专利名称：一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺。
背景技术：
文拉法辛是一种治疗抑郁症的药物，文拉法辛及其活性代谢产物0-去甲基文拉法辛的半衰期分别是5h和12h，为了达到稳定的血药浓度需要每天服用2或3次，多次服用会导致较大的副反应，如恶心呕吐等。制成文拉法辛缓释制剂，可减少服药次数，降低副反应，提高患者的依从性，从而提高治疗效果，因此文拉法辛缓释制剂已大量应用于临床。缓释制剂根据组成结构及释药机制的不同，一般可分为骨架型微丸、膜控型微丸、和两者结合制成的微丸，即在骨架微丸基础上进一步包缓释包衣膜，制成膜控骨架相结合的微丸。影响膜控型及膜控骨架相结合的微丸的缓释效果关键有两方面
一是微丸内部的渗透压渗透压的形成是由于水通过缓释包衣膜进入微丸内部，溶解原料和辅料而产生的，因此原料和辅料溶解度越高，渗透压越大，释放速度就越快。现有技术一般加入其他组分(填充剂、粘合剂)采用挤出滚圆或空白丸芯直接上粉制成含药微丸，再制成缓释胶囊，水通过包衣膜进入微丸内部，能很快溶解原料和辅料，因此制成微丸后还需要后续复杂的包衣工艺。二是缓释包衣膜的渗透性现有技术中，一般采用乙基纤维素或丙烯酸树脂作为缓释包衣材料，这两种材料均属于渗透膜，缓释机理是形成渗透膜后，主药通过膜的小孔道释放。现有技术通常采用挤出滚圆或在空白丸芯上直接上粉制成含药微丸，然后包衣的方法制成缓释胶囊。此类方法存在以下不足1、空白丸芯易崩解或溶解太快，增加渗透压，加速药物释放，因此需要增加缓`释包衣层厚度，增加了生产成本，而且达不到很好的缓释效果；2、包衣工艺较为复杂，需要在离心造粒机或离心滚圆机制成含药微丸后，在流化床或包衣锅中包衣。
发明内容
本发明的目的在于克服现有不足，提供一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺。本发明所采取的技术方案是
一种文拉法辛缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由内至外依次为以下重量份的组份
空白丸芯10 20份
隔离层5 15份
含药层10 50份
缓释保护层10 60份
其中，隔离层由粘合剂和填充剂组成，含药层由粘合剂和文拉法辛组成，缓释保护层由填充剂和粘合剂组成；所述粘合剂为乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂的混合物；填充剂为滑石粉或淀粉。优选的，粘合剂中乙基纤维素与肠溶性丙烯酸树脂的重量比为1:(0. 2 I)。优选的，乙基纤维素的粘度为7 20mpa. S，肠溶性丙烯酸树脂为Eudragit L100-55、L100、SlOO 中的至少一种。优选的，空白丸芯为蔗糖或淀粉丸芯。优选的，隔离层中粘合剂与填充剂的重量比为1:(0. 5 6)。优选的，含药层中粘合剂与文拉法辛的重量比为1:(5 10)。优选的，缓释保护层中粘合剂与填充剂的重量比为1:(0. 2 4)。一种文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤
1)按处方量称取粘合剂，用乙醇配成10 30%(g/mL)的粘合剂溶液备用；
2)将空白丸芯置于造粒机中，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)按处方量称取粘合剂溶液和文拉法辛，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层，得到 含药微丸；
4)然后，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，缓释微丸干燥后，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊；
所述文拉法辛缓释胶囊的组成如上所述。优选的，喷液上粉时，工艺参数设置为造粒机转速为60 80rpm，喷液速度为100 200g/min，雾化压力为0. 2 0. 4Mpa，加粉速度为150 300g/min。优选的，步骤5)中，将缓释药丸于40 50°C干燥5 8小时。本发明的有益效果是
本发明采用乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂复合作为粘合剂，在空白丸芯外包上隔离层，使丸芯完全不释放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；同时将粘合剂用于含药层和缓释保护层，使文拉法辛药物层层包封在缓释材料内，使得微丸的溶解性进一步降低，确保药物平稳释放，达到了标准要求。
具体实施例方式一种文拉法辛缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由内至外依次为以下重量份的组份
空白丸芯10 20份
隔离层5 15份
含药层10 50份
缓释保护层10 60份
其中，隔离层由粘合剂和填充剂组成，含药层由粘合剂和文拉法辛组成，缓释保护层由填充剂和粘合剂组成；
所述粘合剂为乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂的混合物；填充剂为滑石粉或淀粉。优选的，粘合剂中乙基纤维素与肠溶性丙烯酸树脂的重量比为1:(0. 2 I)。优选的，乙基纤维素的粘度为7 20mpa. S，肠溶性丙烯酸树脂为Eudragit L100-55、L100、SlOO 中的至少一种。目前常用的空白丸芯有蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯，考虑到微晶纤维素丸芯具有崩解作用，会使后期包衣量增加，从而增加生产成本，因此本发明优选蔗糖丸芯或淀粉丸芯为空白丸芯，其粒径优选为0. 5 1. 0_。优选的，隔离层中粘合剂与填充剂的重量比为1: (0. 5 6)。优选的，含药层中粘合剂与文拉法辛的重量比为1:(5 10)。优选的，缓释保护层中粘合剂与填充剂的重量比为1:(0. 2 4)。一种文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤
1)按处方量称取粘合剂，用乙醇配成10 30%(g/mL)的粘合剂溶液备用；
2)将空白丸芯置于造粒机中，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)按处方量称取粘合剂溶液和文拉法辛，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层，得到含药微丸；
