基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
【专利摘要】本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂及其用途，具体地，所述基质金属蛋白酶抑制剂具有如式（Ⅰ）所示结构或其药学上可接受的盐，其可用于预防或治疗由基质金属蛋白酶调节的疾病，特别是由窒息性气体引起的急性肺损伤或由其它原因导致的慢性阻塞性肺病（COPD）。
【专利说明】基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及具有基质金属蛋白酶抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备预防或治疗由窒息性气体引发的急性肺损伤或由其它原因导致的慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含锌的蛋白水解酶。它可以催化细胞外基质(ECM)的水解断裂。ECM是存在于细胞之间的动态网络结构，由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质构成。ECM在维持细胞位置的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用。MMPs及其天然抑制剂-金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)共同调控ECM的更新，维持细胞的稳定性。调控机制的不平衡会使ECM过度降解导致一系列疾病，如肺气肿、肿瘤的侵入及扩散转移、关节炎、牙周炎、多发性硬化症等。有效的抑制剂可以降低MMP的活性，从而恢复这种平衡。因此，寻找有效的MMP抑制剂(MMPI)为防治这些疾病开辟了一条新的途径。
[0003]基质金属蛋白酶中的锌离子是该酶重要的活性位点，在水解蛋白及肽类底物时发挥重要作用。有效的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)在结构上一般具有以下两个共同特点:
(I)含有一个锌离子结合基团(ZBG)，螯合锌离子活性中心使酶失活；(2)分子骨架富含能形成氢键的原子或基团，以增加化合物与酶的亲和力。
[0004]ZBG的种类很多，如异羟肟酸(-C0NH0H);反异羟肟酸(-NH0HCH0);巯基(-SH);磷酸酯[-P(O)OROH];羧酸(-C00H)等。异羟肟酸(-C0NH0H)是一个与催化锌离子结合能力很强的二齿配体，其中的两个氧原子与催化锌离子形成配位键，可以很好地抑制它的活性，使之不再与底物作用。
[0005]基质金属蛋白酶抑制剂的种类很多，丁二酰氧肟酸类是其中被研究最为广泛的一类，母体结构可用下式(VII)表示:
[0006]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述化合物的立体化学结构为:与R1取代基连接的手性碳的构型为R型；与民取代基连接的手性碳的构型为S型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R1为 H 或-CH2CH (CH3) 2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R2为苯环由任意个数(1-3个，例如1、2、3个)的硝基、氰基、氨基、卤素所取代的苄基；或被选自卤素、氰基、氨基的基团所取代(取代个数为1-3个，例如1、2、3个)或无取代的芳杂环甲基(例如吡啶甲基)、苯并芳杂环甲基(例如喹啉甲基);优选地，R2为2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟节基、3-氟节基、4-氟节基、2-溴节基、3-溴节基、4-溴节基、2-氨基节基、3-氨基节基、4-氨基苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-喹啉甲基或2-喹啉甲基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R3为OH、C1-C6烷基(例如C1-C3烷基)、芳杂环基C1-C3烷基(例如呋喃甲基、吡啶甲基，优选为2-呋喃甲基、2-吡啶甲基)。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R3-N-R4为吗啉基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其选自以下化合物: 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺；3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-吡啶甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰吗啉胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S- β - (3-吡啶)-α -丙氨酸-N-甲基酰胺；3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S- β - (3-吡啶)-α -丙氨酸-Ν-2-呋喃甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S- β - (4-吡啶)-α -丙氨酸-N-甲基酰胺；3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S- β - (4-吡啶)-α -丙氨酸-Ν-2-呋喃甲基酰胺；· 3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S- β - (3-喹啉)-α -丙氨酸-N-甲基酰胺；3- (N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S- β - (3-喹啉)-α -丙氨酸-Ν-2-呋喃甲基酰胺； 3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 3- (N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-Ν-2-呋喃甲基酰胺； Na-(3-羧基丙酰基)-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺。
8.药物组合物，其含有权利要求1-7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制备做为基质金属蛋白酶抑制剂的药物中的用途。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制备预防或治疗包括人在内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的由基质金属蛋白酶调节的疾病是指与基质金属蛋白酶相关的肺部疾病；优选地，所述肺部疾病为急性呼吸窘迫综合征、肺气肿或由吸入窒息性气体(例如光气、卤化氢、全氟异丁烯等)等多种原因引发的急性肺损伤，或由其它原因(例如慢性支气管炎、支气管扩张、肺气肿)所致的慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.权利要求9-11所述的用途，其中所述药物的给药途径是腹腔注射、静脉注射、肌肉注射或肺局部给药。
【文档编号】A61K31/4406GK103435514SQ201310330310
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月1日 优先权日:2013年8月1日
【发明者】刘克良, 韩寒, 赵建, 田洋, 全东琴 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所