一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用，所述组合物包含治疗有效量的1-异丙基-1′-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5,4′-哌啶]-7(1H)-酮，和治疗有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；二者的质量比为3:1～1:3。所述两种药物的联合使用，可以在治疗肥胖症的同时，治疗肥胖引起的高血压、糖尿病等症状。
【专利说明】一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物，具体涉及一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]肥胖是体内脂肪，尤其是甘油三酯(三酰甘油)积聚过多而导致的一种状态。通常由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多，造成体重过度增长，并引起人体病理生理的改变。体重指数(body mass index, BMI)为体重(Kg)除以身高(m)的平方，是评估肥胖程度的指标。在欧美，BMI彡25kg/m2为超重，BMI彡30kg/m2为肥胖。亚太地区人群根据BMI不同可分为:健康18.5-22.9kg/m2 ;超重23-24.9kg/m2 ；1度肥胖25-29.9kg/m2 ；2 度肥胖 30-34.9kg/m2 ；3 度肥胖 >35kg/m2。
[0003]肥胖可引起高血压(肥胖者发病率为25?55%)、糖尿病(肥胖者发病率为14?20%)、冠心病(肥胖者发病率为10?15%)、高脂血症(肥胖者发病率为35?53%)、睡眠呼吸暂停(肥胖者发病率为10?20%)、抑郁症(肥胖者中发病率为70?90%)等，其它还包括肿瘤、不育症、结石等与寿命及生活质量直接相关的疾病。特别是肥胖达到病态性肥胖时(BMI超过40)，其死亡率会急剧增加。肥胖及相关疾病越来越被重视，随着科学技术进步，肥胖诊治有了较大发展。
[0004]肥胖症的病理生理包括:
[0005]1、肥胖对心血管系统的影响:
[0006](I)对血压的影响:①肥胖者的血液总量增多，心脏的输出量增多，每分钟排入血管的血量增多，造成肥胖者血压高；左室肥大与循环血容量增加、前负荷加重，为了适应这种状态，心脏会相应的增加心脏的收缩力，当心脏不堪重负时，它就再也无法正常的泵血，出现心功能衰竭肥胖者往往伴有动脉粥样硬化和心肌脂肪堆积，心室肌可能发生代偿性肥厚，而肥厚心肌的弹性就会下降，心脏本身得到的血液供应也不充足，心肌收缩力下降。造成心脏功能的进一步下降；③肥胖者经常多食，他们血液中的胰岛素水平高于不胖的人，高胰岛素血症能够刺激交感神经，使得血管收缩，从而增大了血管的外周阻力，造成血压升高，增肌心脏负荷；④肥胖者往往同时合并血脂与血糖异常，更容易发生动脉硬化，而变硬的血管难以随着血液的排入而扩张，结果导致血压升高，斑块堵塞血管出现心肌缺血、心梗、脑梗，血管破裂导致脑出血。
[0007](2)对血脂的影响:肥胖者比普通人更容易表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、LDL、VLDL异常增高以及HDL的降低。肥胖者容易患有高脂血症的原因可能的原因有如下几点:①进食脂肪过多；②体内脂肪存贮过多；③高胰岛素血症可加重血脂异常症；④血脂的清除能力下降。血脂异常的引起主要危害是动脉粥样硬化，可引起冠心病、脑血管疾病坐寸ο
[0008]2、肝脏病变:脂肪肝又称为脂肪肝变性，是过多的脂肪堆积在肝内形成的一种疾病。肥胖者，甘油三酯的合成和转运之间的平衡出现了异常，一方面肥胖者脂肪酸的摄入增多，所以肝脏合成的甘油三酯也增多；另一方面，肥胖者血液内极低密度脂蛋白的浓度过高，导致肝脏合成的极低密度脂蛋白难于输出到血液中，所以大量的甘油三酯堆积在肝脏内，结果就形成了脂肪肝。脂肪肝进一步发展为脂肪性肝炎、肝硬化。
[0009]3、糖尿病:肥胖的人群中，糖尿病的患病率明显增加，可以高达普通人群的5倍以上。在2型糖尿病人中，80%都是肥胖者，而且发生肥胖的时间越长，患糖尿病的机会就越大。腹型肥胖的患者患糖尿病的风险远远大于臀部型肥胖的人，腰围/臀围的比值与糖尿病的发病率成正比关系。肥胖者对胰岛素的作用产生了“抵抗”，血液中的葡萄糖很难进入细胞，这就是胰岛素抵抗现象。早期肥胖者的胰岛素分泌功能虽然还能正常，为了克服胰岛素抵抗，胰腺就会大量的分泌胰岛素，造成肥胖者血液中的胰岛素浓度大大增加，这就是所谓的“高胰岛素血症”。肥胖早期还可以通过高胰岛素来控制血糖的水平，但是随后胰腺合成胰岛素的功能逐渐衰竭，胰岛素的生产渐渐不能维持血糖的正常范围，于是出现了糖尿病。