4)然后，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，缓释微丸干燥后，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊；
所述文拉法辛缓释胶囊的组成如上所述。
优选的，喷液上粉时，工艺参数设置为造粒机转速为60 80rpm，喷液速度为100 200g/min，雾化压力为0. 2 0. 4Mpa，加粉速度为150 300g/min。优选的，步骤5)中，将缓释药丸于40 50°C干燥5 8小时。下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例1 5生产规模均为50kg文拉法辛缓释胶囊/批。实施例1
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成
蔗糖空白丸芯10
隔尚层5
含药层20
缓释保护层10
1)按重量比1:0. 5称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成15% (g/mL)的粘合剂溶液备用；称取滑石粉作为填充剂备用；
2)将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:4)，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)接着，取粘合剂溶液和文拉法辛(粘合剂与文拉法辛的重量比为1:7)，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4)然后，取粘合剂和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:2)，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，将缓释微丸于40°C干燥8小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。喷液上粉时，调整造粒机转速为60rpm，粘合剂溶液的喷液速度为100g/min，雾化压力为0. 25Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为150g/min。
实施例2
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成
淀粉空白丸芯15
隔尚层10
含药层10
缓释保护层20
1)按重量比1:0. 2称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成10% (g/mL)的粘合剂溶液备用；称取滑石粉作为填充剂备用；
2)将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:6)，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)接着，取粘合剂溶液和文拉法辛(粘合剂与文拉法辛的重量比为1:5)，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4)然后，取粘合剂和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:4)，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，将缓释微丸于50°C干燥5小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。喷液上粉时，调整造粒机转速为70rpm，粘合剂溶液的喷液速度为140g/min，雾化压力为0. 3Mpa，填充剂或 文拉法辛药物的加粉速度为200g/min。实施例3
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成
淀粉空白丸芯20
隔尚层15
含药层50
缓释保护层50
1)按重量比1:0. 8称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成20% (g/mL)的粘合剂溶液备用；称取淀粉作为填充剂备用；
2)将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:0. 5)，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)接着，取粘合剂溶液和文拉法辛(粘合剂与文拉法辛的重量比为1:8)，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4)然后，取粘合剂和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:0. 2)，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，将缓释微丸于40°C干燥8小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。喷液上粉时，调整造粒机转速为75rpm，粘合剂溶液的喷液速度为150g/min，雾化压力为0. 35Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为220g/min。实施例4
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成
蔗糖空白丸芯15
隔尚层8
含药层30缓释保护层40
1)按重量比1:1称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成20% (g/mL)的粘合剂溶液备用；称取淀粉作为填充剂备用；
2)将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:2)，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)接着，取粘合剂溶液和文拉法辛(粘合剂与文拉法辛的重量比为1:8)，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4)然后，取粘合剂和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:1 )，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，将缓释微丸于45°C干燥6小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。喷液上粉时，调整造粒机转速为80rpm，粘合剂溶液的喷液速度为180g/min，雾化压力为0. 4Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为260g/min。实施例5
