专利名称：基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法
技术领域：
本发明属于医学领域，涉及一种疾病诊断的建模方法，尤其涉及一种基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法。
背景技术：
由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子吸入以及人口年龄老化等因素，使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加。据2006年全国部分城市及农村前十位主要疾病死亡原因的统计数，呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位(13.1%),在农村占第二位(16.4%)。肺癌的发病率和病死率在男性恶性肿瘤中居第I位，在女性居第2位。这些统计数据说明呼吸系统疾病对我国人民健康危害仍是很大，其防治任务艰巨。但由于呼吸系统结构的复杂性，使早期明确诊断较为困难。然而早期明确呼吸困难的原因和发现呼吸道肿瘤，将为治愈这些疾病赢得时间。特别是肺癌早期发现和诊断是其治疗的关键。例如，非小细胞肺癌患者如果在I期时诊断它的治愈率超70%，但在III期时诊断它的治愈率将低于25%。肺部疾病和肺部肿瘤的传统诊断方法包括用肺量计检查肺功 能，胸部X线显影，CT/PET/SPET发现异常结构，痰细胞学和肺组织活检明确肿瘤的类型。这些诊断方法总体是可靠的，但它们同时有一些缺点:成本高、费时、需要专门的技术人员操作，甚至有一些具有创伤性(支气管镜)和放射性(CT/PET/SPET)ο近年来，用呼出气检测肺部疾病渐渐受到重视。呼出气检测与传统方法相比较，其具有简便和无创的特点，因此有大量关于呼出气生物标记的研究。有研究指出呼出气中一氧化氮水平的升高与哮喘发生有关，抗氧化剂的水平与COPD进展相关，细胞因子和趋化因子与囊性纤维化发生有关，双氧水、癸烷和异戊二烯与非小细胞肺癌的发生有关。甚至有一些呼出气生物标记已经应用于临床(例如检测哮喘患者呼出气中一氧化氮)，其他的则主要应用于临床研究(例如挥发性有机化合物)。通过检测呼出气中有机化合物(VOC)诊断肺癌和相关设备的研发已有报道。检测VOC的设备通常具有体积小，没有创伤性，容易掌握使用和价格低廉等特点，这对提高诊断肺癌和其他呼吸系统疾病的效率具有重要意义。但上述研究仅仅检测呼出气体中化学物质的存在和浓度，它们不能提供产生这些化学物质的病变部位或气道重塑水平，而这两项却是肺癌和有些肺部疾病治疗的关键。目前，只能通过CT或PET等影像学技术明确病变的部位。但这种技术成本较高且具有放射性危险。更重要是，它不能进行靶向药物的治疗。因此，选择一种更安全、价格更便宜的方法迫在眉睫。计算流体动力学(Computational Fluid Dynamics,简称CFD)是通过计算机数值计算和图像显示，对包含有流体流动和热传导等相关物理现象的系统所做的分析。目前国际和国内有学者通过计算流体动力学方法建立模型进行研究，主要涉及心血管方面，有关呼吸系统的研究很少，而关于气溶胶呼出气检测肺部疾病的研究尚未发现。
发明内容
为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种可行性高以及对临床诊断具有指导意义的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法。本发明的技术解决方案是:本发明提供了一种基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特殊之处在于:所述方法包括以下步骤:I)建立人体肺部结构模型；2)使步骤I)所建立的人体肺部结构模型吸入带有荧光标记的气溶胶颗粒；3)步骤2)中的带有荧光标记的气溶胶颗粒经过人体肺部模型循环后用膜滤器进行收集；4)对膜滤器所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行定性分析及定量分析；5)根据步骤4)所得到的定性分析和/或定量分析的结果判断肺部疾病的病变部位以及病变程度。上述步骤I)的具体实现方式是:1.1)利用GAMBIT、AUTOCAD或PROE软件建立人体肺部结构模型；1.2)测量生物流体动力学材料特性的值并将该值赋与步骤1.1)所建立的人体肺部结构模型中；1.3)对人体肺部结构模型进行试验条件的仿真；所述仿真包括几何约束、固定载荷、冲击载荷、温度特性、血液 流动、血压变化、血栓阻滞以及呼吸系统的流体力学实验条件。上述步骤I)所建立的人体肺部结构模型包括具有正常气道的肺部模型、患有气管隆突肿瘤的肺部模型、患有支气管肿瘤的肺部模型以及患有哮喘性支气管痉挛的肺部模型。上述步骤I)所建立的人体肺部结构模型是二维人体肺部结构模型或三维人体肺部结构模型。上述步骤2)中气溶胶是由震动孔单分散气溶胶发生器所产生的单分散的油酸钠荧光素标记的气溶胶颗粒或由医用雾化器产生的聚苯乙烯荧光溶液气溶胶颗粒；所述气溶胶颗粒的粒径是2-10 μ m。上述步骤2)中使人体肺部结构模型吸入带有荧光标记的气溶胶颗粒的吸入流速是 20 30L/min。