专利名称：一种带侧链的烷基取代喹啉酮化合物、制备方法及其药物组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明提供一种带侧链的烷基取代喹啉酮化合物、制备方法及其药物组合物和用途，属于医药技术领域。
背景技术：
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)为一种定植于胃黏膜的革兰氏阴性的螺杆菌，是造成慢性胃炎和消化性胃溃疡的重要致病因素，世界卫生组织已将其列为胃恶性肿瘤如胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤和胃腺癌的I类致癌因子。在全世界人群中H.pylori慢性感染率高达50%以上，发展中国家感染人群的比率甚至达到了 70、0%。中华医学会消化病分会2001 2004年流行病学调查显示我国幽门螺杆菌感染率为40% 90%，平均为59% ；儿童感染率为25% 59%，平均40%，并平均每年以0.5% 1%的速度递增。幽门螺杆菌感染性疾病已经成为当今世界最严重而紧迫的公共卫生问题之一。由幽门螺杆菌引起的消化系统疾病的治疗在临床上越来越受到关注和重视，目前临床上推荐应用质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林+克拉霉素的三联疗法，因疗程长、抗菌药用量大，病人出现消化道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻、甚至出现伪膜性肠炎等，导致病人的依从性减少，常不能完成整个疗程，且随时间的推延产生耐药性，导致应用此方案的根除率逐渐降低，成为临床上亟待解决问题。疫苗研制成功为预防幽门螺杆菌引起的消化性溃疡带来希望，但由于幽门螺杆菌抗原免疫原性很低，引起的免疫应答有限，需要同时应用佐剂(大肠杆菌热敏毒素LT)，佐剂的毒性又限制了临床应用，贴别是某些Hp蛋白与人蛋白具有高度同源性，口服可引起免疫反应的疫苗量又可引起胃炎的加重，即免疫后胃炎，导致其依从性降低。中药治疗有一定效果，副作用比较小，但服药时间较长，仅适用于症状比较轻的患者，且治愈率低。因此，开发抗幽门螺杆菌药物已受到关注，并成为目前药物研究的重点和热点之一。
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自1962年发现第一个含有4-喹啉酮母核的喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，已经开发出第四代喹诺酮类药物，用于治疗革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌，但这类药物对治疗幽门螺杆菌引起的消化系统疾病效果不理想。现有技术中，多份文献公开了喹啉酮及其用途。例如，CN1391896公开了一种抗过敏的新型喹啉酮化合物，CNl 150420公开了 4 一喹啉酮衍生物及其盐用于循环系统和呼吸系统疾病，CN1056305公开了一种新的4 (I H)喹啉酮类衍生物用于治疗心血管系统和呼吸系统疾病，而与本发明相关则只有CN1255853公开的抗幽门螺杆菌用医药组合物中涉及的一种1-羟基-2- (2-反-壬烯基)-3-甲基-4 (IH)-喹啉酮，但CN1255853中所述喹啉酮结构、制备方法和功能作用与本发明不一样。CN1255853所述喹啉酮结构I位N被羟基化，2位被2-反-壬烯基取代。但是，并不能用于解决治疗幽门螺旋杆菌引起的消化系统疾病的问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题，提供一种可治疗幽门螺旋杆菌引起的消化系统疾病的新型喹啉酮化合物及其制备方法。本发明的另一目的是提供以此喹啉酮化合物获取的药物组合，并将其应用于治疗幽门螺旋杆菌弓I起的消化系统疾病。解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案:一种带侧链的烷基取代喹啉酮化合物；其特征在于，其化学结构如式I，其名称为2- (4'_甲基-)庚烷基-3-甲基-4 (IH)-喹啉酮，其化学式为C18H22NO,命名为庚啉酮。
权利要求
1.一种带侧链的烷基取代喹啉酮化合物；其特征在于，其化学结构如式I，其名称为2- (4'_甲基-)庚烷基-3-甲基-4 (IH)-喹啉酮，其化学式为C18H22NO,命名为庚啉酮；
2.根据权利要求1所述带侧链的烷基取代喹啉酮化合物，其特征在于，式I为无定形物或结晶型。
3.根据权利要求1所述带侧链的烷基取代喹啉酮化合物，其特征在于，采用如下制备方法: (1)取邻氨基苯丙酮1 3mmol,4_甲基辛酰氯20mmol,置250ml双颈圆底烧瓶中，加入批啶18mmol，二氯甲烷60-80ml，在室温下搅拌反应4_20小时，加饱和氯化铵溶液60_100ml，取有机相，减压浓缩，残物硅胶柱层析，收集目的物，减压浓缩，干燥，获4-甲基-辛酰氨基苯丙酮； (2)将步骤(1)4-甲基辛酰氨基苯丙酮llmmol，置250ml双颈圆底烧瓶中，加入叔丁基醇钠30-40mmol，无水有机溶剂180_240ml，回流反应4_36小时，减压浓缩回收乙醇，加水100-200ml洗脱一次，残物硅胶柱层析，收集目的物，减压浓缩，干燥，获2- (4'-甲基-)庚烷基-3-甲基-4 (IH)-喹啉酮，为式I化合物。
4.根据权利要求3所述带侧链的烷基取代喹啉酮化合物，其特征在于，所述合成步骤I在10-30°C下进行反应；所述合成步骤2在60-80°C的温度下进行回流，所述的回流优选5至8小时。
5.根据权利要求3所述带侧链的烷基取代喹啉酮化合物，其特征在于，包含式I化合物，其为单位剂量形式，其中所述的单位剂量形式选自:片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂或控释片剂。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含式I化合物，用于制备治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎药物或胃酸过多的药物。
7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于，包含式I化合物，其为单位剂量形式中的量，以式I化合物，C18H22NO计，分别为80-150mg。
8.—种药物组合物，其特征在于，包含式I化合物，在制备用于预防和/或治疗幽门螺旋杆菌引起的消化系统疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种带侧链的烷基取代喹啉酮化合物，其化学结构如式Ⅰ，其名称为2-(4`-甲基-)庚烷基-3-甲基-4(1H)-喹啉酮，其化学式为C18H22NO，命名为庚啉酮。本发明还提供所述化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗幽门螺旋杆菌引起胃炎病的药物中的用途。本发明喹啉酮1位N未被羟基化，2位被4甲基-庚烷基取代；本发明喹啉酮为全合成。本发明Ⅰ化合物不仅对幽门螺旋杆菌具有更高度选择性抑制作用，还是高效的质子泵抑制剂，从而为开发一种新的治疗治疗幽门螺旋杆菌引起胃炎病药物提供了可能。
文档编号A61P31/04GK103113295SQ20131006418
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月28日 优先权日2013年2月28日
发明者郑一敏, 胥秀英, 王锐, 刘红, 张心蕊 申请人:重庆理工大学