荆芥连翘汤用于制备预防与治疗急性放射性皮炎的药物的用途
【专利摘要】本发明涉及荆芥连翘汤的新用途，特别是涉及荆芥连翘汤用于制备预防与治疗急性放射性皮炎的药物的用途。应用本发明所述荆芥连翘汤的新用途，制备成可内服、外洗或外敷的预防与治疗急性放射性皮炎的药物，可以预防减少放射性皮炎的发生率，减少难治性放射性溃疡的发生，还有可能减轻因长期放射治疗所继发的皮肤癌的可能，具有广阔的应用前景。
【专利说明】荆芥连翘汤用于制备预防与治疗急性放射性皮炎的药物的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及荆芥连翘汤的新用途，特别是涉及荆芥连翘汤用于制备预防与治疗急性放射性皮炎的药物的用途。
【背景技术】
[0002]荆芥连翘汤是中国流失到日本的十大名方之一。它由荆芥、连翘、白主、生地、白芍、当归、川芎、甘草、黄连、黄柏、梔子、黄芩等组成，具有清热解毒、活血化瘀、托毒生肌的功效。
[0003]急性放射性皮炎多见于放射性事故和肿瘤放疗引起的并发症，临床表现为局部皮肤红斑、水肿、出血、糜烂、有滲出液、感染，严重者可形成溃疡等。其主要机理为皮肤软组织受放射线损伤后，组织细胞的正常生理代谢发生变化，细胞内的酶及染色体的形态和功能均受到影响，受损伤的局部血管内膜发生炎症水肿，血管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞，引起局部血供障碍，组织细胞缺血坏死而形成溃疡。
[0004]急性放射性皮炎是肿瘤等疾病放疗过程中常见的副反应，发生率高，约87%的放疗患者会出现红斑及其以上的放射性皮肤反应(水肿、糜烂、渗液、水疱等)，严重的放射性皮炎可引起疼痛，导致局部或全身感染，形成瘢痕，偶尔还会引起放疗中断，从而导致肿瘤控制率和治愈率降低。国内外普遍研究发现，急性放射性皮肤溃疡具有两大特点:一是创面难愈，表现为反复性溃疡坏死；ニ是远期易癌变。临床上常在植皮治疗愈合后，仍反复发生延迟性皮下组织坏死，导致长期溃疡创面不愈。因此建立有效的防治措施显得尤为重要。
[0005]目前，临床有用水胶体敷料(周萍，水胶体敷料应用于放射性皮炎30例临床护理，齐鲁护理杂志，2008,14 (19):64-`65)、多爱肤敷料(张三典，高耀明，陆妙珍等，多爱肤治疗II10放射性皮炎的临床观察，中国皮肤性病学杂志，2008，22 (9):544-545)、复方紫草油(逯敏，徐凯，郭明，复方紫草油治疗I1-1II度放射性皮炎32例，陕西中医，2008，29 (5):569-570)、鲜芦荟汁(林志仁，鲜芦荟汁治疗II度以上急性放射性皮炎疗效观察，山东医药，2008,48 (39):61)等局部外用治疗放射性皮炎的报道，取得了一定的治疗效果。但是，对急性放射性皮炎以及放射性皮肤溃疡的治疗仍然缺乏既经济又有效的药物。
[0006]未病先防的思想近年得到广泛重视，放射性皮炎的预防也一祥。有研究表明，奥克丁喷剂(谢伟英，奥克丁喷剂预防急性放射性皮肤损伤的疗效对比与分析，药物与临床，2009，16 (23):53-54)、皮肤防护剂(郭永红，周荣伟，皮肤防护剂预防放疗后皮肤损伤的临床观察，实用临床医学，2008，9 (9):35-36)、三こ醇胺(张秀萍，李健，张林德等，三こ醇胺乳膏与亲水性凝胶对急性放射性皮炎预防的比较，中国职业医学，2008，35 (3) =232-233)等能提高患者对急性放射性皮肤损伤的耐受性，降低损伤的程度，延迟损伤出现的时间，起到一定的预防作用。
[0007]中医药防治放射性皮炎有零星报道，但由于设计时没有按照随机、双盲、対照的严格设计，疗效还有待更多的研究来确定。中医药对该病的研究当前存在的主要关键问题是:需要在现有治疗的基础上利用现代科学、手段，多学科地全面研究，形成中国愈创放射性皮炎溃疡特色的新方法、新概念、新论证，从而大力推广，运用先进的设备和技术，系统地进行中医药促愈的机制研究，再指导临床治疗，并在此基础上进行多中心、大样本、随机双盲的临床评价方法研究，开发出经济、方便、高效的中药外治新制剂。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供荆芥连翘汤用于制备预防与治疗急性放射性皮炎的药物的用途。
[0009]根据本发明所述的用途，所述荆芥连翘汤可采用现有记载的组方，例如，中医古籍《万病回春》卷五的记载，或者在日本《汉方诊疗医典》中的“万病回春方”的记载，主要由黄连解毒汤、四物汤及荆芥、连翘等17味中药组成。
