Dgat1抑制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种新的DGAT1抑制剂，尤其是式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物及其在预防和治疗家族性糜微粒血症综合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症的药物中的用途。(I)
【专利说明】DGAT1抑制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的DGATl抑制剂，尤其是式（I)所示化合物，其制备方法、药物 组合物及其在预防和治疗家族性糜微粒血症综合征（FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症、高甘油 三酯血症药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 二酰基甘油酰基转移酶（DGAT)是一种微粒体酶，与脂肪代谢、脂类在组织中的沉 积有很大关系，它的主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油（TAG)。DGAT 在细胞甘油代谢中起根本性的作用，并在高等真核生物甘油三酯代谢途径如肠脂肪吸收、 脂蛋白集合、脂肪形成和泌乳中发挥着重要的功能。
[0003] 甘油三脂（TAG)是哺乳动物维持正常生理功能的必须物质，但是，过多甘油三脂 (TAG)的存储则会导致肥胖遗传。
[0004] 目前仅有一类新的药物（多肽酶-4抑制剂）在II型糖尿病患者血糖的控制领域 获得批准。也出现了 CPDs靶向脂质分区和脂质合成酶，其中包括DGATl (二酰甘油酰基转 移酶）和SCDl (固醇辅酶A去饱和酶1)酶的抑制剂。二酰甘油酰基转移酶是催化合成甘 油二醋最后一步的关键酶。DGATl的基因缺陷和抑制可以防止由商脂饮食引起的肥胖症以 及在无副作用的前提下提高机体对胰岛素的敏感性。
[0005] 高甘油三酯血症已被确定为未来心血管疾病的一个主要的独立的危险因素。在甘 油三酯的生化合成中，二酰甘油酰基转移酶是催化合成甘油三酯最后一步的关键酶，因 此被确定为对抗人类高脂血症与心血管疾病的潜在治疗靶点。
[0006] 关于丙型肝炎病毒，对于病毒装配而言，DGATl是一个主要而又基本的因素，而 且它在HCV的核心从内质网膜转移到脂滴产生传染性粒子的过程中也是不可缺少的因素。 选择性抑制或沉默DGAT1，而不是DGAT2，可以极大地阻止削弱传染病毒的生产和分泌， 而HCV RNA的复制不受影响。
[0007] 2011年全球糖尿病器材和药物市场达到508亿美元，并且根据市场预期，这一数 值在2018年将可达到984亿美元，从2011到2018年增长率达到9. 9%。中国糖尿病市 场规模已达150亿，患者人数达3980万，每年的增长率超过40%。治疗糖尿病直接人均医疗 花费为451美元，治疗患有糖尿病并发症的患者花费则高达1694美元。预计到2025年，中 国的糖尿病患者总数将达到5930万左右。
[0008] 治疗糖尿病的药物可能从2009年底的11亿美元达到2017年的2 0亿美元。而 到2015年中国的糖尿病和肥胖症市场可达到67亿美元。中国肥胖人群达7000万，是成 年人总数的14. 6%，全国减肥市场容量应为677亿元，而目前减肥品市场年销售不到100亿 J Li 〇
【权利要求】
1. 式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐， (I)
其中， Rla、Rib、R2、Rsa、Rsb、R4a或R4b分别独立地代表H、。_1。焼基、Ci_i。焼氧基、C3_1。环焼基或 〇3_1。环焼氧基，所述。_1。焼基、Ch。焼氧基、Cy。环焼基或Cw。环焼氧基任选地被团素、0H、 SH、N&或P&所取代，取代基的个数为1个或多个； Rs代表
