一种超声波靶位致孔的装置和方法
【专利摘要】本发明公开一种超声波靶位致孔装置和方法，该装置包括超声波驱动电源模块（1）、超声波发射模块（2）、反馈调节模块（3）、控制模块（4）和显示设置模块（5），所述超声波驱动电源模块（1）和超声波发射模块（2）电连接，所述控制模块（4）分别与所述超声波驱动电源模块（1）、超声波发射模块（2）和显示设置模块（5）电连接，所述反馈调节模块（3）与控制模块（4）和显示设置模块（5）电连接。本发明采用多个超声声源从不同的方位向一个靶点辐照，加强空化作用引发的声致孔效应在局域生物组织发生。序贯的移动辐照靶点，就可以对靶区进行3D打印式立体扫描，使靶区内的组织形成生物通透区，而周围组织保持正常结构和功能。
【专利说明】一种超声波靶位致孔的装置和方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种超声波促进介质向生物体内靶组织传输的装置和方法，特别是一种利用非热效应低功率多束超声波将介质输入组织内部的器械领域。
【背景技术】
[0002]声孔效应是利用超声波的空化作用，使辐射范围内构成生物组织膜和细胞膜的脂质双层分子排列结构形成纳米微裂隙，从而提高了细胞和组织的通透性，又称为声致孔作用。声致孔作用可以使超声波作用区域的生物组织通透性提高，形成密集的可供物质传输的生物通道；通过超声波的辐射压力和对流转运作用，提供了物质分子向生物组织传输的动力，使物质分子沿着已形成的生物通道向靶组织定向传输，最终形成物质在局域组织和细胞内的富集。采用这一原理，可以促进药物的组织内传输、基因转染和接种等。
[0003]超声波用于促进药物的局部透皮吸收和体内物质传递的研究已取得了长足的进展，其技术原理和作用机制已被成功探明，并进入产品开发和应用阶段。自上世纪八十年代初前苏联学者首开超声局部透药技术的研究，并应用于炎症和感染的临床治疗；1996美国麻省理工Langer R.发现证实低频超声波能够提高细胞膜和组织膜的通透性，可以用作促进药物局部透皮的动力。Katherine W.首先提出了超声运载理论,指出超声促透将解决基因给药途径。英国Nikolitsa证实超声致孔可引促进化疗药物从血管向组织的扩散，提高化疗药物的杀瘤作用。美国Bryant J.等观察到超声和阿霉素联合作用使荷瘤大鼠模型的肿瘤增长速度有效减缓。德国Daffertshofer, M.等观察到了经颉超声改变血脑屏障的通透作用并可以促进溶栓药物的溶栓效果。一时间超声靶位透药技术研究和开发展现出诱人的应用前景，研究者们都争先进入这一研究开发领域，并取得了丰富的研究成果。
[0004]但是超声波促进药物的局部透皮吸收和体内物质传递的效果，依赖于超声能量的强度，强度大效果好。然而，大强度会产生强烈空化作用，会导致组织损伤。因此，既要有效提高组织通透性，又要避免组织损伤，就要求对超声能量进行有效控制和利用，达到适度的空化和致孔作用。为此，人们已开始了新一轮的更深入的探索研究，截至目前超声能量高效控制和利用关键技术的重大突破尚未实现。
[0005]理想的超声致孔的靶区应该是病变组织的3D立体结构的范围，如果有一种方法能够使适度的空化效应只发生在病变区域内，就可以既满足靶区组织通透性提高的目的，又可以避免组织损伤的发生，真正实现组织内靶位物质传输的目标。
【发明内容】
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[0006]本发明为了解决现有技术中的超声波促进药物的局部透皮吸收和体内物质传递的效果问题，提供一种超声波靶位致孔的装置和方法，其技术方案如下:
[0007]—种超声波靶位致孔装置，包括超声波驱动电源模块、超声波发射模块、反馈调节模块、控制模块和显示设置模块，所述超声波驱动电源模块和超声波发射模块电连接，所述的控制模块分别与所述超声波驱动电源模块、超声波发射模块和显示设置模块电连接，所述的反馈调节模块与控制模块和显示设置模块电连接。
