作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的制作方法
【专利摘要】式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和n具有说明书中所提供的含义，该化合物是Trk激酶的抑制剂且可用于治疗可用Trk激酶抑制剂治疗的疾病。
【专利说明】作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
[0001]本发明申请是基于申请日为2009年10月21日，申请号为200980151825.0 (国际申请号为PCT/US2009/061519)，发明名称为“作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物”的专利申请的分案申请。
[0002]本发明涉及新的化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和该化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明涉及某些取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物，其显示Trk家族蛋白酪氨酸激酶抑制，且可用于治疗疼痛、炎症、癌症和某些传染性疾病。
[0003]对于疼痛病况目前的治疗方案利用了几种类型的化合物。类阿片(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘和负面呼吸效应在内的几个缺陷以及成瘾的可能性。非留体抗炎镇痛药(NSAID，例如C0X-1型或C0X-2型)也具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。另外，C0X-1抑制剂可造成粘膜溃疡。因此，持续需要新的且更加有效的治疗用于减轻疼痛、尤其慢性疼痛。
[0004]Trk是由称为神经营养因子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)可激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关(Patapoutian, A.等人，Current Opinion in Neurobiology, 2001,11,272-280)。
[0005]已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模型中有效。例如，已显示拮抗性NGF和TrkA抗体(例如，RN-624)在炎性和神经性疼痛动物模型中和在人类临床试验中有效(Woolf, C.J.等人(1994) Neuroscience62，327-331 ；Zahn, P.K.等人(2004) J.pain5，157-163 ；McMahon, S.B.等人，(1995) Nat.Med.1，774-780 ；Ma, Q.P.和Woolf, C.J.(1997)Neuroreport8,807-810 ；Shelton, D.L.等人(2005)painll6，8_16 ;Delafoy, L.等人(2003)painl05,489-497 ；Lamb, K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361 ；Jaggar, S.1.等人(1999)Br.J.Anaesth.83，442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF水平和TrkB信号传导被增加(Cho，L.等人，BrainResearchl997，749，358)，且几个研究显示使通过BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元致超敏作用和有关疼痛(Chang-Qi, L等人，Molecularpain2008,4:27)。
[0006]另外，已显示肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞可直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。另外，许多研究中已经涉及BDNF/TrkB途径的激活用作各种类型的疼痛调节剂，该疼痛包括炎性疼痛(Matayoshi，
S.，J.Physiol.2005,569:685-95)、神经性疼痛(Thompson, S.ff.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA1999，96:7714-18)和手术疼痛(Li, C.-Q 等人，Molecular pain，2008，4 (28)，1-11)。因为TrkA和TrkB激酶可用作NGF驱动的生物反应的介质，所以TrkA和/或其他Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。
[0007]最近文献也已显示Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，该癌症包括成神经细胞瘤(Brodeur, G.M.，Nat.Rev.Cancer2003，3，203-2161、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen 等人，BrainPathology2006，16:304-310)、前列腺癌(Dionne 等人，Clin.Cancer Res.1998，4 (8):1887-1898)、膜腺癌(Dang 等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology2006,21 (5):850-858)、多发性骨髓瘤(Hu 等人，Cancer Genetics and Cytogenetics2007,178:1-10)、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤(Kruettgen等人，Brain Pathology2006,16:304-310)、神经胶质瘤(Hansen 等人，Journal of Neurochemistry2007，103:259-275)、黑素瘤(Truzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology2008,128 (8):2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska 等人，Neuroendocrinology Letters2007，28 (3)，221-229)、肺腺癌(Perez-Pinera 等人，Molecular and Cellular Biochemistry2007，295 (1&2)，19-26)、大细胞神经内分泌瘤(Marc杂ti等人，Human Mutation2008，29 (5)，609-616)和结肠直肠癌(Bardelli, A.，Science2003，300，949)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效。具体而言，TrkA、B和C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效(Nakagawara，A.(2001)CancerLettersl69:107-114 ；Meyer, J.等人(2007) Leukemia，1-10 ；Pierottia, M.A.和 GrecoA.，(2006) Cancer Letters232:90-98 ；Eric Adriaenssens，E.等人，Cancer Res (2008) 68:
(2)346-351 ；Truzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology2008,128(8):2031-2040)。因此，预期激酶的Trii家族的抑制剂具有治疗癌症的实用性。