，其中， 咕代表任选被取代的苯并杂环、任选被取代的单杂环、任选被取代的环焼基酵基和连 接任选被取代的苯并杂环的任选被取代的芳基，其中， 所述杂环是饱和或者不饱和的，杂原子或杂原子团的数目为1?8,分别独立地选自N、 S、F、0、S0 和 S〇2 ; 取代基的数目为1个或多个，分别独立地选自团素、OH、SH、畑2、PH2、=0、。_1。焼基、Ci_i。 焼氧基、C3-1。环焼基、C3-1。环焼氧基、-ChqOH、-ChqCOOH、-OChqCOOH、Ci_i。、-Ci_i〇COO Cho、-ChqCN 或-ChoCONH]，其中 所述 Ch。焼基、Ci_i。焼氧基、C3_1。环焼基、C3_1。环焼氧基、-Ci_w〇H、-Ci-wCOOH、-OChoCO OH、-Ch〇0 Ch。、-ChoCOO Ch。、-Ci_i〇CN 或-Ch〇CONH2 任选地被团素、OH、SH、畑2、PH2、CN、 CF3、-OCF3、-OCH3、Ci_e焼基、Cw环焼基和Cw焼氧基中的一个或多个所取代； 所述的-Ci_w〇。_1。或-ChuCOO。_1。中氧原子或撰基两侧或同侧的碳原子任选地连接 成环； 所述-Ch。醜胺N位上的H任选地全部或部分地被一个或两个Ci_e焼基所取代； Rho分别独立地代表。-1〇焼基、。-10焼氧基、C3-1。环焼基、C3-1。环焼氧基、H、团素、0H、 SH、畑2、P&和CN，所述的。_1。焼基、。_1。焼氧基、C3_i。环焼基或C3_i。环焼氧基任选地被团 素、0H、SH、畑2、PH2、CN、邸3或CFs所取代，取代基的个数为1个或多个；和 Ri1_13分别独立地代表〔1_1〇焼基、〔1_1〇焼氧基、〔3_10环焼基或〔3_10环焼氧基，所述〔1_10焼 基、Ch。焼氧基、C3_1。环焼基或C3_1。环焼氧基任选地被团素、0H、SH、畑2、PH2、CN、CFs、-OCF3 或-OCH3所取代，取代基的数目为1?3。
2. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中所 述的Rla、Rlb或R2选自H。
3. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中所
述的Rsa、Rsb、R4a或R4b分别独立地选自H或甲基。
4. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中Re 选自任选被取代的9?10元苯并杂环、任选被取代的5?6单杂环、任选被取代的Cw。环 焼基酵基和连接任选被取代的9?10元苯并杂环的任选被取代的苯基，其中， 所述杂环是饱和或者不饱和的，杂原子或杂原子团的数目为1?8,分别独立地选自N、 S、F、0、S0 和 S〇2 ; 取代基的数目为1?3,分别独立地选自团素、OH、SH、畑2、PH2、=0、。_1。焼基、。_1。焼 氧基、〔3-1。环焼基、〔3-1。环焼氧基、-〔1_1。地、-ChqCOOH、-OChqCOOH、〇1_1。、-Ci_i〇COO Cho、-ChqCN 或-ChoCONH]，其中 所述 Ch。焼基、Ci_i。焼氧基、C3_1。环焼基、C3_1。环焼氧基、-Ci_w〇H、-Ci-wCOOH、-OChoCO OH、-Ch〇0 Ch。、-ChqCOO Ch。、-Ci_i〇CN 或-ChoCONHs 任选地被团素、OH、SH、畑2、閒2、CN、 CF3、-OCF3、-OCH3、Ci_e焼基、Ci_e环焼基和Ci_e焼氧基中的一个或多个所取代； 所述的-Ci_w〇。_1。或-Ci_i"C00。_1。中氧原子或撰基两侧或同侧的碳原子任选地连接 成环；和 所述-Ch。醜胺N位上的H任选地全部或部分地被一个或两个Ci_e焼基所取代。
5. 根据权利要求4所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中Re 选自
其中， Ri4、Ri5分别独立地选自H、Ci_e焼基或。-6焼氧基，所述。-6焼基或。-6焼氧基任选地被 团素、0H、SH、畑2或P&所取代，取代基的数目为1?3 ;和 Ri6-4〇 分别独立地选自 H、团素、0H、SH、畑2、PH2、Ci_e 焼基、Ci_e 焼氧基、-Ci_e〇H、-CwCOOH ^-0C^_gC00H^-C^_g0 C^_g^-C^_gC00 C^_g^-C^_gCN^-C^_g CONH2?