上述步骤4)中的定性分析是对步骤3)所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行比色，通过气溶胶颗粒浓度所产生的颜色和亮度进行分析。上述步骤4)中的定量分析是用光学显微镜对步骤3)所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行颗粒计数。本发明的优点是:本发明利用计算流体动力学的逆向解析法发现患者吸入无害的荧光标记气溶胶颗粒后，用膜滤器收集呼出气体，可以显现一种看似混沌、无序的图案。然而这种图案的产生与气道的几何形态是密切相关的。这种图案随着气道几何形态的改变而改变。每一条支气管的气溶胶指纹最终随呼出气体共同组成一种特殊的图案。因此，任何支气管的病变均会改变气溶胶指纹的形成，从而为诊断疾病提供了依据。当然，这只是通过模拟人体气道得出的结果，需要通过临床试验进一步验证其可行性和有效性。这项研究旨在通过对比临床试验与CFD模拟结果，进一步验证这项检查在临床实施的可行性和有效性，开发一种新的肺部疾病检测方法，同时构建有关人体气道的数据库，为进一步开展相关研究奠定基础。本发明具有无创、易操作、无放射性、价格便宜等特点，适用于不能耐受创伤性检查和放射性检查的患者，以及部分没有CT/PET等检查设备的医疗单位。如果经临床进一步证实其有效性，可作为肺癌患者的常规筛查，这将会给医疗单位和社会带来可观的经济效益和社会效益。医学的发展始终和高科技发展密切相关。“数字化虚拟人体”利用计算机图像技术并与临床解剖学相结合，实现了人体从微观到宏观的结构和机能的数字化、可视化，完整地描述了组织以至器官的形态与功能，最终达到人体信息的整体精确模拟，为医学、生命科学研究和应用提供技术支撑。数字化虚拟人体是信息技术与医学交叉综合发展起来的前沿学科，对21世纪科技发展具有深远意义。本发明利用计算流体动力 学模拟人体的气道，发现一定大小的气溶胶颗粒在不同直径支气管内的流动轨迹，藉此确定病变的部位和程度，其具有无创、便捷、实时等优点。如果在临床上得到普及，将会给肺部疾病的诊治带来重大变革。本发明的实施为明确肺部疾病提供了一种简便、快捷、无创且价格低廉的新诊断方法，特别适用于一些不能耐受有创检查或不能接受放射性检查的患者。同时它可以提供靶向药物治疗，减少全身药物治疗带来的不良反应，并增加局部病变治疗的药物浓度，提高了疾病的治愈率，对患者和社会均有重要意义。
图1a是本发明所建立的具有正常气道的肺部模型结构示意图；图1b是本发明所建立的患有气管隆突肿瘤的肺部模型结构示意图；图1c是本发明所建立的患有支气管肿瘤的肺部模型结构示意图；图1d是本发明所建立的患有哮喘性支气管痉挛的肺部模型结构示意图；图2a是图1a中所建立的肺部模型针对不同颗粒的气溶胶所形成图案示意图；图2b是图1b中所建立的肺部模型针对不同颗粒的气溶胶所形成图案示意图；图2c是图1c中所建立的肺部模型针对不同颗粒的气溶胶所形成图案示意图；图2d是图1d中所建立的肺部模型针对不同颗粒的气溶胶所形成图案示意图；图3是哮喘状态时呼出气溶胶的图案与正常时呼出气溶胶图案的比较图；图4是图1a至图1d中所建立的肺部模型的肺部病变沉积的颗粒最初释放的位置示意图。
具体实施例方式本发明的原理是:本发明利用计算流体动力学的逆向解析法发现患者吸入无害的荧光标记气溶胶颗粒后，用膜滤器收集呼出气体，可以显现一种看似混沌、无序的图案。然而这种图案的产生与气道的几何形态是密切相关的。这种图案随着气道几何形态的改变而改变。因此，可以想象气道中的每一条支气管均会产生一种其特有的图案，可以称之为气溶胶指纹(aerosolfingerprint, AFP)。每一条支气管的气溶胶指纹最终随呼出气体共同组成一种特殊的图案。因此，任何支气管的病变均会改变气溶胶指纹的形成，从而为诊断疾病提供了依据。当然，这只是通过模拟人体气道得出的结果，需要通过临床试验进一步验证其可行性和有效性。这项研究旨在通过对比临床试验与CFD模拟结果，进一步验证这项检查在临床实施的可行性和有效性，开发一种新的肺部疾病检测方法，同时构建有关人体气道的数据库，为进一步开展相关研究奠定基础。呼出气体可提示很多疾病的线索。由于肺部肿瘤细胞代谢的变化可以导致一定化学物质的改变，因此可以产生特殊的呼出气体，这就可以用来检测疾病。在医学领域，流体模型可以更好地研究人体的生物流体动力学特点。人体具有非常复杂的结构，而利用GAMBIT、AUTOCAD、PROE等软件的建模功能，可以建立二维、三维人体结构模型，并把通过流体力学方法测量的生物流体动力学材料特性赋与此模型，在计算机中建立起虚拟的“实验标本”，然后对模型进行实验条件仿真(几何约束、固定载荷、冲击载荷、温度特性等)，模拟血液流动、血压变化、血栓阻滞、呼吸系统等流体力学实验条件，通过求解可以获得该虚拟对象与实验标本类似的流体动力学指标，例如对象的任意部位(包括动脉瘤等)的血流速度和血压、内部能量温度变化、极限破坏等变化情况。CFD研究具有实验方法无法比拟的优势:它可根据需要产生无数个各种各样的标本，同一个标本在虚拟计算中可进行无数次加载或组合而不会被损坏，标本也可以进行修正以模拟任何病理状态。