筧，《压敏胶粘剂》，科学出版社，1994年6月出版，149-150页)。本发明中使用的聚丙烯酸酯特别优选由丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯酰胺和α-甲基丙烯酸单体共聚而成。
[0025]而聚硅氧烷则一般具有较小的载药量，在本发明中优选用于粘贴层。本发明中的聚硅氧烷选自但不限于下列市售产品:
[0026]BIO-PSA Χ7-3027， Χ7-4919， Χ7-2685， Χ7-3122， Χ7-4603, Χ7-4301, Χ7-4303,Χ7-4603, Χ7-4919, Q7-4503, Q7-4501, Q7-4502 等。 [0027]本发明中的聚异丁烯可选自市售的可用于透皮贴剂的产品，如BASF公司的PIBOppanol BI,PIB Oppanol BIO,PIB Oppanol B100,Exxon chemical C0.的 Vistanex PIBLM-MH 等。
[0028]本发明可通过加热的方式使药物在上述聚丙烯酸酯中的溶解度增大，制成含有过饱和药物的基质涂布混合物，然后进行热涂布，将涂布混合物涂布在背衬层上，然后经过适当干燥覆合在背衬层上，制成药库层。药库层中的过饱和药物可能在结晶抑制剂的作用下保持过饱和状态而不结晶，也可能有一部分药物在药库层冷却至正常保存温度的过程中或其后的正常贮存过程中结晶析出。
[0029]本发明也可通过冷涂布或其他本领域内常用的涂布方式，其和热涂布的区别只是在于用于药库层涂布的初始混合基质中的药物处于过饱和状态。
[0030]本发明的药库层含有过饱和药物的透皮贴剂，其还含有粘贴层，粘贴层的基质粘合剂材料和药库层的基质粘合剂材料不同，但同样是选自聚丙烯酸酯、聚硅氧烷和聚异丁烯中的一种，其选用基质材料的范围同药库层是一样的。如果药库层的基质粘合剂材料选用了聚丙烯酸酯，则粘贴层的基质粘合剂材料就不能再使用聚丙烯酸酯，而是选用聚硅氧烷或聚异丁烯，以此类推。这是为了防止该透皮贴剂在贮存过程中发生药物的过量迁移，破坏药库层中药物的过饱和状态。而且，为了使药物的透皮过程变得易于进行，一般情况下粘贴层不易过厚，其厚度可为药库层的1/4~1/2。而且在制备时最好不向其中加入药物，但也可以加入少量的初始量药物。
[0031]本发明人以本发明【具体实施方式】实施例4的释放数据绘制了药物的累积释放曲线图，见图2，相对于普通的被动型透皮给药系统的累积释放曲线所显现的向右开口半抛物线形态，本发明的释放曲线更趋于直线。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]附图1中的A是指药库层，B是指粘贴层。下面三种不同底纹的矩形分别代表药库层或基质层基质为聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯。
附图2为相对于普通的被动型透皮给药系统的累积释放曲线，本发明实施例4的药物累积释放曲线图(趋于直线)
【具体实施方式】
[0033]表1.实施例1~4配方(每1000片)
[0034]
【权利要求】
1.一种透皮给药系统，按其层次结构，包括背衬层、药库层、粘贴层和保护层，其特征在于贮存和使用过程中活性成分以过饱和状态存在于药库层中，而其药库层和粘贴层为选自但互不相同的下述三种聚合物的粘合剂之一:聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯。
2.权利要求1的透皮给药系统，其特征在于该透皮给药系统在制备时其粘贴层中不含有活性成分或仅含有少量的活性成分。
3.权利要求1的透皮给药系统，其特征在于该透皮给药系统的药库层中含含有活性成分的晶体或其他聚集形态，而溶解药物以过饱和状态存在。
4.权利要求1~3任一的透皮给药系统，其特征在于该透皮给药系统的药库层以聚丙烯酸酯作为基质材料，而粘贴层以聚硅氧烷作为基质材料。
5.权利要求1~3任一的透皮给药系统，其特征在于该透皮给药系统的药库层以聚丙烯酸酯作为基质材料，而粘贴层以聚异丁烯作为基质材料。
6.权利要求1~3任一的透皮给药系统，其特征在于透皮给药系统的药库层以聚异丁烯作为基质材料，而粘贴层以聚硅氧烷作为基质材料。
7.权利要求1~3任一的透皮给药系统，其中药库层和粘贴层的厚度之比为2:1~4: 1。
8.权利要求1~7任一的 透皮给药系统，其中的活性成分选自可乐定、丁丙诺非、格拉司琼、卡巴拉汀。
【文档编号】A61P29/00GK103933018SQ201310018412
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2013年1月18日
【发明者】王树明, 潘悦, 罗传涛, 丁忠义 申请人:江苏康倍得药业有限公司