其中， 所述的 Ci_e 焼基、Ci_e 焼氧基、-Ci_e〇H、-Ci-eCOOH、-OCi-eCOOH、-Ci_e〇 Ci_e、-Ci_eCOO Ci_e、-Ci_eCN、-Ci_e CONH2任选地被团素、0H、SH、NH2、PH2或Cl_e环焼基所取化取代基的数目 为1?3 ; 所述的-Ci_e〇 Ci_e或-Ci_eC00 Ci_e中氧原子或撰基两侧或同侧的碳原子任选地连接成 环；和 所述-Ci_e醜胺N位上的H任选地全部或部分地被一个或两个Ci_e焼基所取代。
6. 根据权利要求5所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中 町4、Ri5分别独立地选自H、甲基和CFs。
7. 根据权利要求5所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中 尺26-30选自H。
8. 根据权利要求5所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中 Ri6_2日、R31-4。分别独立地选自 1) 团素； 2) -邸3、-邸2邸（邸3)2、-〇 (邸3)3、-邸2邸（邸3)2、 -CH 畑3)2、
3) -C&CFs'-C&C (邸3)2尸、-邸2(： (CH3)F2、-CH2CHF2、-0CH2CF3; 4) -C&C&OH'-C&C (CH3)2CH20H、-CH2C(CH3)20H; 5) -COOH、-C&COOH、-C&C&COOH、-CH2C (邸3)2〔00山-CH2CH (CH3)C00H、-CH (邸3) COOH、-C (CH3)2C00H、-CH (CH2CH3)C00H、-C (邸3)2〇)0山-邸2邸2〇)0山-邸（CH3)C00H、-CH (CH2CH3) COOH.
-OOKog COOH; 6) -邸2"邸3)2〇邸3、
7) -CH2COOC2CH5 ； 8) -C&CN;和 9) _邸2〇)畑2、
9. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中R, 和Rs分别独立的选自-邸3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、团素、OH或H。
10. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中 尺9和馬〇选自H。
11. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中 Ru_13 分别独立地选自-〇邸3、-OCF3、-OCH2CF3 或-CFs。
12.根据权利要求1所述的式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中 该化合物选自： 1) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 2) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 3) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-甲苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 4) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-己基-6-甲基苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 5) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，句氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-己基苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 6) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）丙酸； 7) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2- H氣甲氧基苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 8) 4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2, 2, 2-二氣己基）咪哇晰-1-基）苯基）-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 9) 4-氨基-6-(3, 5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2, 2, 2-二氣己基）-2, 3-二氨-1H-苯并 [d]咪哇-1-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 10) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-2-氧代-2, 3-二氨-1H-咪哇-1-基）己酸； 11) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 12) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸己脂； 13) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）丙酸； 14) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-甲氧苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 15) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-2-氧代咪哇晰-1-基）丙酸； 16) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯）-2-氧代-2, 3-二氨-1H-咪哇-1-基）己酸； 17) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）-H甲基下酸； 18) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2, 6-甲氧基苯基）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 19) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基）- 2, 6-二甲基苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 20) 3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-2-氧代-2, 3-二氨-1H-咪哇-1-基）丙酸； 21) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2- ( H氣甲氧基）苯基）-2-氧-2, 3-二氨-1H-咪哇-1-基）己酸； 22) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-2-氧基）-2, 3-二氨-1H-咪哇-1-基）丙酸； 23) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）下酸； 24) 3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）-二甲基丙酸； 25) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基）-2- ( H氣甲基）苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 26) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣-6-甲基苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 27) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-門[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯-6-甲基苯）-2-氧代咪哇晰-1-基）己酸； 28) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）2-氯苯）-2-氧代-2, 3-二氨-1公-咪哇-1-基）己酸； 29) 4-氨基-6- (3-氯-4- (3-异下基-2-氧代咪哇晰-1-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧 [5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 30) 4-氨基-6- (3-氯-4- (3-(环丙基甲基）-2-氧代咪哇晰-1-基）苯基）-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 31) 4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(2-氣-2-二甲基丙基）-2-氧代咪哇晰-1-基）苯 基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 32) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-I//-[]比哇-1-基）-2-甲基丙酸； 33) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-1公-化哇-1-基）-2-甲基丙酸； 34) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-I//-[]比哇-1-基）丙酸； 35) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-I//-[]比哇-1-基）丙酸； 36) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-3-甲基-1公-化哇-1-基）己酸； 37) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣苯）-1公-化哇-1-基）丙酸； 38) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯基）-3, 5-二甲基-I//-化哇-1-基）丙酸； 39) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-f] [1，4]氧氮杂卓-6 巧H)-基） 苯基）-3-(H氣甲基）-1公-化哇-1-基）己酸； 40) 4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-化2, 2- H氣己基）-1公-化哇-4-基）苯 基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 41) 4-氨基-6-(3, 5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2, 2, 2-二氣己基）-1H-[]比哇-4-基） 苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 42) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-轻基-2-甲基丙醇基）-lH-化哇-4-基）苯 基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-丽； 43) 4-氨基-6- (4- (1- (2, 2-二氣己基）-3-甲基-1H-化哇-4-基）-3, 5-二甲基 苯）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 44) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-轻基-2, 2-二甲基丙基）-1-H-[]比哇-4-基）苯 基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-5化H)-丽； 45) (R) -4-氨基-6- (3-氯-4- (1-异了基）-1H-[]比哇-4-基）苯基）-8-甲基-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 46) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-1H -化哇-1-基）己醜胺； 47 ) 4-氨基-6- (3, 5-二甲基-4- (3-甲基-1- ((3-甲基氧杂环了焼-3-基）甲 基）-1H-化哇-4-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 48) 4-氨基-6-(4-(1-(2, 2-二氣丙基）-5-甲基-1H-化哇-4-基）-3, 5-二甲基苯 基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 49) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-lH-化哇-1-基）己酸； 50) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-lH-化哇-1-基）丙酸； 51 )2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氮氧杂卓-6巧H)-基）苯 基）-lH-化咯-1-基）下酸； 52) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氮氧杂卓-6巧H)-基）苯 基）-lH-化咯-1-基）下酸； 53) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氮氧杂卓-6巧H)-基）苯 基）-1H-化咯-1-基）-3-甲基下酸； 54) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氮氧杂卓-6巧H)-基）苯 基）-1H-化咯-1-基）-2-甲基丙酸； 55) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-苯）-3-甲基-1H -化哇-1-基）己酸； 56) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-1H-化哇-1-基）己酸； 57) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，句咪哇晰-6 (5H)-基）-2-甲基苯基）-lH-化哇-1-基）己酸； 58) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2-甲基苯基）-lH-化哇-1-基）丙酸； 59) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2-甲基苯基）-1H-化哇-1-基）-3-甲基下酸； 60) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2-甲基苯基）-1H-化哇-1-基）丙酸； 61) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-1H-化哇-1-基）了酸； 62) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)-基） 苯基）-3- ( H氣甲基）-1H-化哇-1-基）丙酸； 63) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2-甲基苯基）-lH-化哇-1-基）-2-甲基丙酸； 64) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2-甲基苯基）-1H-化哇-1-基）-了酸； 65) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2-氯苯基）-1H-[]比哇-1-基）-3-甲基了酸； 66) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2, 6-二甲基苯）-1H-化哇-1-基）-2-甲基丙酸； 67) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]咪哇晰-6 (5H)-基）-2, 6-二甲基苯基）-1H-化哇-1-基）己酸； 68M-氨基-6-(3-氯-4-(1- (2, 2,2-H氣己基）-1 氨-化哇-4-基）苯基）-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化氨）-丽； 69) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-甲氧基苯基）-1H-化哇-1-基）己酸； 70) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2, 6-二甲基苯）-1H-化哇-1-基）丙酸； 71) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氮氧杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-1H-[]比咯-1-基）-2, 2-二甲基丙酸； 72) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-3, 5-二甲基-1H-化哇-1-基）己酸； 73) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2, 6-二甲基苯）-3-甲基-1H-化哇-1-基）己酸； 74) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-甲氧基苯）-1H-化哇-1-基）丙酸； 75) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氣苯）-1H-化哇-1-基）己酸； 76) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氮杂卓-6 巧H)-基）-2-苯 基）-3, 5-二甲基-1H-化哇-1-基）丙酸； 77) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-苯甲基）-3, 5-二甲基-1H-化哇-1-基）丙酸； 78) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-3-甲基-IH-化哇-1-基）丙酸； 79) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-己基-1护化哇-4-基）苯基）-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥 山4]氮氧杂卓-5化H)-丽； 80) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异下基-1护化哇-4-基）苯基）-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥 山4]氮氧杂卓-5化H)-丽； 81M-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丙基-1H-化哇-4-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥 山4]氮氧杂卓-5化H)-丽； 82) 4-氨基-6- (3-氯-4- (1- (2-轻基己基）-1H-化哇-4-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧 [5, 4-f] [1, 4]氧氮杂卓-6巧H)-丽； 83) 3-(4-(4-(4-氨基5-氧代-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2,6-二甲基苯）-3-甲基-1H-化哇-1-基）丙酸； 84) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氧氮杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯）-1H-化哇-1-基）己膳； 85) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-化2-二甲基-3-氧-3-([]比咯-1-基）丙基）-1H-化 哇-4-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氮氧杂卓-5化H)-丽； 86) 4-氨基-6- (3-氯-4- (1-异了基-1氨-化哇-4-基）苯基）-8, 8-二甲基-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 87) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(环丙基）-1氨-化哇-4-基）苯基）-7,8-二氨嚼巧 [5, 4-f] [1, 4]氧氮杂卓-5化氨）-丽； 88) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-新戊基-1氨-化哇-4-基）苯基）-7,8-二氨嚼巧 [5, 4-f] [1, 4]氧氮杂卓-5化氨）-丽； 89) 3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氨嚼巧[5,4-鬥[1，4]氮氧杂 卓-6巧H)-基）-2-氯苯基）-1H-化哇-1-基）-N，N，2, 