一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法，适应于预防和治疗白内障；本发明针对现有苄达赖氨酸滴眼液存在刺激性较大的不足，提供一种供多次使用的低刺激性的无菌稳定的苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法；本发明通过大量的处方筛选和长期的稳定性研究及刺激性试验发现，滴眼液处方中增加赖氨酸，并使用苯扎氯铵/硼酸作为防腐系统，产品刺激性显著下降；增加稳定剂后，特别的优选聚山梨酯类作为稳定剂，产品质量稳定，患者使用安全。
【专利说明】一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法，该滴眼液用于预防和治疗白内障。
[0002]白内障,尤其是老年性白内障(senile cataract)是最常见的眼病之一,是当今世界第一致盲原因。数十年的环境有害因素以及机体的老化等共同作用，使得70岁以上的老人8 O %患有不同程度的白内障。
[0003]节达赖氨酸(bendazac lysine, BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了 BDZL的抗白内障作用。
[0004]节达赖氨酸作为醒还原酶(aldehyde reductase, AR)抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。苄达赖氨酸主要作用是能保护晶状体和血清蛋白免受热力和紫外线、酸或碱作用所引起的变性。它清除自由基的能力弱，但可以保护晶体蛋白拮抗自由基损伤，也可使治疗组的GSH缓慢下降从而拮抗氧化作用，在临床上用它来治疗白内障患者，能明显改善视力，甚至可逆转混浊至透明。
[0005]已上市的苄达赖氨酸滴眼液最大的缺点是:刺激性大，包括灼烧感、眼睛变红在内的局部刺激性，使用后有疼痛和流泪现象，让患者难以忍受，并且眼泪会带走药物，影响疗效。
[0006]专利CN100563628C描述了苄达赖氨酸滴眼液及及其制备方法，其所述处方中无降低刺激性物质，产品没有解决刺激性问题。且该专利中使用的抑菌剂为硫柳贡钠或尼泊金酯，专利所述尼泊金酯为羟苯烷基甲酯、羟苯烷基乙酯、羟苯烷基丙酯和羟苯烷基丁酯中的一种或几种。根据国内原研·市售制剂莎普爱思说明书，滴眼液中防腐剂亦为硫柳汞钠。
[0007]硫柳汞作防腐剂时易与塑料瓶有反应，其稀溶液不耐热，在碱性时不稳定。
[0008]羟苯烷基酯类在水中的溶解度均很小，并对眼有一定刺激。对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯在20°C时在水中溶解度分别为1:400、1:910、1:2500和1:5000。配制工艺稍有不慎，可能会导致在制剂中达不到最低抑菌浓度。
[0009]美国专利US005093348A提供了一种低刺激性的单剂量苄达赖氨酸滴眼液，其描述了“自由的赖氨酸”可降低包括苄达赖氨酸在内的苄达酸、5-羟苄达酸及其盐的刺激性。专利中描述了按0.l-3mol的“自由的赖氨酸”与Imol活性成分苄达酸、5-羟苄达酸及其盐的比例配比，可改善其眼部耐受性。该专利未能提供一种稳定的多剂量苄达赖氨酸滴眼液，其中关于稳定剂与特定防腐剂组合方面亦未提及，也没有其它文献在该方面进一步的研究。
[0010]由于白内障发展慢，治疗周期长，单剂量包装，大大增加了使用成本。为患者提供一种低刺激性的稳定的多剂量滴眼液，是我们急需解决的课题。
【发明内容】
[0011]本发明针对现有苄达赖氨酸滴眼液存在刺激性较大的不足，提供一种供多次使用的低刺激性的无菌稳定的苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法。
[0012]我们依据专利US005093348A，在苄达赖氨酸滴眼液的配方中，加入了赖氨酸以降低其低刺激性，为了可以供多次使用，我们选择了苯扎氯铵作为防腐剂:苯扎氯铵为阳离子表面活性剂类广谱杀菌剂，能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体胞浆物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用。苯扎氯铵溶解度大，抑菌谱广，抑菌力强，在较广的pH范围内对大多数微生物均发挥抑菌效果，且理化性质稳定。
[0013]但是，样品在稳定性放置过程中出现白点，导致可见异物不合格。
[0014]我们偶尔发现:在上述样品中加入聚山梨酯类稳定剂后，可以很好解决样品在稳定性放置过程中出现白点 的问题。其有益效果见试验I。
[0015]同时，本发明使用硼酸协助抑菌，苯扎氯铵/硼酸组成的防腐系统具良好的抑菌效能。与单独使用苯扎氯铵比较，有更好的抑菌效果。
[0016]我们发现:本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液(使用苯扎氯铵/硼酸作为防腐剂)，与依据专利US005093348A提供的单剂量处方的基础上增加硫柳汞作为抑菌剂后的多剂量新处方相比，刺激性下降，刺激性改善的有益效果见试验2。
[0017]将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，与市售参比制剂(莎普爱思，其配方中未加入赖氨酸)进行质量对比研究。按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，进行高温和光照影响因素试验、加速试验、长期试验。证明本发明苄达赖氨酸滴眼液质量是稳定的，其有益效果见试验3。
[0018]将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，与市售参比制剂(莎普爱思，其配方中未加入赖氨酸)进行对眼刺激性的对比研究，本发明苄达赖氨酸滴眼液对眼刺激性显著低于莎普爱思，其有益效果见试验4。
[0019]本发明一种苄达赖氨酸滴眼液，由活性成分苄达赖氨酸及辅料成，其特征在于:辅料中包含有赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸及稳定剂。
[0020]其中赖氨酸或其可药用盐指L-赖氨酸、盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。赖氨酸或其可药用盐折合成赖氨酸的浓度为0.01%~0.8%w/v。
[0021]苯扎氯铵在溶液中浓度为0.001%~0.l%w/v,硼酸在溶液中浓度为0.01%~5%w/V。优选苯扎氯铵在溶液中浓度为0.015%w/v，硼酸在溶液中浓度为0.3%w/v。
[0022]稳定剂包含聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80中的一种或几种。
[0023]稳定剂在溶液中浓度为0.001%~l%w/v。
[0024]本发明滴眼液包含0.3%~0.8%w/v的苄达赖氨酸、0.1%~0.5%w/v的赖氨酸或其可药用盐、0.005%~0.l%w/v苯扎氯铵和0.1%~0.5%硼酸、0.005%~0.5%w/v稳定剂。
