复方甲硝唑膨胀栓及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种复方甲硝唑膨胀栓，该栓剂是活性成分为甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E和适宜基质制成的阴道栓剂，栓剂内设有可膨胀的膨胀载体，活性成分与基质形成含药层涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1。本发明膨胀栓应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，复方甲硝唑膨胀栓含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效。
【专利说明】复方甲硝唑膨胀栓及其制备工艺
[0001]本申请是申请号为201310182124.1、申请日为2013年05月17日、发明名称为“复方甲硝唑膨胀栓及其制备工艺和检测方法”的母案的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种复方甲硝唑膨胀栓及其检测方法。
【背景技术】
[0003]复方甲硝唑栓为1997年出版的《卫生部新药转正标准》(第11册)收载的用于老年性阴道炎、滴虫性阴道炎和非特异性阴道炎的治疗的药品，是由甲硝唑、人参茎叶皂甙、维生素E、吐温-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400和水制成的阴道用栓剂，复方甲硝唑栓的配方和工艺也被同年申请的中国专利CN97100656、中国专利CN97116897所记载。复方甲硝唑栓存在如下固有的缺陷:1、不易清洁，容易污染衣物；2、活性药物与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效。为了发挥上述活性成分的最佳效果，研究人员不断的通过调整剂型来改善药物的临床效果，比如2004年申请中国专利CN200410023384公开了保持活性成分未变情况下的制备复方甲硝唑软胶囊的技术，2010年吉林省天泰药业股份有限公司获得了保持活性成分未变情况下的复方甲硝唑泡腾片的SFDA的上市许可。但是，复方甲硝唑泡腾片和复方甲硝唑软胶囊的临床试验并没有达到预期效果，因此，尝试对现有复方甲硝唑栓的改进，并且为了控制产品质量的稳定而制定科学的检测方法，为现有【技术领域】当务之急。
【发明内容】
[0004]本发明提供了一种具有高效、安全的复方甲硝唑膨胀栓及其制法，同时还提供了一种能够控制上述复方甲硝唑膨胀栓的产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明的复方甲硝唑膨胀栓，是由活性成分为甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E作为活性成分和适宜基质制成的阴道栓剂，其中复方甲硝唑膨胀栓内还含有可膨胀的膨胀载体，活性成分与基质形成的含药层涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水时的径向膨胀值大于1.1。
[0006]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”， 该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体沿径向膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀式载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1。[0007]本发明的含药层呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形，或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形。
[0008]为了使用方便，本发明所述的复方甲硝唑膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线。膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0009]本发明的膨胀载体优选自但不限定为棉条，还可以是其他能够膨胀特性无菌材料，如无纺布、弹性纤维等，可以呈圆柱形，圆柱表面可以制成圆头六槽、圆头八槽等多种形状。
[0010]本发明的复方甲硝唑膨胀栓，其含水量小于8%。普通技术人员一直认为，复方甲硝唑栓剂的含水量在8%以上，才能确保栓剂的顺利成型，正如1997年出版的《卫生部新药转正标准》第11册所记载的复方甲硝唑栓剂，其含水量在8.4%以上。令人意外的是，本发明提供的低于8%含水量的技术方案，制得复方甲硝唑膨胀栓的疗效更佳。
[0011]进一步说明本发明的低含水量的复方甲硝唑膨胀栓，其含水量为0.1-2%。最佳的是，本发明的复方甲硝唑膨胀栓的制备过程中，不使用水。
[0012]为了达到本发明的复方甲硝唑膨胀栓的遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升，优选每粒的最大吸水量为10-25毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明复方甲硝唑膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低和过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。当然，也不能通过常规的技术手段，增加或减少本发明膨胀载体的吸水量，而认为不在本发明的保护范围之内。
[0013]本发明的复方甲硝唑膨胀栓，其膨胀载体在饱和吸水时的轴向膨胀值也大于1.1。
[0014]优选的是，本发明的膨胀载体在饱和吸水时的径向和轴向的膨胀值大于1.5，进一步优选所述径向和轴向的膨胀值为1.5-5。在上述膨胀值范围内，能够最佳发挥甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E的药学活性。当膨胀值超过5时，会增加患者的不舒适度，从而降低药物的依从性，当然，膨胀值超过5的技术方案仍在本发明的保护范围之内。
[0015]本发明复方甲硝唑膨胀栓基质为水溶性基质的混合物，所述水溶性基质混合物的原料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400，栓剂各原料的重量份组成为:
[0016]甲硝唑350-650人参茎叶总皂苷15-35
[0017]维生素E 25-55聚山梨酯-80 10-35
[0018]聚乙二醇4000 400-1900 聚乙二醇 400 200-1000。
[0019]进一步优选的本发明的复方甲硝唑膨胀栓的重量份组成为:
[0020]甲硝唑450-550人参茎叶总皂苷20-30
[0021]维生素E 30-50聚山梨酯-80 15-30
[0022]聚乙二醇4000 800-1200 聚乙二醇 400 400-600。
