有机无机复合纳米囊泡剂及其制备方法

有机无机复合纳米囊泡剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种有机无机复合纳米囊泡剂及其制备方法，本发明的有机无机复合纳米囊泡剂由高分子纳米胶囊内核和二氧化硅外壳构成，该高分子纳米胶囊包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物和季铵盐类阳离子表面活性剂，并装有疏水抗癌药物和氟碳化合物液滴内容物。本发明的有机无机复合纳米囊泡剂在血循环中具有较好的稳定性和降解性，在高强度聚焦超声作用下可实现囊泡剂结构的瓦解和内容物的可控释放。制备条件温和，简单易行、无污染且产量高，适用于工业化大规模生产。
【专利说明】有机无机复合纳米囊泡剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于纳米生物医药领域，具体涉及一种有机无机复合纳米囊泡剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]高强度聚焦超声(HIFU)技术是在诊断超声技术上发展起来的一类无创肿瘤治疗技术。相对于普通超声技术，由于其独特的超声聚焦特性和超声生物学效应(包括热消融和空化效应)，HIFU技术在定点刺激载体释放药物方面具有特殊的优势。然而，由于目前作为HIFU控释体系的药物载体主要是由纯有机质材料构成，包括温敏磷脂微泡、环境响应断裂型聚合物胶束和生物蛋白等。在研究过程中发现，这些有机载体系统在生物体内环境中都不可避免地出现了热稳定性和化学稳定性低，容易被免疫细胞吞噬而发生崩解释放等问题，从而在治疗时仍然表现出较大的毒副作用。因此亟需通过在纳米尺度对材料的组成、结构及其性能进行调控，获得结构稳定，具有较大药物包封率，同时实现高效、定点定时HIFU控制释放的新型载药体系。
[0003]为了提高药物输运体系的稳定性，无机质材料载体逐渐受到重视。例如无机Si02载体由于具有独特的结构和性能以及良好的稳定性、单分散性、高产量、低成本等优势，在药物载体研发领域备受关注。然后无机质材料载体在生物体内的降解性差，无法临床应用。由此,产生了有机/无机复合材料载体。与传统的单纯有机质材料或无机质材料相比,有机/无机复合材料可以通过结构和组成的调控，实现对材料稳定性、降解速度和材料尺寸有效的调节，克服了有机质材料稳定性差和无机质材料降解性差的缺点。
[0004]目前国内外开始加大力度研究有机/二氧化硅药物载体体系。例如，中科院上海硅酸盐研究所最近采用含有不同有机官能团的有机硅源(苯环、烯烃、烷烃和其他合成有机官能团)为前驱体，获得具有不同化学组成的有机/无机杂化二氧化硅空心球结构。北京大学戴志飞教授课题组通过含有疏水性烷基链的硅烷偶联剂在水溶液中自组装和水解缩聚，合成了一种新型的有机/无机复合脂质体，并实现了水溶性和脂溶性药物的同时包埋。但是，这些材料的氧化硅的聚合程度仍然很高，通过HIFU作用后球壳结构无法瓦解并实现释放药物的目的。

【发明内容】

[0005]本发明针对现有技术中HIFU治疗增效剂的稳定性无法满足HIFU激发控释条件的技术问题，目的在于提供一种有机无机复合纳米囊泡剂。
[0006]本发明的有机无机复合纳米囊泡剂由高分子纳米胶囊内核和二氧化硅外壳构成，其中，该高分子纳米胶囊包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和季铵盐类阳离子表面活性剂，并装有疏水抗癌药物和氟碳化合物液滴内容物。本发明选择生物相容性好的有机PLGA高分子和无机二氧化硅作为囊泡材料，同时装载抗癌药物和氟碳化合物液滴，具有超声造影和高强度聚焦超声消融增效的功能外，还可实现药物的可控释放；并且其在血循环中具有较好的结构稳定性，有效地提高了抗癌药物的利用率并减小了化疗毒副作用，有望实现对肿瘤的转移和复发的抑制作用，提高肿瘤的治疗效果。
[0007]所述的高分子纳米胶囊内核的表面带有正电荷,大小为50~200nm ;所述二氧化娃外壳的厚度为I~IOnm,优选2~6nm,更优选2~3nm。
[0008]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和季铵盐类阳离子表面活性剂的质量比为质量比为0.1~20:1 ;聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和二氧化硅的质量比为0.5~20:1，优选0.5~2:1。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为
0.1 ~10:1。
[0009]其中，所述的氟碳化合物为常温下呈液态的氟碳化合物，包括但不限于:氟戊烷、全氟己烷和/或全氟溴辛烷；所述的疏水抗癌药物包括但不限于喜树碱、紫杉醇、顺钼、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、培洛霉素、硝卡介、亚胺醌和/或阿柔比星；所述的季铵盐类阳离子表面活性剂包括但不限于十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵和/或十六烷基三甲基氯化铵。
[0010]本发明以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和季铵盐类阳离子表面活性剂为原料，疏水抗癌药物和氟碳化合物液滴为内容物，应用“微乳液法”制备表面带正电荷的高分子纳米胶囊；进一步以高分子纳米胶囊为模板诱导硅源前驱体自组装聚合，制备了具有HIFU激发诱导结构瓦解的有机无机复合纳米囊泡剂。因此，本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的有机无机复合纳米囊泡剂的方法。
[0011]具体地，本发明的方法包括以下步骤:
[0012]步骤A)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、氟碳化合物液体和疏水抗癌药物充分溶解至易挥发性溶剂中形成混合液；
[0013]步骤B)将混合液逐滴加入到季铵盐类阳离子表面活性剂溶液中，然后超声乳化10~30分钟得到乳化液；
[0014]步骤C)将乳化液在室温下搅拌使易挥发性溶剂充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊；
[0015]步骤D)将高分子纳米胶囊分散到水中，再加入低级醇溶液，氨水调pH至8~10，再加入硅源前驱体，搅拌并洗涤得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0016]步骤A)中，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为0.1~10:1，所述的易挥发性溶剂可为氯仿和/或二氯甲烷，所述的氟碳化合物为常温下呈液态的氟碳化合物，包括但不限于氟戊烷、全氟己烷和/或全氟溴辛烷，所述的疏水抗癌药物包括但不限于喜树碱、紫杉醇、顺钼、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、培洛霉素、硝卡介、亚胺醌和/或阿柔比星；步骤B)中，所述的季铵盐类阳离子表面活性剂包括但不限于十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵和/或十六烷基三甲基氯化铵；步骤D)中，所述低级醇包括但不限于正丁醇、异丙醇、乙醇和/或甲醇，所述硅源前驱体包括但不限于正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、硅酸钠和/或含有氨基、羧基、巯 基或二硫键的硅烷偶联剂等中的一种或几种以上混合物。
