包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐与β受体阻断剂的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐和β受体阻断剂以及药学可接受的载体的药物组合物，二者具有协同效应，其对阿尔茨海默病有非常好的疗效，比各有效成分单独应用有更好治疗作用。因此，该组合物可作为药物，用于治疗血管性痴呆、阿尔茨海默病及相关疾病，特别优选于阿尔茨海默病预防或治疗。
【专利说明】包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐与后受体阻断剂的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于药学领域，本发明涉及包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐与0受体阻断剂的药物组合物，本发明还涉及该药物组合物在预防和治疗阿尔茨海默病疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，即为一种变性病所致痴呆。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。AD主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为3 -淀粉样蛋白过度积聚，其病理改变主要为大脑皮层、海马、基底核等萎缩，以进行性的认知功能损害、基底前脑胆碱能神经元退变，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等，主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白。目前临床上治疗AD的药物，主要有改善胆碱神经传递药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物、钙拮抗剂和非留体抗炎药物。
[0003]盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)是谷氨酸受体阻断剂，化学名称:1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐。分子式=C12H21N.HCl，分子量:215.77。盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA(N-methyl-D-aSpaState)受体拮抗剂，能显著改善阿尔茨海默病和血管性痴呆(vascular dementia,VaD·)患者认知障碍、精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍,提高其日常生活能力和社交活动，分别于2002年和2003年被欧洲CPMP和美国FDA批准用于治疗中、重度AD。谷氨酸作为脑中最常见的兴奋性神经递质，与痴呆患者脑中神经细胞死亡密切相关。谷氨酸浓度增加或神经节对谷氨酸敏感性增强均可增加受体NMDA、AMPA与谷氨酸结合，引起电压调控性钙通道开放或激活磷酸肌醇环路，使细胞内钙超载，导致神经细胞凋亡。美金刚可非竞争性阻断NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，从而改善记忆，增强患者认知功能。由于美金刚与NMDA受体亲和力呈低、中度，因此，在阻断谷氨酸兴奋性毒性的同时，不妨碍谷氨酸参与正常学习和记忆的生理作用。盐酸美金还可通过增加大脑边缘皮层脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA浓度、诱导BDNF受体亚型trkB或通过抑制5-HT受体及烟碱型胆碱受体，对神经细胞产生保护作用。
[0004]最新研究显示服用降压药0 -受体阻滞剂的病人发生大脑病变的可能性相对较小，这种病变有可能是阿尔兹海默病或其他类型痴呆的迹象之一。研究发现，任何类型的高血压治疗都比不进行治疗要好。然而，与未接受高血压治疗或接受其他类型降压药治疗的病人相比，(6-受体阻滞剂单一治疗的病人的大脑异常较少。而接受(6-受体阻滞剂与其他药物联合治疗的病人大脑异常发生数也有一定减少，不过效果不如3 -受体阻滞剂单一治疗组。
[0005]大脑异常包括两种明显的大脑损伤:一种为预示阿尔兹海默病的损伤，另一种是称为为微梗死的损伤，通常由反复多次不被注意的轻微中风引起。接受(6-受体阻滞剂单一治疗或与其他药物联合治疗的受试者大脑内的萎缩有显著的降低。
[0006]^ -受体阻滞剂治疗高血压的主要机制在于阻断P -受体而达到抑制P -受体激动的作用，从而通过降低交感神经活性，起到减慢心率、减低心肌收缩力、降低心排出量的作用，从而降低血压。其竞争性地抑制儿茶酚胺的释放，使机体对儿茶酚胺作用的不良后果降到最低，从而对心血管疾病的恶性循环链起到重要的阻断作用。许多中国学者认为，^ -受体阻滞剂能长期改善高血压患者的预后，降低病死率、脑卒中和心力衰竭的发生率。
[0007]目前，临床上没有已经上市的相关的组合药物。而谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚与@-受体阻断剂降压药的药物组合物药治疗阿尔茨海默病优于各有效成分单独用药，组合药物的使用可以更好的保护受伤的脑组织，修复病变的脑组织，因此很有开发前景，可以填补临床用药这方面的空白。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供了包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐和3受体阻断剂以及药学可接受的载体的药物组合物，二者具有协同效应，其对阿尔茨海默病有非常好的疗效，比各有效成分单独应用有更好治疗作用。因此，该组合物可作为药物，用于治疗血管性痴呆、阿尔茨海默病及相关疾病，特别优选于阿尔茨海默病预防或治疗。
[0009]本发明提供一种药物组合物，其包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐和P受体阻断剂 以及药学可接受的载体。
[0010]在一种具体的实施方案中，谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚选自以下形式的盐:盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
[0011]在一种具体的实施方案中，0受体阻断剂为普萘洛尔、阿替洛尔和美托洛尔。
[0012]在一种具体的实施方案中，谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐含量为5mg~20mg,其优选含量是IOmg~15mg,最优选含量是13mg。
[0013]在一种具体的实施方案中，普萘洛尔含量为50mg~200mg ;优选为90_140mg ;最优选为120mg。
[0014]在一种具体的实施方案中，谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐和^受体阻断剂的重量比为1:40~2:5 ;优选比为1:10~1:5 ;最优选比为3:20。
[0015]在一种具体的实施方案中，药物组合物的制药剂型包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
[0016]普萘洛尔的每天一次的量通常为50~200mg/d,最为常见的组合物包含50~100mg/d，美托洛尔的的含量为50~100mg/d，阿替洛尔的含量为50~100mg/d。谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚每天的服用量为5~IOmg/次，每天服用一次或两次。P -受体阻断剂的量和谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚的量一起提供足以组成有效组合量的组合剂量。所述有效量可以是阿尔茨海默病的抑制性治疗量或足以实现预防的量。[0017]根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，一种为(6-受体阻断剂，一种为谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚。该组合物的剂型包括但不仅限于片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、口服液、膜剂或贴剂。特别指出的是含(6-受体阻断剂和谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚的药物组合物制成片剂或胶囊。
[0018]根据本发明，P -受体阻断剂和谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚的组合可以依据于本发明范围内的新的治疗组合物的形式提供。治疗组合物中各组分的相对量可以变化并可以为上面所述的量。上述(6-受体阻断剂和谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚可在治疗组合物中提供，以便于各组分的优选量以例如单剂量、单注射或单胶囊或通过多达两次或两次以上的单剂量形式提供。