[0023]最优的复方甲硝唑膨胀栓的各成分重量份组成为:
[0024]甲硝唑500人参茎叶总皂苷25
[0025]维生素E 40聚山梨酯-80 18.5[0026]聚乙二醇4000 944 聚乙二醇 400 472。
[0027]本发明复方甲硝唑膨胀栓基质为脂溶性基质的混合物，所述脂溶性基质混合物的原料包括半合成椰油酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓剂各原料的重量份组成为:
[0028]甲硝唑350-650人参茎叶总皂苷15-35
[0029]维生素E 25-55半合成椰油酯 140-1000
[0030]单硬脂酸丙二醇酯600-2340。
[0031]进一步，优选的所述栓剂各原料的重量份组成为:
[0032]甲硝唑450人参茎叶总皂苷170
[0033]维生素E 350半合成椰油酯625
[0034]单硬脂酸丙二醇酯1800 。
[0035]本发明的复方甲硝唑膨胀栓，其中每粒所述栓剂的重量为1.5-5g (不含膨胀载体的重量)，其中活性成分与基质的重量比为1-1.2: 1-6。
[0036]进一步，本发明所述的复方甲硝唑膨胀栓，其中每粒所述栓剂的重量优选为2.2g(不含膨胀载体的重量)，其中活性成分与基质的重量比为1: 2.5。
[0037]本发明的复方甲硝唑膨胀栓的制法可以包括如下步骤:取所述水溶性基质或脂溶性基质混合物置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在`塑料定型栓瓶中，放入膨胀载体，冷却定型制成复方甲硝唑膨胀栓。
[0038]该制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”，该技术制备方法简单，工艺步骤少，适合工艺化生产。
[0039]本发明另一方面还提供了所述复方甲硝唑膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定、鉴别方法等。
[0040]其中所述膨胀值测定方法包括:
[0041]a.沿所述复方甲硝唑膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H ;或者沿所述复方甲硝唑膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ；
[0042]b.所述复方甲硝唑膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r;
[0043]c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；
【权利要求】
1.一种复方甲硝唑膨胀栓，是活性成分为甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E和适宜基质制成的阴道栓剂，其特征在于，所述栓剂还包括可膨胀的膨胀载体，所述活性成分与基质形成含药层涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向的膨胀值大于1.1。
2.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述含药层呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处；所述膨胀载体的后端连有拉线；优选所述膨胀载体为棉条。
3.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述栓剂含水量小于8%，优选所述栓剂含水量为0.1-2%。
4.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升，优选每粒的最大吸水量为10-25毫升。
5.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后轴向的膨胀值大于1.1。
6.如权利要求5所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向和轴向的膨胀值大于1.5，优选所述膨胀载体在饱和吸水后的径向和轴向的膨胀值为 1.5-5。
7.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述基质为水溶性基质的混合物，制成所述水溶性基质混合物的原料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400，所述栓剂各原料的重量份组成为: 甲硝唑350-650人参茎叶总皂苷15-35 维生素E25-55聚山梨酯 -8010-35 聚乙二醇 4000400-1900 聚乙二醇 400200-1000。
8.如权利要求7所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述栓剂各成分重量份组成为: 甲硝唑500人参茎叶总皂苷25 维生素E40聚山梨酯-8018.5 聚乙二醇4000944 聚乙二醇400472。
9.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述基质为脂溶性基质的混合物，制成所述脂溶性基质的原料包括半合成椰油酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓剂各原料的重量份组成为: 甲硝唑350-650人参茎叶总皂苷15-35 维生素E25-55半合成椰油酯140-1000 单硬脂酸丙二醇酯600-2340。
10.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述基质为脂溶性基质的混合物，制成所述脂溶性基质的原料包括半合成椰油酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓剂各原料的重量份组成为: 甲硝唑450人参茎叶总皂苷170 维生素E350半合成椰油酯625 单硬脂酸丙二醇酯1800。
11.如权利要求1所述复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，每粒所述栓剂的重量为`1.5-5g，优选每粒所述栓剂的重量为2g;所述活性成分与基质的重量比为1-1.2: 1-6，优选所述活性成分与基质的重量比为1:2.5。
12.如权利要求7-10任一所述的复方甲硝唑膨胀栓的制法，其特征在于，取所述水溶性基质混合物或脂溶性基质混合物置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入所述膨胀载体，冷却定型制成所述复方甲硝`唑`膨`胀栓。
【文档编号】A61K31/355GK103520238SQ201310469630
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2013年5月17日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世