[0017]步骤A)中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物:氟碳化合物:疏水抗癌药物:易挥发性溶剂为Ig: 0.1~ImL:1~IOOmg: 5~50mL ;步骤B)中，所述的季铵盐类阳离子表面活性剂溶液的浓度为0.01~0.2g/mL，聚乳酸-羟基乙酸共聚物:季铵盐类阳离子表面活性剂溶液的用量比为lg:5~50mL ;步骤D)中，高分子纳米胶囊:分散剂:低级醇:硅源前驱体为Ig:1~IOOmL:0.1~IOmL:0.01~ImL ;加入娃源前驱体后，揽拌12~36小时优选20~30小时。
[0018]本发明的有机无机复合纳米囊泡剂可以进一步通过聚合物如含有功能基团(包括但不限于氨基、巯基和二硫键等)的聚乙二醇和磷脂分子进行表面改性，提高体内环境下的稳定性及肿瘤靶向药物运输性能。
[0019]本发明的有机无机复合纳米囊泡剂具有良好的分散性、生物相容性和无毒性，除了具有超声造影和增效HIFU无创消融治疗的功能外，还可以实现HIFU刺激下药物的可控释放。本发明的制备方法简单易行、无污染、产量高，适合工业规模化生产。
【专利附图】

【附图说明】 [0020]图1是高分子纳米胶囊内核的透射电镜图；
[0021]图2是实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂的透射电镜图；
[0022]图3是对比实施例1中不含氟碳液滴的囊泡剂的透射电镜图；
[0023]图4A和4B分别为对比实施例1和实施例1的囊泡剂针对体外牛肝样品的组织损伤照片和消融体积图；
[0024]图5是实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂在0W、80W及140W功率下HIFU激发药物释放随时间变化曲线图；
[0025]图6A是实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂用80W HIFU激发后结构发生瓦解的透射电子显微镜图；
[0026]图6B是实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂用140W HIFU激发后结构发生瓦解的透射电子显微镜图；
[0027]图7是实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂在不同机械指数和浓度条件的体外超
声造影图像。
【具体实施方式】
[0028]实施例1
[0029]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:1的PLGA，加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.1mL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解，然后再加入喜树碱10mg，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到50mL0.2g/mL十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，然后用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面为正电荷的高分子纳米胶囊。高分子纳米胶囊的透射电镜图如图1所示。
[0030]将带正电荷的高分子胶囊分散到IOOmL水中，然后加入IOmL异丙醇，氨水调节pH至8。然后加入0.1mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤，得到有机无机复合纳米囊泡剂。有机无机复合纳米囊泡剂的透射电镜图如图2所示。
[0031]由图1和图2可见，无二氧化硅外壳的高分子纳米胶囊内核结构不稳定，产生变形；而图2中具有二氧化硅外壳的有机无机复合纳米囊泡剂结构稳定，不易变形，其二氧化娃外壳厚度约为2~3nm,胶囊内核的大小约为lOOnm。[0032]实施例2
[0033]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:1的PLGA加入到IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.1mL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解；再加入IOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到50mL0.2g/mL十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面为正电荷的高分子纳米胶囊。
[0034]将高分子纳米胶囊分散到IOOmL水中，加入IOmL异丙醇，氨水调pH至8。然后加入0.01mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，去离子水洗涤，得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0035]所得有机无机复合纳米囊泡剂的PLGA和二氧化硅的质量比为20:1，二氧化硅外壳厚度小于lnm，结构不完整，胶囊内核的大小约为lOOnm。
[0036]实施例3
[0037]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:1的PLGA加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.1mL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解，再加入IOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到5mL0.2g/mL十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊。
[0038]将高分子纳米胶囊分散到IOmL水中，然后加入ImL异丙醇，氨水调节pH至8。再加入ImL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤即得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0039]所得的有机无机复合纳米囊泡剂中PLGA和二氧化硅的质量比为1:2，二氧化硅外壳厚度为4~6nm，结构完整，胶囊内核的大小约为lOOnm。
