专利名称：一种快速崩解片剂及其低温压制方法
技术领域：
:本发明涉及医药制剂及制备方法领域，具体而言，本发明涉及一种在低温环境下将含有药物和必要辅料的冰状颗粒，外加预冻的药物和辅料，混匀、压制成片后，冷冻干燥制备的快速崩解片剂的方法。
背景技术：
:快速崩解的片剂具有多种类型，已经发展了用于口服、妇科外用、制备溶液等多种类型和用途的快速崩解片剂。其中，以口腔和口服的快速崩解制剂为最常用。口腔崩解片(Orally Disintegrating Tablets),简称口崩片，是一种能够在口腔内迅速崩解或溶解的片剂，通常溶解时间为数秒至数十秒，一般不超过I分钟，美国药典规定崩解时间不超过30s ;而分散片既可以口服、在胃内快速崩解,也可以在适量水中快速崩解、形成溶液/混悬液，供口服。口腔崩解片速崩的性质取决于水分能否快速地渗入药片结构内，从而导致药片迅速崩解。因此，制备口腔崩解片最基本的方法是使药片中的空隙最大化，并采用合适的崩解剂以利于毛细现象产生，同时使用高水溶性辅料。在口腔崩解片的制备过程中，国内外已有的专利技术可分为非冷冻干燥法和冷冻干燥法，非冷冻干燥法包括颗粒熔融法、升华制孔法、3D打印法、聚集挤出法、喷雾干燥法、模具法、直接压片法等。非冷冻干燥处理法中，应用较为普遍的是直接压片法。直接压片法先以乳糖、甘露醇等作为填充剂或骨架材料，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等作为崩解剂，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。虽然该方法工艺设备简单、生产周期短，但所得产品孔隙率低，在口腔中崩解时间相对较长，另外，由于该法主要使用崩解剂使制剂在口腔中迅速崩解，但是大多数的崩解剂不能快速溶解于水中，因此采用该法制备的口腔崩解片在口腔中崩解后常常会有砂砾的感觉。除以上方法外，CN200710128994.5采用熔融热挤压、梯度冷却后，通过旋转式摇摆制粒机制粒、直接压片法制备口腔崩解片。其具体工艺流程为:将药物加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成药物-载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻、干燥、粉碎、过筛，制成药物-载体固体分散物，取固体分散物与填充齐U、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成口腔崩解片。该法虽然能得到符合崩解时限(< Imin)的口崩片，但工艺步骤多、复杂，且热熔挤出法制粒不适合于对热敏感的药物。常规非冷冻干燥法中，常见的是湿法制粒压片法制备口腔崩解片，其必经的步骤主要有制备湿颗粒、干燥 整粒、压片。日本武田制药公司提出一种口崩片制备方法。US5720974和US5501861首先制备含水量为0.3%-10%的湿颗粒，对湿颗粒模制成型后，进行干燥。该法将常规湿颗粒、干燥、压制的步骤，调整成为制湿颗粒、模制成型、后干燥的步骤，具有一定新颖性。但是湿颗粒流动性差，且在压制过程中容易粘冲，故应用在大规模生产中有一定的困难。冷冻干燥法制备快速崩解制剂的工艺技术主要包括常规冷冻干燥法(Zydis法)、低温溶剂冻干法(Quicksolv法)、湿颗粒模制片剂冻干法、高比例固形物制软材-低温制冷冻颗粒-低温压制-冻干法(高固形物低温压制冻干法)四种类型。谢勒公司研发的Zydis技术是最早的口崩片生产技术，该法采用模注溶液再冷冻干燥的方法制备口腔崩解片的一种技术。依US5457895、US5631023及US5976577描述，Zydis法先将药物溶解在水溶液中，定量分装注入模具内，再冷冻干燥，采用特殊包装后得产品。所得片剂能够在口腔内迅速崩解。但是，因具体药物溶解度的限制，载药量受到一定限制；该剂型在高温高湿条件下稳定性差；除此之外，Zydis法所得口崩片还存在出模性能差、易导致碎片等问题。冷冻干燥的第二种方法为Quicksolv技术，US5648093描述了采用冷冻干燥作为除去固形水分的工艺方法。具体步骤为将活性成分、明胶、果胶、甘露醇、氨基酸采用加热搅拌的方式溶于纯水中，分别注入0.5^1ml模具中，采用干冰冷冻I小时或置于冷气冷冻通道内快速冷冻，将制品放入-15°C的足量甲醇或纯乙醇或丙酮中，此时冰将溶于以上有机溶齐U，后放入真空室内除去残余有机试剂。采用以上方法所得成品易形成网状结构，崩解迅速。该法最大的特点是采用固形水溶解法取代了冷冻干燥升华法，虽然能够得到崩解迅速的片剂，但是该法浪费大量有机试剂，且有机溶剂残留问题同样提高了生产及质量控制成本，有机溶剂也会溶解大多数药物，该方法的实用性有限。 冷冻干燥法的的第三种主要方式如上述武田公司专利所述，用少量水润湿颗粒、以模制法得到片剂后进行冷冻干燥。US5720974及US5501861描述了一种制备速溶片剂的方法，包括活性成分、糖类以及少而足量的水，用水润湿上述糖类颗粒表面形成仅为0.3%-10%含水量的湿颗粒，采用模制法处理形成片剂，通过真空干燥、冷冻干燥或烘干的方法制得片剂。除前述缺点外，冷冻干燥法在该专利中应用在于仅作为常规干燥方法的一种补充手段，且0.3%-10%较低含水量无法体现出冷冻干燥法对固形溶媒的升华后留下高孔隙率而利于崩解的特殊应用。综合上述各种专利工艺技术的优缺点，本发明人之前所申请专利(专利申请号:201310093519.4)提出了一种含有高比例固形物的低温压制冻干法，描述了一种采用常规方法将药物、辅料和适当溶媒制得软材得湿颗粒后，将湿润颗粒在物料凝固点以下冷冻成冰颗粒，冰颗粒经整粒后，在低温下直接压片，经过冷冻干燥而制成的一种快速崩解的片剂方法。其主要优点在于结合直接压片和冷冻干燥过程，使得所得成品片剂既具备直接压片法的硬度，又具备冷冻干燥法所得高空隙率，且其冰颗粒在低温条件下流动性良好，适用于工业生产。美国马里兰大学主张了一种含药多层片的制备方式。US 8110223的基本工艺流程为首先制备湿颗粒，冷冻干燥后，进行压片。其工艺特点在于将湿颗粒采用冷冻干燥，得疏松颗粒再进行压片。可同药量大本发明人之前所申请高固形物低温压制冻干法已获得具有良好崩解时限、片剂硬度等性质的冻干片(如表2所示)。为获得冻干后具有更高孔隙率的冻干片，可加大处方中的溶媒含量，而同时又需保证其具有合格的片剂硬度，相同的适用范围、载药量等性质，从而本发明人探索了低固形物低温压制冻干法。表1.采用冷冻干燥工艺制备快速崩解片的工艺流程对比