[0019]本发明组合物优选非肠道给药，或者更优选口服给药，尽管不排除其他给药途径。当口服给药时，本发明组合物是包衣片、泡腾片、明胶胶囊、散剂、颗粒剂。该组合药物包含药剂学上可接受的载体包括填充剂(如淀粉、乳糖、纤维素、微晶纤维素、无机盐类、磷酸氢钙)；粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、藻酸、羧甲基纤维素、糊精、藻酸钠、乙基纤维素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素)；崩解剂(藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素、硅酸铝镁、聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、瓜尔胶)；矫味剂(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等)；润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸单甘油酯、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸、己二酸、硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL白氨酸；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸镁等月桂酸硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)；稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇类；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸以及山梨酸)。
[0020]本文所使用“有效量”是指对患者施用的剂量或有效量。欲对患者施用的剂量或有效量和对受试者的施用频率可以由本领域普通技术人员通过采用已知的技术和通过观测在类似条件下获得的结果而容易地进行确定。在确定的有效量或剂量中，要考虑的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持续时间，待治疗的疾病的性质和严重性，以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应以及其他相关的情况。
[0021]本发明中(6-受体阻断剂和谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚的给药量及给药比率可随患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化，一般而言，其成人用量(mg药量/次)分别大约为:普萘洛尔或其药用盐(50mg/次~IOOmg/次)、美托洛尔或其药用盐含量为50~lOOmg、阿替洛尔或其药用盐含量为50~IOOmg/次。谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚(5mg/次~20mg/次),一日一次,规定的日剂量可以随给药的方式变化。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1:盐酸美金刚+普萘洛尔对小鼠脑片脑TTC染色结果比较图(白色为脑梗死区域，如图可见盐酸美金刚与普萘洛尔联用可以显著缩小小鼠脑切片的梗死区域)。
【具体实施方式】
[0023]下面结合具体实施例对本发明做进一步详细阐述，研究药物组合物对阿尔茨海默病的作用，但其不作为对本发明的限定。
[0024]实施例1、不同含量配比的P受体阻断剂/谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚复方片剂的制备
[0025]1.1、谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/普萘洛尔复方片剂的制备
[0026]具体制备工艺如下:
[0027](I)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用；
[0028](2)按照表1称取处方量的其他辅料混匀备用；
[0029](3)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，40~45°C干燥；
[0030](4)通过20目筛整粒；
[0031](5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀；
[0032](6)含量测定后压片，制备谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/普萘洛尔复方片剂1000 片。
[0033]1.2、谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/美托洛尔复方片剂的制备
[0034]具体制备工艺如下:
[0035](I)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用；
·[0036](2)按照表2称取处方量的其他辅料混匀备用；
[0037](3)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，40~45°C干燥；
[0038](4)通过20目筛整粒；
[0039](5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀；
[0040](6)含量测定后压片，制备谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/美托洛尔复方片剂1000 片。
[0041]1.3、谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/阿替洛尔复方片剂的制备
[0042]具体制备工艺如下:
[0043](I)称取处方量的原料分别过100目筛后按等量递增法混匀备用；
[0044](2)按照表3称取处方量的其他辅料混匀备用；
[0045](3)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，40~45°C干燥；
[0046](4)通过20目筛整粒；
[0047](5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混匀；
[0048](6)含量测定后压片，制备谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/阿替洛尔复方片剂1000 片。
[0049]表1实施例1-6谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚/普萘洛尔片剂处方组成(1000片)
[0050]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其包含谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐和e受体阻断剂以及药学可接受的载体。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚药学可接受的盐为盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的P受体阻断剂为普萘洛尔、阿替洛尔和美托洛尔。
4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述的谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐含量为5mg~20mg,其优选含量是IOmg~15mg,最优选含量是13mg。
5.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于所述的普萘洛尔含量为50mg~200mg；优选为90-140mg ;最优选为120mg。
6.根据权利要求1-5所述的药物组合物，其特征在于所述的谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚或其药学可接受的盐和P受体阻断剂的重量比为1:40~2:5 ;优选比为1:10~1:5 ;最优选比为3:20。
7.谷氨酸受体阻断剂 盐酸美金刚或其药学可接受的盐和P受体阻断剂在制备用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述的谷氨酸受体阻断剂盐酸美金刚药学可接受的盐为盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述的P受体阻断剂为普萘洛尔、阿替洛尔和美托洛尔。
10.如权利要求7-9所述的应用，其中所述药物为如下剂型，包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
【文档编号】A61K35/00GK103622997SQ201310597950
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月22日 优先权日:2013年11月22日
【发明者】李刚, 阿荣, 尹若熙, 马慧, 郭敏, 马天宇, 张弘, 徐俊梅 申请人:内蒙古医科大学