[0010]4、肿瘤:肥胖者比瘦人更容易患许多癌症。根据流行病学调查的结果，肥胖妇女更容易患卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌和绝经后的乳腺癌。男性肥胖者则更容易患前列腺癌。肥胖者，不论男女都更容易患结直肠癌。
[0011]5、呼吸睡眠暂停:阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是以睡眠时反复呼吸暂停及呼吸浅慢、胸腹活动增强、严重打鼾、白天嗜睡为特征的一种疾患。肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停关系非常密切。在肥胖人群中阻塞性睡眠呼吸暂停发生率约为50?70%，远远高于普通人群发病率2?4%。主要是因为:⑴肥胖可增加颈部、上气道脂肪或软组织的沉积，使得上气道解剖结构狭窄，睡眠时上气道更易塌陷、阻塞。国内外的许多研究那发现，睡眠呼吸暂停的发生与颈围关系密切，颈部脂肪沉积越多、脖子越粗，越易发生睡眠呼吸暂停；⑵肥胖患者胸腹部脂肪沉积引起呼吸负荷增加、胸廓顺应性下降、膈肌上抬，可以影响患者睡眠状态下的呼吸功能；⑶睡眠呼吸暂停与肥胖互相加重，形成恶性循环。
[0012]目前常用的治疗肥胖症的药物主要有两类:一种是作用于中枢的食欲抑制剂:此类药物又称厌食性药物，它是通过影响神经递质的活性，减少5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，从而减少食物摄入量，抑制食欲和提闻基础代谢率来减重，如西布曲明。还有一种是作用于外周的脂肪酶抑制剂:通过阻断饮食中部分脂肪的吸收达到减肥目的，如奥利司他，在胃肠道道抑制胃脂肪酶和胰，从而减少脂肪的吸收约30%。需要药物治疗的患者BMI大于30kg/m2且无合并症，或者大于28kg/m2有其他合并症。
[0013]现有技术中，对肥胖症的治疗，多数仅仅考虑肥胖症本身，而未考虑肥胖症的伴生病症，比如高血压、高血脂、糖尿病等。
【发明内容】
[0014]本发明的目的在于提供治疗肥胖症的药物，所述药物不仅仅针对肥胖症本身，还能治疗肥胖症引起的闻血压、闻血脂和糖尿病等。
[0015]本发明的目的之一在于提供一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的1-异丙基-Γ -(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氢螺[吲唑-5，4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治疗有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；二者的质量比为3:1?1:3。
[0016]表述“治疗有效量”表示本发明化合物或其药学上可接受的盐的这样的量，其(i )治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一或多种症状的发作。
[0017]1-异丙基-1' -(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氢螺[吲唑-5，4'-哌啶]-7 (IH)-酮用于治疗可通过抑制乙酰辅酶A羧化酶而进行调节的疾病、病况或病症的用途。
[0018]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)为在大多数物种中发现的酶家族，且经由催化从乙酰辅酶A产生丙二酰基-CoA而与脂肪酸合成和代谢有关。在哺乳动物中，已确定了 ACC酶的2种同种型。ACC1，其在脂质合成组织(诸如脂肪和肝脏)中以高水平表达，控制长链脂肪酸的生物合成中的第一关键步骤。如果乙酰辅酶A不被羧酸化以形成丙二酰基-CoA，那么其将使用柠檬酸循环(Krebs cycle)进行代谢。ACC2，其是肝脏ACC的次要组分，但在心脏和骨骼肌肉中是主要的同种型，催化在线粒体的胞质表面产生丙二酰基-CoA，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通过增加脂肪酸利用和通过阻止从头脂肪酸合成的增加，ACC抑制剂(ACC-1)的慢性施用也可在消费高或低脂饮食的肥胖者体内耗尽肝脏和脂肪组织甘油三酯(TG)储存，从而导致体脂肪的选择性损耗。