[0008]另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可有效治疗炎性疾病的临床前模型。例如，抑制神经营养因子/Trk途径已经牵涉下述疾病的临床前模型:包括哮喘在内的炎性肺病(Freund-Michel，V ；Frossard, N.；Pharmacology&Therapeutics (2008)，117 (I)，52-76)，间质性膀胱炎(Hu Vivian Y 等人，The Journal of Urology (2005),173(3)，1016-21)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn, s disease)在内的炎性肠病(Di Mola, F.F等人，Gut (2000)，46 (5)，670-678)和炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Dou,Y.-C.等人，Archives of Dermatological Research (2006)，298 (I)，31-37)、湿疫和牛皮癣(Raychaudhuri，S.P.等人，Journ`al of Investigative Dermatology (2004)，122 (3)，812-819)ο
[0009]神经营养因子/Trk途径，特别是BDNF/TrkB途径也已经牵涉神经变性疾病的病因，该疾病包括多发性硬化、帕金森氏病(Parkinson' s disease)和阿尔茨海默病(Alzheimer ! s disease) (Sohrabji, Farida ;Lewis，Danielle K.Frontiers inNeuroendocrinology (2006)，27 (4)，404-414)。调节神经营养因子/Trk途径可用于治疗该疾病和有关疾病。
[0010]据认为TrkA受体对于克氏锥虫(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagasdisease))在人类宿主中的寄生虫感染中的疾病过程至关重要(de Melo-Jorge, M.等人，Cell Host&Microbe (2007)，I (4)，251-261)。因此，TrkA抑制可用于治疗查加斯氏病和有关的原虫感染。
[0011]Trii抑制剂也可用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨转移。骨转移是癌症的常见的并发症，在晚期乳腺癌或前列腺癌(I)患者中高达70%和肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌患者中约15至30%中发生。溶骨性转移可造成严重的疼痛、病理性骨折、危及生命的高钙血症、脊髓压迫症和其他神经压迫综合征。出于这些原因，骨转移是花费高的严重的癌症并发症。因此，可诱导增殖性成骨细胞凋亡的药剂是非常有优势的。已在骨折的小鼠模型的成骨区域中观察到TrkA受体和TrkC受体的表达(K.Asaumi等人，Bone (2000) 26 (6)625-633)。另外，在几乎所有的成骨细胞中均观察到NGF的定位(K.Asaumi等人)。最近，证明在人类hFOB成骨细胞中pan-Trk抑制剂可抑制由与所有3个Trk受体结合的神经营养因子所激活的酪氨酸信号传导(J.Pinski等人，(2002)62,986-989)。该数据支持使用Trk抑制剂治疗骨重建疾病(例如癌症患者中的骨转移)的理论。
[0012]已知据称可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的几种类型的小分子抑制剂(ExpertOpin.Ther.Patents(2009) 19(3))。
[0013]国际专利申请公开W02006/115452和W02006/087538阐述了可用于治疗疼痛或癌症的据称为Trk激酶抑制剂的几种类型的小分子。
[0014]吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物是已知的。例如，国际专利申请公开W02008/037477公开了在3-位具有烷基、芳基或杂环基团的吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物。据称该化合物为P13K和/或mTOR脂质激酶抑制剂。
[0015]国际专利申请公开W02008/058126公开了在3_位具有苯基的吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物。据称该化合物为Pim-激酶抑制剂。
[0016]美国公开US2006/0094699公开了在3-位具有-C(=0)NH-苯基、-C (=0) (4-甲基哌啶基)或-C (=0)匪e (CH2-三甲基吡唑基)基团的吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物，其与糖皮质激素受体激动剂一起用于组合疗法。
[0017]已经发现某些吡唑并[l，5_a]嘧啶化合物(其在5-位具有芳基或杂芳基-取代的杂环基团且在3-位具有式NR1(^=O)R2的基团，其中R1和R2如本文所定义)是Trk激酶的抑制剂，具体而言TrkA和/或TrkB的抑制剂，其被用于治疗可通过抑制TrkA和/或TrkB激酶来治疗的病症和疾病，如包括慢性和急性疼痛在内的疼痛，或癌症。作为TrkA和TrkB的双重抑制剂的某些化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、手术疼痛和与癌症、手术和骨折有关的疼痛。TrkA和/或TrkB的选择性在用于治疗疼痛的化合物中是特别期望的。另外，本发明的化合物可用于治疗癌症、炎症、神经变性疾病和某些传染性疾病。
[0018]本申请包括如下方面:
[0019]1.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
[0020]
【权利要求】
1.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是NRbR'(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3>(1-4C)羟基烷基、-(1-4C 烷基)杂 AR1、-(1-4C 烷基)NH2、-(1-4C 烷基)NH(1_4C 烷基)、-(l-4C烷基)N(1-4C烷基)2、杂AR2、杂Cyc1、杂Cyc2、任选地被NHSO2 (1-4C烷基)取代的苯基，或任选地被(1-4C 烷基)、CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(CH3) 2、F、CF3、CO2 (1-4C 烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基。
3.—种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
4.一种用于治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫(Typanosomacruzi)感染的方法，`所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种用于治疗哺乳动物的溶骨性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染。
7.如权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的溶骨性疾病。
8.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其包括: (a)对于其中R2为NRbRc的式I的化合物，使式II的相应化合物
【文档编号】A61K31/519GK103509017SQ201310379854
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2009年10月21日 优先权日:2008年10月22日
【发明者】朱莉亚·哈斯, 斯蒂文·W·安德鲁斯, 降于桐, 张敢 申请人:阵列生物制药公司