[0025]优选滴眼液包含0.5%w/v的节达赖氨酸、0.2%w/v的赖氨酸或其可药用盐，0.015%w/v的苯扎氯铵和0.3%硼酸、0.05%w/v的聚山梨酯-80。
[0026]本发明所述辅料为赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸、稳定剂、螯合剂、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂。
[0027]螯合剂包括依地酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种。
[0028]本发明的滴眼液，可以具有增粘剂以延长滴眼液在眼表面、泪膜、眼的凹陷或其他部位的保留时间，从而进一步提高生物利用度。优选的增粘剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇，以及它们的任何组合物。
[0029]本发明的滴眼液为无菌水溶液剂，典型的配置旨在直接应用于人眼。正常泪液的pH在7.2~7.4，该滴眼液具有与眼相容的pH和张力，其典型的pH范围为6.0~8.0，特别需要的PH范围为6.8~7.8，并且更特别的是7.2~7.4。pH调节剂为NaOH/HCL。
[0030]渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇中的一种或多种的组合物，调节渗透压至约280~320m0sm/kg。
[0031]本发明还提供了一种苄达赖氨酸滴眼液制备方法，其步骤为:
[0032](1)取处方量约80%的注射用水，加热至85~100°C，在搅拌下加入增粘剂，80~100°C 搅拌 30min ；
[0033](2)另取处方量的苄达赖氨酸、赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵、硼酸、稳定剂、螯合剂、渗透压调节剂，加入到上述溶液中，搅拌溶解；
[0034](3)上述溶液搅拌下冷却至室温；
[0035](4)补加注射用水至全量；
[0036](5)调节 pH 至 7.2 ~7.4 ;
[0037](6)中间体检测合格后通过0.22 μ m微孔滤膜过滤；
[0038](7)无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。
[0039]试验1:苄达赖氨酸滴眼液放置过程中可见异物研究
[0040](I)试验样品
[0041]样品1:本发明实施例1制备的节达赖氨酸滴眼液(批号:120901)。
[0042]样品2:实施例1样品去掉聚山梨酯-80制得的苄达赖氨酸滴眼液(批号:120902)。
[0043](2)按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，进行加速试验。供试品分别在400C ±2°C、RH20% ±5%条件下进行6个月加速试验，在试验期间第O、1、2、3、6个月取样检测考察指标。
[0044]表1:加速试验检测结果
[0045]
【权利要求】
1.一种苄达赖氨酸滴眼液，由活性成分苄达赖氨酸及辅料组成，其特征在于:辅料中包含有赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸及稳定剂。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于:其中赖氨酸或其可药用盐指L-赖氨酸、盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于:赖氨酸或其可药用盐折合成赖氨酸，其在溶液的浓度为0.01%~0.8%w/v。
4.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于:苯扎氯铵在溶液中浓度为0.001%~0.l%w/v，硼酸在溶液中浓度为0.01%~5%w/v。
5.根据权利要求4所述的滴眼液，其特征在于:苯扎氯铵在溶液中浓度为0.015%w/v,硼酸在溶液中浓度为0.3%w/v。
6.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于:稳定剂包含聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的滴眼液，其特征在于:稳定剂在溶液中浓度为0.001%~1%?/Vo
8.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于:滴眼液包含0.3%~0.8%w/v的苄达赖氨酸、0.1%~0.5%w/v的赖氨酸或其可药用盐、0.005%~0.l%w/v苯扎氯铵和0.1%~0.5%硼酸、0.005%~0.5%w/v稳定剂。
9.根据权利要求8所述的滴眼液，其特征在于:滴眼液包含0.5%w/v的苄达赖氨酸、0.2%w/v的赖氨酸或其可药用盐，0.015%w/v的苯扎氯铵和0.3%硼酸、0.05%w/v的聚山梨酯-80。
10.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于:所述辅料为赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸、稳定剂、螯合剂、增粘剂、渗透压调节剂、PH调节剂。
11.根据权利要求10所述的滴眼液，其特征在于:螯合剂包括依地酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种。
12.根据权利要求10所述的滴眼液，其特征在于:增粘剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇。
13.根据权利要求10所述的滴眼液，其特征在于:pH调节剂为NaOH/HCL。
14.根据权利要求10所述的滴眼液，其特征在于:渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇中的一种或多种。
15.根据权利要求10所述的滴眼液，其制备方法如下: (1)取处方量约80%的注射用水，加热至85~100°C，在搅拌下加入增粘剂，80~100°C搅拌30min ； (2)另取处方量的苄达赖氨酸、赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵、硼酸、稳定剂、螯合剂、渗透压调节剂、加入到上述溶液中，搅拌溶解； (3)上述溶液搅拌下冷却至室温； (4)补加注射用水至全量； (5)调节pH至7.2~7.4 ; (6)中间体检测合格后通过0.22 μ m微孔滤膜过滤； (7)无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。
【文档编号】A61K31/416GK103565734SQ201310446810
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】吴娟, 耿海明, 于艳春, 易钊, 何静思, 杨波 申请人:武汉武药科技有限公司