权利要求
1.一种口腔快速崩解片，其特征在于:该口腔崩解片基于片芯的总重量，包含5-45wt%的骨架材料；1_10被％的粘结剂；1_10被％的崩解剂；20-70wt%的溶媒；l-20wt%的药学上可接受的辅料；0-50wt%的药物。
2.根据权利要求1所述快速崩解片剂及其低温压制方法，其特征在于，所述口腔崩解片中包含的骨架材料、粘结剂、崩解剂、溶媒、药学上可接受的辅料以及药物的优选含量比为:骨架材料10-40wt%、粘结剂3-8wt%、崩解剂3-8wt%、溶媒25_65wt%、药学上可接受的辅料 6_15wt%、药物 0_40wt%。
3.根据权利要求2所述快速崩解片剂及其低温压制方法，其特征在于:所述骨架材料为乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、田菁胶、他拉胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、桃胶、麦芽糖醇、角叉菜胶、罗望子胶、转化糖、果糖、刺梧桐胶、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、变性淀粉、明胶、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、环糊精和淀粉等中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述快速崩解片剂及其低温压制方法，其特征在于:所述粘结剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、环糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶或明胶等天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述快速崩解片剂及其低温压制方法，其特征在于:所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和大豆多糖等中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述快速崩解片剂及其低温压制方法，其特征在于:所述药学上可接受的辅料包括助流剂、填充剂、矫味剂、吸附剂中的一种或多种，其中所述的助流剂包括微粉硅胶、滑石粉、Cab-0-sil, Arosil、水合硅铝酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等中的一种或多种；所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、环糊精、甘露醇和碳酸钙中的一种或多种；所述矫味剂包括阿斯巴甜、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、纽甜、甜蜜素、柠檬酸、酒石酸、苹果酸乙基麦芽酚、香精和可可粉等中的一种或多种；所述吸附剂为羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、轻质氧化镁、交联聚乙烯比咯烷酮或氢氧化铝干燥凝胶，作为液态药物分散于片剂中的载体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述快速崩解片剂及其低温压制方法，其特征在于:所述溶媒为低分子溶媒，包括水或叔丁醇。
8.—种权利要求1所述口腔快速崩解片的低温压制方法，其特征在于:该方法包括的步骤为: O按处方药物和辅料，加入处方量的溶媒，搅拌、溶解得澄清溶液； 2)将溶液在低温环境中冷冻至固态； 3)将固态溶液粉碎，得含药物和辅料的冰粒，冰粒过规定目数筛网，可得极小的冰颗粒; 4)加入经过过筛和预冻处理的的药物和辅料与冰颗粒混匀，； 5)用压片机将混合均匀的物料压制成片；6)所得片剂放入冷冻干燥机内干燥 ，得崩解片。
9.根据权利要求8所述的口腔快速崩解片的低温压制方法，其特征在于:步骤2-5均在物料凝固点以下进行。
全文摘要
本发明提供一种快速崩解片剂及其低温压制方法，涉及医药制剂及制备方法领域，本发明将含有药物和必要辅料的冰状颗粒，外加预冻的药物与辅料，在低温环境下混匀、压制成片，经过冷冻干燥而制成的一种快速崩解的片剂，解决了普通颗粒常温压片时片剂崩解不够迅速和模注后冷冻干燥法制得片剂的硬度小的问题。本法生产效率高，适用于工业大生产。
文档编号A61J3/10GK103191069SQ20131009579
公开日2013年7月10日 申请日期2013年3月25日 优先权日2013年3月25日
发明者张继稳, 郭桢, 刘从镖, 李海燕, 汪六一, 汪金灿, 李彪 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司, 中国科学院上海药物研究所