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成 蔗糖空白丸芯18
隔尚层15
含药层40
缓释保护层60
1)按重量比1:1称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成30% (g/mL)的粘合剂溶液备用；称取滑石粉作为填充剂备用；
2)将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:1 )，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3)接着，取粘合剂溶液和文拉法辛(粘合剂与文拉法辛的重量比为1:10)，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4)然后，取粘合剂和填充剂(粘合剂与填充剂的重量比为1:1)，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5)最后，将缓释微丸于45°C干燥6小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。喷液上粉时，调整造粒机转速为80rpm，粘合剂溶液的喷液速度为200g/min，雾化压力为0. 4Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为300g/min。释放度对比试验1:
对以下处方分别进行释放度试验
处方1:实施例4制备的文拉法辛缓释胶囊；
处方2 :单独采用乙基纤维素作为粘合剂，其他工艺参数和步骤同实施例4，制得文拉法辛缓释胶囊；
处方3 :单独采用肠溶性丙烯酸树脂作为粘合剂，其他工艺参数和步骤同实施例4，制得文拉法辛缓释胶囊。结果见表1:
表I释放度对比结果I
权利要求
1.一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由内至外依次为以下重量份的组份 空白丸芯 10 20份 隔离层5 15份 含药层10 50份 缓释保护层10 60份 其中，隔离层由粘合剂和填充剂组成，含药层由粘合剂和文拉法辛组成，缓释保护层由填充剂和粘合剂组成； 所述粘合剂为乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂的混合物；填充剂为滑石粉或淀粉。
2.根据权利要求1所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述粘合剂中乙基纤维素与肠溶性丙烯酸树脂的重量比为1:(0. 2 I)。
3.根据权利要求2所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述乙基纤维素的粘度为7 20mpa. s，肠溶性丙烯酸树脂为Eudragit L100_55、L100、SlOO中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于空白丸芯为蔗糖或淀粉丸芯。
5.根据权利要求1 4任意一项所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述隔离层中粘合剂与填充剂的重量比为1: (0. 5 6)。
6.根据权利要求1 4任意一项所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述含药层中粘合剂与文拉法辛的重量比为1:(5 10)。
7.根据权利要求1 4任意一项所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述缓释保护层中粘合剂与填充剂的重量比为1: (0. 2 4)。
8.—种文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤 1)按处方量称取粘合剂，用乙醇配成10 30%(g/mL)的粘合剂溶液备用； 2)将空白丸芯置于造粒机中，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层； 3)按处方量称取粘合剂溶液和文拉法辛，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层，得到含药微丸； 4)然后，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸； 5)最后，缓释微丸干燥后，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊； 所述文拉法辛缓释胶囊的组成如权利要求1 7任意一项所述。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于喷液上粉时，工艺参数设置为造粒机转速为60 80rpm,喷液速度为100 200g/min,雾化压力为0. 2 0. 4Mpa,加粉速度为150 300g/min。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于步骤5)中，将缓释药丸于40 50°C干燥5 8小时。
全文摘要
本发明公开了一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺，采用乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂复合作为粘合剂，在空白丸芯外包上隔离层，使丸芯完全不释放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；同时将粘合剂用于含药层和缓释保护层，使文拉法辛药物层层包封在缓释材料内，使得微丸的溶解性进一步降低，确保药物平稳释放，达到了标准要求。
文档编号A61K9/52GK103054835SQ201310035760
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月30日 优先权日2013年1月30日
发明者张晓明, 麦耀权, 曾万溪, 王美娟, 杨航 申请人:张晓明