[0010]优选地，所述荆芥连翘汤可采用本发明的具体实施例中所列的以下中药组成:荆芥10克、连翘20克、白芷10克、生地15克、白芍10克、当归20克、川弯15克、甘草10克、柴胡24克、桔梗10克、防风20克、枳壳10克、薄荷10克、黄连15克、黄柏20克、桅子15克、黄芩20克，共生药254克。
[0011]由于荆芥连翘汤本来可用于内服、外洗或者外敷，可以制备为相应的制剂。根据本发明所述的用途，所述荆芥连翘汤也可被制备为内服、外洗或者外敷的制剂。
[0012]优选地，所述荆芥连翘汤制备为湿敷剂，其制备方法为:将生药共3付分别水煎浓缩成5080ml，得到5%溶液；然后115°C、15分钟高压灭菌，4°C冰箱保存备用；每次用时摇匀倒出适量，水浴加温至25°C后使用。
[0013]本发明通过对于荆芥连翘汤的新用途的开发，可以解决长期困扰癌症患者放疗的严重副反应——放射性皮炎，支持患者坚持治疗。国内外癌症患者众多，放射性治疗常用方法，然而放射性皮炎的发生率很高，有些患者甚至因皮炎的发生而无法坚持治疗，导致治疗方案的中止而影响疗效，因此，本发明对于这类防护产品的研发，将具有极为重大的意义。
[0014]应用本发明所述荆芥连翘汤的新用途，制备成可内服、外洗或外敷的预防与治疗急性放射性皮炎的药物，可以预防减少放射性皮炎的发生率，减少难治性放射性溃疡的发生，还有可能减轻因长期放射治疗所继发的皮肤癌的可能，具有广阔的应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1为足肿度测量仪的示意图。
[0016]图2显示不同防治方法不同时期大鼠双足足肿度情况。
[0017]图3显示各组不同时间鼠小腿发生红斑情况。
[0018]图4显示各组不同时间鼠小腿发生糜烂情况。
[0019]图5显示各组不同时间鼠小腿发生渗液情况。
[0020]图6显示各组不同时间鼠小腿发生溃疡情况。
[0021]图7显示各组不同时间鼠小腿发生化脓情况。
[0022]图8显示各组不同时间鼠小腿观察指标总积分情况。
【具体实施方式】[0023]本发明选择荆芥连翘汤作为研究药物，建立大鼠急性放射性皮肤溃疡模型，观察荆芥连翘汤对急性放射性皮炎的治疗作用，评价荆芥连翘汤的防治放射性皮炎的疗效，并为开发新药打下前期基础。
[0024]一、荆芥连翘汤研究用制剂的制备。
[0025]本实施例自制荆芥连翘汤湿敷剂，其制备方法为:荆芥连翘汤(荆芥10克、连翘20克、白芷10克、生地15克、白芍10克、当归20克、川弯15克、甘草10克、柴胡24克、桔梗10克、防风20克、枳壳10克、薄荷10克、黄连15克、黄柏20克、梔子15克、黄芩20克)，共生药254克，共3付分别水煎浓缩成5080ml，得到5%溶液。然后115°C、15分钟高压灭菌，4°C冰箱保存备用。毎次用时摇匀倒出适量，水浴加温至25°C后使用。
[0026]二、荆芥连翘汤防治大鼠急性放射性的疗效及方案优化研究。
[0027]1、实验动物及分组
[0028]动物:18只清洁级雌性Wistar大鼠，体重250± 10克，由南方医科大学南方医院动物中心提供。
[0029]将18只大鼠随机分成3组，每组6只，分别为A组(荆芥连翘汤预防治疗组)、B组(荆芥连翘汤单纯治疗组)、C组(生理盐水治疗对照组)。
[0030]2、大鼠急性放射性皮肤溃疡造模
[0031]以直线加速器产生的4Me V的电子线照射大鼠的双后腿、双足及尾部，非照射部位以铅板屏蔽，照射量率为200cGy/min，实验动物一次照射剂量为45Gy，14天左右双后腿、双足及尾部形成溃疡，作为急性放射性皮肤溃疡模型。
[0032]3、分组治疗方案
[0033]A组:在照射后第2天开始用5%荆芥连翘汤溶液湿敷，每天2次，直至观察结束；
[0034]B组:在照射后第15天开始用5%荆芥连翘汤溶液湿敷，每天2次，直至观察结束；
[0035]C组:在照射后15天开始用生理盐水湿敷，每天2次，直至观察结束。
[0036]4、湿敷方法
[0037]6层纱块浸于相应的溶液中，拧至不滴水为度，敷于大鼠双侧臀部、双后腿及尾部，胶带固定，毎次30分钟，每天2次，毎次湿敷期间间隔数分钟，加数滴相应药液以保持适当的湿度。
[0038]5、疗效评价
[0039](1)大鼠小腿肿胀度的测量
[0040]采用容量法在照射后第0、14、17、20、23天测定大鼠左、右小腿的容积，通过发明人自制的足肿度测量仪(参见图1)，计算肿胀度。