2-四甲基丙醜胺； 90) 4-氨基-6-(3-己基-4-(l-异了基-1H-化哇-4-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧 [5, 4-f] [1, 4]氮氧杂卓-5俯1)-丽； 91 )4-氨基-6- (3-氯-4- (1- (2-氣-2-异了基）-1 氨-化哇-4-基）苯基）-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-f] [1, 4]氧氮杂卓-5化氨）-丽； 92)4-氨基-6- (3-氯-4- (1-异了基-1氨-化哇-4-基）苯基）-7, 7-二甲基-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 93M-氨基-6- (4-化 5-二甲基-1- (2, 2, 2- H氣己基）-1H-化哇-4-基）-3, 5-二甲 基苯）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 94) 4-氨基-6-(3-氯-4-(l-(2-甲氧基-2-甲基丙基）-lH-化哇-4-基）苯 基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 95) 4-氨基-6- (3-氯-4- (1- (2-氣-2-甲基丙基）-1H-化哇-3-基）苯基）-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 96) (R) -4-氨基-6- (3-氯-4- (1-异了基-1H-[]比哇-4-基）苯基）-7-甲基-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-f ] [1，4]氮氧杂卓-5化H)-丽； 97) 4-氨基-6- (4- (1- (2-氣-2-甲基丙基）-3-甲基-1H-化哇-4-基）-3, 5-二甲基 苯）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-f] [1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 98)4-氨基-6- (4- (1- (2-轻基-2-甲基丙基）-3-甲基-1H-化哇-4-基）-3, 5-二甲 基苯）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 99M-氨基-6-(4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基）-3-甲基-1H-化哇-4-基）-3, 5-二 甲基苯）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 100) 4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2, 2,2-H氣己基）-1，2-二氨化巧-3-基）苯基）-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 101) 4-氨基-6-(3, 5-二甲基-4-(6-氧-1-(2, 2, 2-二氣己基）-1, 6-二氨化 巧-5-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 102) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氣-2-甲基丙基）-lH-咪哇-4-基）苯基 1-7, 8-二 氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 103) 2- (4- (4- (4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6巧H)基）苯 基）脈巧基）己酸； 104) 2- (3- (4- (4-氨基-5-氧-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-6 巧H)-基） 苯基）化咯-1-基）己酸； 105) 4-氨基-6-(3, 5-二甲基-4-Q-氧代-2-(2, 2, 2- H氣己基）-1, 2-二氨异唾 晰-7-基）苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 106) 份-4-氨基-6- (6- ((2, 2, 2- H氣己氧基）亚氨基）-5, 6, 7, 8-四氨 蔡-2-基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化H)-丽； 107) 4-氨基-3, 4-二氨蔡-1 (2H)-丽氧-(2, 2, 2- H氣己氧基）巧-7, 8-二氨嚼巧 [5,4-鬥[1，4]咪哇晰-5 (6H)-基）-丽； 108) 4-氨基-6-(6-化2, 2- H氣己氧基）-5, 6, 7, 8-四氨蔡-2-基）-7, 8-二氨化巧 [5, 4-鬥[1，4]氧氮杂卓-5化氨）-丽；或 109) 4-氨基-6- (3, 5-二甲基-4- (3-甲基-2- (2, 2, 2- H氣己基）-2H-剛哇-5-基） 苯基）-7, 8-二氨嚼巧[5, 4-鬥山4]氧氮杂卓-5化H)-丽。
13.权利要求1?10或12任意一项所述的式（I)化合物的制备方法，其中咕代表
，包括如下步骤：
其中，
Xi、X2分别独立地选自CFs、
团素、0山5山畑2、口馬、畑2和(：1_6焼基， 所述Ci_e焼基任选地被团素、OH、SH、畑2或P&所取代，取代基的数目为1个或多个； Re'代表Re或者被保护基保护的Re ; Rla、Rib、R2、Rsa、Rsb、R4a、R4b、Re-l。如权利要求 1 ?10 所定义。
14. 权利要求1?10或12任意一项所述的式（I)化合物的制备方法，其中Rg代表
包括如下步骤：
其中， Ai、A2和Y分别独立地选自CFs、团素、0H、SH、畑2、PH2、畑2和Ci_e焼基，所述Ci_e焼基任 选地被团素、0H、SH、畑2或P&所取代，取代基的数目为1个或多个； Re''代表Re或者被保护基保护的Re ; R2、Rsa、Rsb、R4a、R4b、Re-1。如权利要求 1 ?10 所定义。
15. 根据权利要求13或14所述的制备方法，其特征是，其中所述的保护基为氨基保护 基或者轻基保护基。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征是，其中所述的氨基保护基选自B0C、 Cbz、Fmoc、化、PMB、Pht、Ac、Trt、CF3CO、Alloc、甲基醋、Troc 或 PMP ;所述的轻基保护基选 自己基、TBS、T抓PS、TMS、Ac、Me、MOM、MEM、THP、Bn、PMB、MTM 或 Piv。
17. -种药物组合物，其包括权利要求1?12任意一项所述的治疗有效量的式（I)化 合物或其药学上可接受的盐W及药学上可接受的载体。
18. 权利要求1?12任意一项所述的式（I)化合物或其药学上可接受的盐，或根据权 利要求17所述的药物组合物在制备预防或治疗家族性糜微粒血症综合征、服胖病、高脂蛋 白血症、高甘油H醋血症的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/04GK104418866SQ201310371069
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2013年8月23日
【发明者】吴成德, 张治柳, 于涛 申请人:南京明德新药研发股份有限公司