[0019]4-[5_氰基-4-({2_氟-4-[(2_羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)_1Η_吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯调节G-蛋白偶联受体的活性。特别地，此类化合物调节GPR119。因此，此类化合物可用于治疗其中GPR119活性促成疾病病理或症状的疾病，诸如糖尿病。此类病状的实例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人的隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良。此类化合物可用于治疗神经病症，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症及认知不良。此类化合物也有利于胃肠病，诸如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等。此类化合物也可用于刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困扰的患者)减轻体重。
[0020]本发明对现有技术的贡献，就在于所述特定两种药物的联合使用。实验证明，所述两种药物的联合使用，可以在治疗肥胖症的同时，治疗肥胖引起的高血压、糖尿病等症状。
【具体实施方式】
[0021]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0022]实施例1
[0023]一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的1-异丙基-1 ' -(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- 二氢螺[吲唑-5，4 '-哌啶]-7 (IH)-酮，和治疗有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；二者的质量比为1:1。
[0024]GPR119激动剂的检测采用基于细胞(hGPR119 HEK293-CRE β-内酰胺酶)的报告基因构建体，其中人类GPR119的激动剂活化经由环状AMP应答元件(CRE)偶联至β-内酰胺酶产生。随后采用允许进行FRET的β-内酰胺酶底物CCF4-AM(Live BlazerFRET-B/G Loading试剂盒，Invitrogen cat#K1027)测量GPR119活性。特别地，自液氮储存处取出hGPR119-HEK-CRE-0-内酰胺酶细胞(Invitrogen 2.5X107/mL)且于涂板培养基(Dulbecco 修饰的 Eagle 培养基，高葡萄糖(DMEM ；Gibco Cat#11995_065)、10 % 热灭活的胎牛血清(HIFBS ；SigmaCat#F4135) UX MEM 非必需氨基酸(Gibco Cat#15630_080)、25mMHEPES pH7.0(Gibco Cat#15630_080)、200nM 克拉维酸钾(SigmaCat#P3494))中稀释。使用涂板细胞培养基调整细胞浓度，将50微升该细胞悬浮液(12.5X104个活细胞)添加至黑色、透明底、涂覆有聚-d-赖氨酸的384孔板(Greiner B1-One cat#781946)的各个孔中，且于37°C在含有5%二氧化碳的潮湿环境中温育。4小时后，移除涂板培养基，且用40微升检测培养基替代(检测培养基是不含克拉维酸钾及HIFBS的涂板培养基)。随后以10微升体积添加浓度变化的各个待测化合物(最终DMSO ^ 0.5% )，且于含有5%二氧化碳的加湿环境中在37°C下将细胞温育16小时。自温育箱中取出板，使其平衡至室温，进行约15分钟。向每一孔中添加10微升6X CCF4/AM工作染料溶液(根据Live Blazer FRET-B/G Loading试剂盒的说明书制备，Invitrogencat#K1027),于室温在黑暗中温育2小时。在EnVis1n荧光板读取器，激发405nm，发射460nm/535nm上测量荧光。使用4-参数逻辑剂量-响应方程式，用曲线拟合程序分析激动剂-响应曲线，进行EC50测定。
[0025]所述测试结果表明，所述两种药物的联合使用，可以在治疗肥胖症的同时，治疗肥胖引起的闻血压、糖尿病等症状。
[0026] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种组合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的1-异丙基-1 ' -(1-甲基-2-氧代_2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氢螺[吲唑-5，4'-哌啶]_7 (1H)-酮，和治疗有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；二者的质量比为3:1?1:3。
【文档编号】A61K31/454GK104274452SQ201310292096
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】王岳荣 申请人:无锡信达医疗器械有限公司