专利名称：一种m-plga-tpgs星型两亲性共聚物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物及其制备方法与应用。
背景技术：
生物可降解高分子材料作为药用辅料，是药物制剂的基础材料和重要组成部分，因其具有良好的生物相容性和可降解性，被广泛应用于靶向缓释、控释等给药系统载体。Vitamin E TPGS (TPGS)是聚乙二醇 1000 维生素 E 琥珀酸酯(D_ a-tocopherolpolyethylene glycollOOOsuccinate)的简称,是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(TOS)的羧基与聚乙二醇1000 (PEG1000)酯化而成，相对分子量约为1513，分子结
构如下所示，已载入《美国药典》。
权利要求
1.式I所示的共聚物:
2.制备权利要求1中式I所示的共聚物的方法，包括下述步骤: (O以丙交酯单体、乙交酯单体和甘露醇引发剂为原料，在无水无氧且催化剂存在的条件下进行聚合反应，得到M-PLGA共聚物；(2)以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、丁二酸酐或者马来酸酐、以及催化剂为原料进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，得到羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯CTPGS ； (3)将所述M-PLGA、CTPGS和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，得到式I所示的共聚物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:步骤I)中所述原料按照下述摩尔百分比投料:丙交酯单体2%-93%、乙交酯单体2%-94%、甘露醇引发剂0.1%-20% ； 步骤2)中所述原料按照下述摩尔百分比投料:TPGS5%-90%、丁二酸酐(SA)或者马来酸酐 5%-90%、催化剂 5%-80% ； 步骤3)中所述CTPGS和M-PLGA的摩尔比可为1_20:1。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于:步骤I)中所述催化剂选自下述至少一种:辛酸亚锡、异辛酸亚锡、有机胍、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、纳米氧化锌、异丙醇铁和正丁醇铁；所述催化剂的用量为所述丙交酯单体和乙交酯单体摩尔总量的0.01%-1% ； 步骤I)中，所述聚合反应的反应温度为140-180°C，反应时间为6-24小时。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于:所述方法还包括在步骤I)后步骤2)前对得到的M-PLGA共聚物进行纯化的步骤，方法如下:将M-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使M-PLGA共聚物沉淀、过滤，将沉淀于30-50°C真空干燥，即得到纯化的M-PLGA共聚物。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于:步骤2)中所述催化剂选自下述a)和b)中的任意一 种或a)和b)按照摩尔比(0.1-2):1组成的混合物:a)吡啶、2-甲基吡唆、4-甲基吡啶或4- 二甲氨基吡啶(DMAP);b)三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺； 步骤2)中所述反应的反应溶剂选自下述至少一种:二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或N，N- 二甲基甲酰胺，其用量为反应物总质量的2-20倍； 步骤2)中所述反应的反应温度为0-40°C，反应为16-48小时； 步骤2)中所述沉淀剂选自下述至少一种:乙醚、正庚烷和石油醚；步骤2)中对所述沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50°C，时间为12-48h。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于:步骤3)中，所述脱水缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，其加入量为所述M-PLGA摩尔量的1-15倍； 步骤3)中，所述催化剂为吡啶、2-甲基吡唆、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆，其加入量为所述M-PLGA摩尔量的0.01-10倍； 步骤3)中所述反应的反应溶剂选自下述至少一种:二氯甲烷、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃，其用量为反应物总质量的2-20倍。
步骤3)中所述反应的反应温度为0-40°C，反应时间为12-48小时， 步骤3)中所述沉淀剂选自下述至少一种:乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇；步骤3)中对所述沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50°C，时间为12-48h。
8.权利要求1中式I所示的共聚物在制备药物制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于:所述药物制剂为微粒制剂，优选载药纳米粒、载药凝胶或载药微球； 所述药物制剂为抗肿瘤药物制剂和/或抗心血管病药物制剂。
10.权利要求1中式I所示的共聚物作为组织工程材料的应用。
全文摘要
本发明公开了一种M-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法与应用。该M-PLGA-TPGS星型共聚物的结构式如式Ⅰ所示。制备方法如下1)制备M-PLGA；2)TPGS的羧基化；3)制备M-PLGA-TPGS星型聚合物。本发明的M-PLGA-TPGS星型共聚物具有良好的生物相容性，生物可降解性。应用于药物制剂和生物材料与组织工程领域，特别是抗肿瘤治疗药物制剂或抗心血管病药物制剂领域。(式Ⅰ)
文档编号A61K47/34GK103159959SQ20131007321
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月7日 优先权日2013年3月7日
发明者梅林 , 陶伟, 曾小伟, 黄来强 申请人:清华大学深圳研究生院