[0008]所述超声波驱动电源模块用于超声驱动电信号的发生、放大和调制，并将所生成的超声驱动电信号传递给所述超声波发射模块；所述超声波发射模块，包括M个超声波转换及发射单元，用于接收所述超声波驱动电源模块产生的驱动电信号，将所述驱动电信号转换为超声波，并按设定的不同方向将超声波发射出来；所述M个超声波转换及发射单元，可以按照程序改变超声波的发射方向，造成超声波束在生物组织内部的局部指定区域汇聚，并通过调整汇聚点对组织内部的设定区域进行3D打印式的扫描；M ^ 2 ;所述反馈调节模块，用于实时动态采集声波汇聚点的局部组织密度改变数据信号，并传输给所述控制模块，使所述控制模块发出相应控制信号给所述超声波发射模块，以改变所发射超声波信号的强弱以及扫描速度，并将信号传输给所述显示设置模块实时显示信号参数；所述控制模块，用于接受所述显示设置模块设置的指令信号与规定程序，以及所述反馈调节模块采集的反馈信号，用以控制所述超声波驱动电源模块产生超声波驱动电信号的强弱；同时按照所述指令信号、规定程序和反馈信号，控制所述超声波发射模块的M个超声波转换及发射单元的超声波发射的作用时间、发射方向和调整速度，使所述超声波束汇聚点在组织中一层一层地序贯移动，实现汇聚声波对组织局域的3D打印式的扫描；所述显示设置模块用于将设置指令信号发送到所述控制模块，并实时显示设置和执行的指令参数。
[0009]进一步，所述超声波驱动电源模块包括电信号发生单元、电信号放大单元和电信号调制单元；所述电信号调制单元与所述超声波发射模块的超声波转换及发射单元以并联方式电连接。
[0010]进一步，所述超声波驱动电源模块的频率为0.02-0.5MHzO
[0011]进一步，所述超声波发射模块还包括与每个超声波转换及发射单元连接的联动旋转单元。
[0012]进一步，所述反馈模块包括:信号采集和传输电路。
[0013]进一步，所述的控制模块包括数据处理单元、数据存储单元和指令信号发送单元。
[0014]进一步，所述显示设置模块包括参数设置电路和操作显示面板。
[0015]一种超声波靶位致孔方法，包括以下步骤:
[0016]步骤1:所述超声波驱动电源模块产生超声驱动电信号，分别传输给所述超声波发射模块的M个超声波转换及发射单元；
[0017]步骤2:所述超声波发射模块的M个超声波转换及发射单元,将驱动电信号转换为超声波，并按设定的不同方向发射出来，经组织内传导使M个超声波波束汇聚在组织内部的指定区域；
[0018]步骤3:所述反馈调节模块将实时采集所述组织声波汇聚点的密度改变数据信号，传输给所述控制模块，使所述控制模块发出相应改变超声波信号的强弱以及扫描速度的信号，并传输给所述显示设置模块。
[0019]步骤4:所述的控制模块根据所述设置和显示模块的规定程序，向所述超声波发射模块发出改变波束方向的指令，使所述超声波束汇聚点在组织中一层一层地序贯移动，实现汇聚声波对组织局域的3D打印式的扫描。
[0020]本发明的上述技术方案的有益效果如下:
[0021]采用多个超声声源(每个声源的强度不足以使组织产生空化作用)，从不同的方位向一个靶点辐照，造成人为的声波叠加，加强的空化作用引发的声致孔效应在局域组织发生。序贯的移动干涉靶点，就可以对靶区进行3D打印式立体扫描，使靶区内的组织形成生物通透区，而周围组织保持正常结构和功能。如此为实现真正意义上的超声靶位物质传输创造条件。
[0022]利用多束超声波产生可控的、可选择的、定域化的叠加，进行靶位组织强化致孔，提高了靶区内组织对介质的通透性，形成介质在组织内靶位传输的生物通透区，实现以较低的超声功率实现最大的可控区域的空化致孔效应，继而在超声动力驱动下使介质形成精确定位的组织富集，避免了靶区外无辜辐射导致的不良反应，可获得清晰的作用区域边界。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1为本发明实施例1的结构示意图，
[0024]图2为本发明实施例1的实验超声波靶位致孔作用效果的小鼠荧光活体成像分析图，
[0025]图3为本发明实施例1的实验对照图，
[0026]图4为本发明实施例2的实验效果图，图中A为超声波靶位致孔作用效果，B为对照效果，
[0027]图5为本发明实施例3的不同时段离体血栓溶栓率变化趋势图。
【具体实施方式】
[0028]为使本发明解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
[0029]实施例1:
[0030]如图1所示，本发明的超声波靶位致孔装置，包括超声波驱动电源模块1、超声波发射模块2、反馈调节模块3、控制模块4和显示设置模块5，所述超声波驱动电源模块I和超声波发射模块2电连接,所述的控制模块4分别与所述超声波驱动电源模块1、超声波发射模块2和显示设置模块5电连接，所述的反馈调节模块3与控制模块4和显示设置模块5电连接。
[0031]所述超声波驱动电源模块I用于超声驱动电信号的发生、放大和调制，并将所生成的电信号传递给所述超声波发射模块2。超声波驱动电源模块I将低频信号源产生的信号放大至治疗所需的功率。所述超声波驱动电源模块I包括I个电信号发生单元，例如低频电源、时钟振荡器等，用于产生超声波驱动电信号；该模块I还包括I个电信号放大单元，放大电信号发生单元产生超声波驱动电信号；该模块I还包括I个电信号调制单元，调制放大后的超声波驱动电信号，并将所生成的电信号递给所述超声波发射模块2的超声波转换及发射单元，以产生最佳电流输出程序。所述超声波驱动电源模块I的频率为0.5MHz。
[0032]所述超声波发射模块2，包括2个超声波转换及发射单元，与电信号调制单元以并联方式连接，用于接收所述驱动电信号，将所述驱动电信号转换为超声波，并将超声波传输出去；所述2个超声波转换及发射单元，可以按照程序改变超声波的发射方向，造成声波波束在生物组织的局部汇聚，并通过调整汇聚点对组织内部的设定区域进行3D打印式的扫描；信号源保证同相位超声波信号发生，其频率在0.5MHz。所述超声波发射模块2还包括与每个超声波转换及发射单元连接的联动旋转单元。用于调节超声波波束的发射方向。
[0033]所述反馈调节模块3用于实时动态采集接收汇聚声波的局部组织的密度改变数据信号并传输给所述控制模块4，使之发出相应信号给所述超声波发射模块2以改变所发射超声波信号的强弱以及扫描速度，并将信号传输给所述显示设置模块5 ;所述反馈模块3包括:信号采集和传输电路。
[0034]所述控制模块4，用于接受所述显示设置模块5设置的指令信号和所述反馈调节模块3采集的反馈信号，用以控制所述超声波驱动电源模块I产生超声波驱动电信号的强弱；同时按照程序和反馈信号指令控制所述超声波发射模块2的2个超声波转换及发射单元的超声波发射的作用时间、发射方向和调整速度；控制模块具有控制定位、定时、能量调节的作用所述的控制模块4包括数据处理单元、数据存储单元和指令信号发送单元。控制模块4可以采用单片机或PLC实现控制。
[0035]所述显示设置模块5用于将设置指令信号发送到所述控制模块4，并实时显示设置和执行的指令参数。所述显示设置模块5包括参数设置电路和操作显示面板，可以采用按键液晶屏或触摸屏实现人机交互操作。
[0036]本发明应用超声波靶位致孔装置，对一只皮肤涂有荧光酶基因质粒凝胶的活体小鼠进行超声靶位致孔实验，操作方法包括以下步骤:
[0037] 步骤1:所述超声波驱动电源模块I产生超声驱动电信号，分别传输给所述超声波发射模块2的2个超声波转换及发射单元；
[0038]步骤2:将所述超声波发射模块2的2个超声波转换及发射单元相距3cm距离安置在一个固定架上，放置在小鼠腹部的设定位置，并使2个超声波转换及发射单元发射方向形成50度左右的夹角，当驱动电信号转换为超声波后按设定的不同方向发射出来，使2个超声波波束汇聚在小鼠体内的指定靶区；而且，超声波转换及发射单元上带有超声波耦合介质。
[0039]步骤3:所述反馈调节模块3放置在小鼠腹部的设定位置，将实时采集所述声波汇聚点的密度改变数据信号，传输给所述控制模块4，使之发出相应改变超声波信号的强弱以及扫描速度的信号，并传输给所述显示设置模块5。
[0040]步骤4:所述的控制模块4向所述超声波发射模块2发出改变波束方向的指令,使所述超声波束通过超声波转换及发射单元和靶区之间的耦合介质，汇聚在小鼠的腹部，从靶区的一端开始以一定的速度，在组织中一层一层地往复序贯的移动，直至完成汇聚声波对靶区组织整体的3D打印式的扫描。
[0041]效果:扫描后24小时，对作用小鼠进行荧光活体成像分析(见图2)，并与涂抹基因后采用同计量单一超声波束辐射的小鼠进行对照(见图3)。可见汇聚超声作用的基因表达强度显著大于单一声束的作用。
[0042]实施例2:
[0043]本发明的超声波靶位致孔装置的超声波驱动电源模块I包括I个电信号发生单元，例如低频电源、时钟振荡器等，用于产生超声波驱动电信号，还包括I个电信号放大单元，和I个电信号调制单元，调制放大后的超声波驱动电信号，并将所生成的电信号传递给所述超声波发射模块2的超声波转换及发射单元，以产生最佳电流输出程序。所述超声波驱动电源模块I的频率为0.1MHz0[0044]本发明的超声波靶位致孔装置的超声波发射模块2，包括5个超声波转换及发射单元，以阵列的方式立体排列，使所发出的超声波束能够在同一个组织区域汇聚。所述5个超声波转换及发射单元，可以按照程序改变超声波的发射方向，造成声波波束在生物组织的局部汇聚点的移动，并通过调整汇聚点对组织内部的设定区域进行3D打印式的扫描；信号源保证同相位超声波信号发生，其频率在0.1MHz0所述超声波发射模块2还包括与每个超声波转换及发射单元连接的联动旋转单元，用于调节超声波波束的发射方向。
[0045]本发明应用超声波靶位致孔装置，对浸在苏木染料水溶液中的一块作为靶区的动物肝脏组织进行超声靶位致孔，具体方法包括以下步骤:
[0046]步骤1:所述超声波驱动电源模块I产生超声驱动电信号，分别传输给所述超声波发射模块2的5个超声波转换及发射单元；
[0047]步骤2:将所述超声波发射模块2的5个超声波转换及发射单元相距5cm距离安置在一个充满水溶液的金属容器的壁上并使两者发射方向形成30度左右的夹角，当驱动电信号转换为超声波后按设定的不同方向发射出来，使5个超声波波束汇聚在水溶液肝脏组织内部的指定靶区；
[0048]步骤3:所述反馈调节模块3放置在金属容器壁的设定位置，将实时采集所述肝脏组织内声波汇聚点的密度改变数据信号，传输给所述控制模块4，使之发出相应改变超声波信号的强弱以及扫描速度的信号，并传输给所述显示设置模块5。
[0049]步骤4:所述的控制模块4向所述超声波发射模块2发出改变波束方向的指令,使所述超声波束汇聚在动物肝脏组织的靶区，从靶区的一端开始以一定的速度逐层往复序贯的移动，直至完成汇聚声波对靶区肝组织的3D打印式的扫描。
[0050]效果:扫描后关闭电源，留置肝脏组织于染料中浸60分钟后取出，将组织从中部沿超声辐射轴横截剖开，可见 超声波扫描的组织中心区域的染色深度明显大于周边组织，且界限明确，与采用同计量单一超声波束辐射后于染料中浸60分钟取出的的肝脏组织剖面进行对照，比较效果差异明显，见图4。
[0051]实施例3:
[0052]本发明的超声波靶位致孔装置的超声波发射模块2，包括3个发射探头，即超声波转换及发射单元，其中，发射探头按照程序改变超声波的发射方向，造成声波波束在生物组织的局部汇聚，并通过调整汇聚点对组织内部的设定区域形成阵列进行3D打印式的扫描；信号源保证同相位超声波信号发生，其频率在0.02MHz。所述超声波发射模块2还包括与每个超声波转换及发射单元连接的联动旋转单元，用于调节超声波波束的发射方向，使阵列排布形状适应组织形状。
[0053]本发明应用超声波靶位致孔装置，对浸在尿激酶溶液中的一块作为靶区的人血凝血块组织进行超声靶位致孔，具体方法包括以下步骤:
[0054]步骤1:所述超声波驱动电源模块I产生超声驱动电信号，分别传输给所述超声波发射模块2的5个超声波转换及发射单元；
[0055]步骤2:将所述超声波发射模块2的3个超声波转换及发射单元相距3cm距离安置在一个充满水溶液的金属容器的壁上，并使两两发射方向形成40度左右的夹角，当驱动电信号转换为超声波后按设定的不同方向发射出来，使3个超声波波束汇聚在人血凝血块组织的区域；[0056]步骤3:所述反馈调节模块3将实时采集所述组织声波汇聚点的密度改变数据信号，传输给所述控制模块4，使之发出相应改变超声波信号的强弱以及扫描速度的信号，并传输给所述显示设置模块5。
[0057]步骤4:所述的控制模块4向所述超声波发射模块2发出改变波束方向的指令,使所述超声波束汇聚在浸在尿激酶溶液中的一块作为靶区的人血凝血块组织，从靶区的一端开始以一定的速度逐层往复序贯的移动，直至完成汇聚声波对靶区凝血块组织的3D打印式的扫描。
[0058]效果:扫描后关闭电源，留置凝血块组织于溶液中浸60分钟后取出，将血块水分吸除称重，并和空白组、单纯溶剂组和单一声头溶剂组3个实验对照组进行对照，结果如图5和下表所示。下表为不同时间段溶栓率测定结果。
[0059]
