达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物。具体而言，所述双微丸药物组合物包括：a）由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或类似球形的含药微丸，所述含药微丸外层包有水溶性聚合物构成的隔离层；b）含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述的有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；上述两种微丸按比例混合均匀后装入胶囊壳内，或者加入药学上常见的稀释剂和/或致孔剂和/或崩解剂和/或润滑剂压制成片。该药物组合物制备工艺简单，重现性好，具有较好的体外溶出度和更高的体内生物利用度。
【专利说明】达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有达比加群酯或其药学上可接受的盐 的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 本发明所涉及到的活性物质达比加群酯的化学结构为3-[(2_{[己氧羰基氨 基-亚氨基-甲基]苯基氨基]-甲基}_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）_吡啶-2-基-氨 基]-丙酸已酯。具有以下化学结构式，这种活性物质由W098/37075中已周知。
【权利要求】
1. 一种达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其包含： a) 由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或 类似球形的含药微丸； b) 含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述有机酸在20°C的水溶性 大于1克/250毫升； 所述含药微丸或有机酸微丸外层包有水溶性聚合物构成的隔离层； 上述两种微丸按比例混合均匀后装入胶囊壳内，或者加入药学上常见的稀释剂和/或 致孔剂和/或崩解剂和/或润滑剂压制成片。
2. 根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所 述活性物质选自达比加群酯甲磺酸盐和/或苯磺酸盐。
3. 根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，以 含药微丸的总重量计，所述活性物质的含量为1%?90%，更优选为20%?65%。
4. 根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所 述致孔剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾或聚乙二醇，优选蔗糖；优选的，以含药微 丸的总重量计，所述致孔剂的含量为〇%?50%，更优选0%?20%。
5. 根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所 述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，优选 低取代羟丙纤维素；优选的，以含药微丸的总重量计，所述崩解剂的含量为0%?30%，更优 选0%?20%。
6. 根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于， 所述有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或其水合物， 优选酒石酸；优选的，以有机酸微丸的总重量计，所述有机酸微丸中有机酸含量为50%? 100%, 更优选80%?95%。
7. 根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所 述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮。
8. 根据权利要求1至7中任意一项所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物， 其特征在于，所述药物组合物的制剂形式是微丸型胶囊或者片剂，或普通的片剂，优选的， 所述胶囊或片剂中含药微丸与有机酸微丸的装量比为1:1?4:1，更优选2:1?3:1。
9. 一种制备根据权利要求1至8中任意一项所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物 组合物的方法，其包括以下步骤： a) 通过流化床液相层积法，将包含有活性物质、致孔剂和/或崩解剂、粘合剂及抗黏剂 组成的液体喷洒在空白的蔗糖或MCC丸芯上，制得含药丸芯； b) 用流化床液相层积法，将医学上可接受的水溶性聚合物，并任选添加增塑剂的溶液 喷洒在步骤a)的含药丸芯外部构成隔离层，制成含药微丸； c) 用流化床液相层积法，将含有有机酸、粘合剂并任选添加致孔剂和/或崩解剂组成 的液体喷洒在酒石酸晶体外部，并进行干燥，制成酒石酸微丸； 任选地，d)用流化床液相层积法将由成膜剂、增塑剂及任选的色素所组成的涂膜剂涂 敷喷噻在所述酒石酸微丸外部； e)将步骤b和d中得到的小丸按一定比例混匀后灌装于硬脂胶囊壳内，或压片。
【文档编号】A61P7/02GK104274444SQ201310280978
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月4日 优先权日:2013年7月4日
【发明者】王蕊瑞, 陈玮琦, 孙长安, 王小雷 申请人:江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司