[0041]如图1所示，用三通管D将20ml玻璃注射器A、5ml玻璃移液管B和5ml —次性注射器C连接自制成足肿度测量器，在三通管调至玻璃注射器和玻璃移液管联通，在玻璃注射器中加入自来水，玻璃移液管中水平面升至c点时关闭三通管，继续加入水到玻璃注射器中，玻璃移液管中水平面升至a点，将大鼠小腿膝关节横纹处标记ー横线，伸入到玻璃注射器中，直到横线位置到达b线，将联通器调至玻璃注射器和一次性注射器连通，抽取玻璃注射器中的水，直至玻璃移液管的水平面回到a线，将联通器调至一次性注射器和玻璃移液管连通，将一次性注射器中的水全部推入玻璃移液管中，玻璃移液管中水位从c点升到d点，c、d间水的体积记为鼠小腿的体积。[0042]小腿肿胀度=成模后小腿体积-成膜前小腿体积。
[0043](2)创面的观察指标、观察方法及评价标准
[0044]2.1创面的观察指标
[0045]红斑:无红斑记O分；红斑可见且直径小于Icm记I分；红斑明显，直径大于1cm，但不超过小腿总面积50%记2分；红斑显著，面积超过小腿总面积50%记3分。
[0046]水疱:无水疱记O分,水疱直径小于0.5cm记I分,水疱直径小于Icm记2分,水疱直径大于Icm记3分。
[0047]糜烂:无糜烂记O分，糜烂面直径小于0.5cm记I分，糜烂面直径小于Icm记2分，糜烂面直径大于Icm记3分。
[0048]渗液:无渗液记O分,少量渗液记I分，明显渗液记2分,大量渗液记3分。
[0049]溃疡:无溃疡记O分，溃疡面直径小于0.5cm记I分，溃疡面直径小于Icm记2分，溃疡面直径大于Icm记3分 。
[0050]化脓:无脓液记O分,少量脓液记I分，明显脓液记2分,大量脓液记3分。
[0051]2.2观察方法
[0052]分别于照射后第14、17、20、23天观察记录皮损变化情况，如果愈合，记录实际愈合时间。
[0053]2.3统计方法
[0054]以SPSS13.0统计软件对实验数据进行统计分析，计量资料以土S表示，每一指标均用重复测量数据的方差分析进行分析，各时间点比较采用单因素方差分析(One-wayAnnova)，多重比较采用SNK法，取P=0.05。
[0055](3)结果
[0056]3.1对大鼠小腿肿胀度的影响
[0057]造模前三组大鼠后肢体积经方差分析差异无统计学意义(P=0.819)，A、B、C三组足肿度测试结果分别为:16.33±2.39 ;15.83±1.58 ;15.92±2.15。不同时间点足肿度经重复测量的方差分析显示不满足球形检验(P=0.006),选择Greenhouse-Geisser检验结果示不同时间点间差异有显著性差异(P=0.000)，时间和分组因素间无交互作用(P=0.488)，提示三组方法对鼠小腿肿胀度的缓解趋势相同。对象之间效果测试结果显示，分组因素间差异有统计学意义(F=4.993，P=0.013)，经SNK两两比较，第14天和第23天时，A组与B、C组足肿度差值差异有统计学意义，第17天时A组与C组足肿度差值差异有统计学意义。结果表明，荆芥连翘汤预防治疗组可明显抑制大鼠小腿炎症反应，各时间点大鼠小腿的肿胀度均轻于其它2组。参见图2和表I。
[0058]表1:不同时间点不同组大鼠小腿肿胀度测定
【权利要求】
1.荆芥连翘汤用于制备预防与治疗急性放射性皮炎的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述荆芥连翘汤的中药原料由以下中药组成:荆芥10克、连翘20克、白芷10克、生地15克、白芍10克、当归20克、川弯15克、甘草10克、柴胡24克、桔梗10克、防风20克、枳壳10克、薄荷10克、黄连15克、黄柏20克、桅子15克、黄芩20克，共生药254克。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述荆芥连翘汤被制备为内服、外洗或者外敷的制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述荆芥连翘汤制备为湿敷剂，其制备方法为:将生药共3付分别水煎浓缩成5080ml，得到5%溶液；然后115°C、15分钟高压灭菌，4°C冰箱保存备用；每 次用时摇匀倒出适量，水浴加温至25°C后使用。
【文档编号】A61K36/804GK103446329SQ201310413186
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】兰海梅 申请人:南方医科大学南方医院