目前有大量关于呼出气生物标记的研究，检测哮喘患者呼出气中一氧化氮的水平已经应用于临床，在诊断与鉴别诊断哮喘方面具有重要意义。检测肺癌患者呼出气中挥发性有机化合物已经应用于临床研究。但由于现有的呼出气检测不能明确病变部位和程度，其临床应用受到一定限制。可以预知，如果气溶胶呼出气检测应用于临床将会给患者和社会带来巨大的社会效益和经济效益。为了说明这个方法的可行性，本发明利用计算流体动力学方法模拟了从口腔到第6级支气管的一个理想肺部模型。一共有4个模型，分别是正常气道(ModelA，图la)，气管隆突肿瘤(Model B)，支气管肿瘤(Model C)，哮喘性支气管痉挛(Model D)(图1b-图1d)。4种模型的详细信息见表I。不同气道几何学形态会产生不同的气溶胶呼出指纹，关键是理解两者之间的内在联系。在图1中表不了各种不同疾病特点的肺模型:其中图1a是ModelA正常气道；图1b是ModelB气管隆突肿瘤，图1c是Model C左支气管肿瘤，图1d是ModelD严重支气管痉挛(哮喘)。气管分级至第6级，包含23 个分支。表1.不同气道模型的特点
权利要求
1.一种基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述方法包括以下步骤: 1)建立人体肺部结构模型； 2)使步骤I)所建立的人体肺部结构模型吸入带有荧光标记的气溶胶颗粒； 3)步骤2)中的带有荧光标记的气溶胶颗粒经过人体肺部模型循环后用膜滤器进行收集; 4)对膜滤器所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行定性分析及定量分析； 5)根据步骤4)所得到的定性分析和/或定量分析的结果判断肺部疾病的病变部位以及病变程度。
2.根据权利要求1所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述步骤I)的具体实现方式是: 1.1)利用GAMBIT、AUTOCAD或PROE软件建立人体肺部结构模型； 1.2)测量生物流体动力学材料特性的值并将该值赋与步骤1.1)所建立的人体肺部结构模型中； 1.3)对人体肺部结构模型进行试验条件的仿真；所述仿真包括几何约束、固定载荷、冲击载荷、温度特性、血液流动、血压变化、血栓阻滞以及呼吸系统的流体力学实验条件。`
3.根据权利要求2所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述步骤I)所建立的人体肺部结构模型包括具有正常气道的肺部模型、患有气管隆突肿瘤的肺部模型、患有支气管肿瘤的肺部模型以及患有哮喘性支气管痉挛的肺部模型。
4.根据权利要求3所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述步骤I)所建立的人体肺部结构模型是二维人体肺部结构模型或三维人体肺部结构模型。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述步骤2)中气溶胶是由震动孔单分散气溶胶发生器所产生的单分散的油酸钠荧光素标记的气溶胶颗粒或由医用雾化器产生的聚苯乙烯荧光溶液气溶胶颗粒；所述气溶胶颗粒的粒径是2-10 μ m。
6.根据权利要求5所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法,其特征在于:所述步骤2)中使人体肺部结构模型吸入带有荧光标记的气溶胶颗粒的吸入流速是20 30L/mino
7.根据权利要求6所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述步骤4)中的定性分析是对步骤3)所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行比色，通过气溶胶颗粒浓度所产生的颜色和亮度进行分析。
8.根据权利要求7所述的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，其特征在于:所述步骤4)中的定量分析是用光学显微镜对步骤3)所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行颗粒计数。
全文摘要
本发明涉及一种基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法，该方法包括以下步骤1)建立人体肺部结构模型；2)使步骤1)所建立的人体肺部结构模型吸入带有荧光标记的气溶胶颗粒；3)步骤2)中的带有荧光标记的气溶胶颗粒经过人体肺部模型循环后用膜滤器进行收集；4)对膜滤器所收集得到的带有荧光标记的气溶胶颗粒进行定性分析及定量分析；5)根据步骤4)所得到的定性分析和/或定量分析的结果判断肺部疾病的病变部位以及病变程度。本发明提供了一种可行性高以及对临床诊断具有指导意义的基于气溶胶呼出气检测肺部疾病的建模方法。
文档编号A61B5/08GK103202696SQ20131007180
公开日2013年7月17日 申请日期2013年3月6日 优先权日2013年3月6日
发明者王胜昱, 奚金祥, 君王, 李亚军, 兀威, 刁鑫 申请人:王胜昱