【权利要求】
1.一种超声波靶位致孔装置，其特征在于:包括超声波驱动电源模块(1)、超声波发射模块(2)、反馈调节模块(3)、控制模块(4)和显示设置模块(5)，所述超声波驱动电源模块(1)和超声波发射模块(2)电连接，所述的控制模块(4)分别与所述超声波驱动电源模块(1)、超声波发射模块(2)和显示设置模块(5)电连接，所述的反馈调节模块(3)与控制模块(4)和显示设置模块(5)电连接，其中， 所述超声波驱动电源模块(I)用于超声驱动电信号的发生、放大和调制，并将所生成的超声驱动电信号传递给所述超声波发射模块(2);所述超声波发射模块(2)，包括M个超声波转换及发射单元，用于接收所述超声波驱动电源模块(I)产生驱动电信号，将所述驱动电信号转换为超声波，并按设定的不同方向将超声波发射出来；所述M个超声波转换及发射单元，可以按照程序改变超声波的发射方向，造成超声波束在生物组织内部的局部指定区域汇聚，并通过调整汇聚点对组织内部的设定区域进行3D打印式的扫描；M > 2 ;所述反馈调节模块(3)用于实时动态采集声波汇聚点的局部组织密度改变数据信号并传输给所述控制模块(4)，使所述控制模块(4)发出相应控制信号给所述超声波发射模块(2)以改变所发射超声波信号的强弱以及扫描速度，并将信号传输给所述显示设置模块(5)实时显示信号参数； 所述控制模块(4)，用于接受所述显示设置模块(5)设置的指令信号与规定程序，以及所述反馈调节模块(3)采集的反馈信号，用以控制所述超声波驱动电源模块(I)产生超声波驱动电信号的强弱；同时按照所述指令信号、规定程序和反馈信号，控制所述超声波发射模块(2)的M个超声波转换及发射单元的超声波发射的作用时间、发射方向和调整速度,使所述超声波束汇聚点在生物组织内部的局部指定区域中一层一层地序贯移动，实现汇聚声波对局部指定区域的3D打印式的扫描； 所述显示设置模块(5)用于将设置指令信号发送到所述控制模块(4)，并实时显示设置和执行的指令参数。
2.根据权利要求1所述的一种超声波靶位致孔装置，其特征在于，所述超声波驱动电源模块(I)包括电信号发生单元、电信号放大单元和电信号调制单元；所述电信号调制单元与所述超声波发射模块(2 )的超声波转换及发射单元以并联方式电连接。
3.根据权利要求1所述的一种超声波靶位致孔装置，其特征在于，所述超声波驱动电源模块(I)产生驱动脉动电流的频率为0.02-0.5MHz。
4.根据权利要求1所述的一种超声波靶位致孔装置，其特征在于，所述超声波发射模块(2)还包括与每个超声波转换及发射单元连接的联动旋转单元。
5.根据权利要求1所述的一种超声波靶位致孔装置，其特征在于，所述反馈模块(3)包括:信号米集和传输电路。
6.根据权利要求1所述的一种超声波靶位致孔装置，其特征在于，所述的控制模块(4)包括数据处理单元、数据存储单元和指令信号发送单元。
7.根据权利要求1所述的一种超声波靶位致孔装置，其特征在于，所述显示设置模块(5)包括参数设置电路和操作显示面板。
8.一种超声波靶位致孔的方法，其特征在于:应用根据权利要求1至7之一所述超声靶位致孔装置，产生靶位组织致孔作用，包括以下步骤: 步骤1:所述超声波驱动电源模块(I)产生超声驱动电信号，分别传输给所述超声波发射模块(2)的M个超声波转换及发射单元； 步骤2:所述超声波发射模块(2)的M个超声波转换及发射单元，将驱动电信号转换为超声波，并按设定的不同方向发射出来，使M个超声波波束汇聚在组织内部的指定区域；步骤3:所述反馈调节模块(3)将实时采集所述组织声波汇聚点的密度改变数据信号，传输给所述控制模块(4),使所述控制模块(4)发出相应改变超声波信号的强弱以及扫描速度的信号，并传输给所述显示设置模块(5 )。 步骤4:所述的控制模块(4)根据所述设置和显示模块(5)的规定程序，向所述超声波发射模块(2)发出改变波束方向的指令，使所述超声波束汇聚点在组织中一层一层地序贯移动，实现汇聚声波 对组织局域的3D打印式的扫描。
【文档编号】A61M37/00GK103463732SQ201310428943
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】郑淑丽, 翁春晓 申请人:北京中美联医学科学研究院有限公司