替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用。本发明的替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯为固体状态，并提高了前体药物的溶解性，降低了药物毒性，对乙肝病人和艾滋病人的发烧和病毒治疗具有协同增效作用。与PMPA相比，本发明的替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯具有更加优异的抗病毒作用。（式Ⅰ）。
【专利说明】替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用
【技术领域】
[0001]
[0001]本发明属于药物制备【技术领域】，具体涉及替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用。
【背景技术】
[0002]膦酰甲氧基核苷酸类似物是一类已知的广谱抗病毒化合物，具有抗艾滋病(HIV)病毒和抗乙肝(HBV)病毒等活性。其中，9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(又称替诺福韦)已广泛用于临床抗病毒治疗。但是，膦酰甲氧基核苷酸类似物中的膦酸根影响人体吸收，进而影响药物的生物利用度。为此，需要将膦酰甲氧基核苷酸类似物转化成亲脂性的前体药物来提高其生物利用度。富马酸替诺福韦双吡呋酯(TDF)为美国食品与药品管理局(FDA)批准的第一个用于治疗HIV-1感染的核苷类似物。TDF为替诺福韦的前体药物，在体内被代谢为具有抗病毒作用的母体药物替诺福韦。
【权利要求】
1.一种结构如式I所示的0?)-9-[2-双(4-乙酰氨基苯酚氧基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤，
一种0?)-9-[2-双(4-乙酰氨基酚基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的制备方法，包括下述步骤: . 1)将替诺福韦或其一水合物悬浮于溶剂中，在催化剂存在下，在替诺福韦或其一水合物悬浮液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，回流搅拌，至反应完全后，将反应液冷却至室温，减压旋蒸除去挥发物后，制得替诺福韦双膦酰氯，其中，替诺福韦或其一水合物:氯化试剂的摩尔比为1:1~10,优选为1:5 ; .2)在碱、催化剂存在条件下，将替诺福韦双膦酰氯与对乙酰氨基苯酚置于溶剂中，缩合反应完成后，加入盐水溶液淬灭反应，其中，替诺福韦双膦酰氯:对乙酰氨基苯酚的摩尔比为1: 2~5，优选为1:3 ;替诺福韦双膦酰氯:碱的摩尔比为1:3~10，优选为1:5 ; .3)将反应液静止分层，取有机层，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，再经干燥剂干燥后，过滤，除去干燥剂，收集滤液，减压旋蒸，蒸馏残留物用溶剂结晶，干燥，制得替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯。
2.根据权利要求2所述的制备方法，步骤I)中所述的氯化试剂选自乙酰氯、草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷的任一种或其组合。
3.根据权利要求2或3所述的制备方法，步骤I)中所述溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的任一种或其组合。
4.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，步骤I)中所述催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、四氯化钛、四氯化锡、三氯化铝、三氯化铁中的任一种或其组合。
5.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，步骤I)中所述的氯化反应温度为2(T80°C，优选为 4(T60°C。
6.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，步骤I)中所述的氯化反应时间为2~8h，优选为6h。
7.根据权利要求2-7任一项所述的制备方法，步骤2)中所述碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种或其组合。
8.根据权利要求2-8任一项所述的制备方法，步骤2)中所述催化剂选自四氯化钛、四氯化锡、三氯化铝、三氯化铁中的任一种或其组合。
9.根据权利要求2-9任一项所述的制备方法，步骤2)中所述溶剂选自二氯甲烷、.1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的任一种或其组合。
10.根据权利要求2-10任一项所述的制备方法，步骤2)中所述缩合反应的温度为-5(T80°C，优选为-1(T30°C。
11.根据权利要求2-11任一项所述的制备方法，步骤2)中所述缩合反应的反应时间为I~10h，优选为5~8h。
12.根据权利要求2-12任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的盐水溶液选自氯化钠水溶液、氯化钾水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液的任一种或其组合。
13.根据权利要求2-13任一项所述的制备方法，步骤3)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、五氧化二磷的任一种或其组合。
14.根据权利要求2-14任一项所述的制备方法，步骤3)中所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
15.替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯用于制备抗病毒、解热镇痛的任一种或其组合的药物中的应用，优 选所述的病毒选自乙肝病毒、HIV病毒的任一种或其组合。
【文档编号】A61P31/18GK104072539SQ201310098149
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2013年3月25日
【发明者】田磊, 钟晓锋, 岳祥军, 王志邦 申请人:安徽贝克联合制药有限公司