[0040]实施例4`[0041]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:1的PLGA加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.1mL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解，再加入IOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到IOmL0.2g/mL十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊。
[0042]将高分子纳米胶囊分散到IOmL水中，加入0.1mL异丙醇,氨水调节pH至10。然后加入0.5mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤，即得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0043]所得有机无机复合纳米囊泡剂中PLGA和二氧化硅的质量比为1: 1，二氧化硅外壳厚度为2~3nm，结构完整，胶囊内核的大小约为lOOnm。
[0044]实施例5
[0045]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:10的PLGA加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.1mL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解，再加入IOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到浓度为0.2g/mL,体积为50mL的十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊。
[0046]将高分子纳米胶囊分散到IOmL水中，加入0.1mL异丙醇,氨水调节pH至10。然后加入0.1mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤，即得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0047]具有二氧化硅外壳的有机无机复合纳米囊泡剂结构稳定，不易变形，其二氧化硅外壳厚度约为2~3nm,胶囊内核的大小约为lOOnm。
[0048]实施例6
[0049]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为10:1的PLGA加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入ImL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解，再加入IOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到50mL0.2g/mL十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊。
[0050]将高分子纳米胶囊分散到IOmL水中，加入0.1mL异丙醇,氨水调节pH至10。然后加入0.5mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤，即得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0051]具有二氧化硅外壳的有机无机复合纳米囊泡剂结构稳定，不易变形，其二氧化硅外壳厚度约为2~3nm,胶囊内核的大小约为lOOnm。
[0052]实施例7
[0053]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:1的PLGA加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.5mL液态全氟溴辛烧，充分搅拌至溶解，再加入IOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到IOmL0.2g/mL十六烷基三甲基氯化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊。
[0054]将高分子纳米胶囊分散到ImL水中,加入0.1mL异丙醇,氨水调节pH至10。然后加入0.5mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤，即得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0055]所得有机无机复合纳米囊泡剂中PLGA和二氧化硅的质量比为1: 1，二氧化硅外壳厚度为2~3nm，结构完整，胶囊内核的大小约为lOOnm。
`[0056]实施例8
[0057]将Ig乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为1:1的PLGA加入IOmL氯仿溶剂中，然后加入0.1mL液态全氟溴辛烷，充分搅拌至溶解，再加入IOOmg喜树碱，充分搅拌至溶解。将含喜树碱的氯仿溶液逐滴加入到50mL0.2g/mL十六烷基三甲基氯化铵水溶液中，用细胞粉碎机超声乳化10分钟得到乳化液。将乳化液在室温下搅拌使氯仿充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊。
[0058]将高分子纳米胶囊分散到IOmL水中，加入0.1mL异丙醇,氨水调节pH至8。然后加入0.5mL正硅酸乙酯，搅拌24小时，用去离子水洗涤，即得到有机无机复合纳米囊泡剂。
[0059]所得有机无机复合纳米囊泡剂中PLGA和二氧化硅的质量比为1: 1，二氧化硅外壳厚度为2~3nm，结构完整，胶囊内核的大小约为lOOnm。
[0060]对比实施例1
[0061]不加入全氟溴辛烷氟碳液体，其他制备条件同实施例1，得到不含氟碳液滴的囊泡剂。其透射电镜图如图3所示。
[0062]由图3可见，不含氟碳液滴的囊泡剂的二氧化硅外壳厚度约为IOnm左右，结构更稳定。
[0063]效果实施例1
[0064]将实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂及对比实施例1得到的不含氟碳液滴的囊泡剂作为囊泡剂样品进行体外牛肝消融实验。[0065]牛肝样品(4块)的预处理:将新鲜牛肝剪成IOcmX 10cmX5cm大小,用生理盐水浸泡30分钟，备用。
[0066]将0.AmLl.5mg/mL的实施例1及对比实施例1的囊泡剂样品注射入各2块牛肝样品内，注入深度25mm，然后2块牛肝分别用80W和140W的功率辐照注射位置10秒钟。在HIFU激发完后，测量损伤区的长径和短径，并计算损伤体积。组织损伤照片和相应的消融体积数据如图4A和图4B所示。
[0067]相对于图4A中的不含氟碳液滴的囊泡剂，图4B显示，实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂在80W和140W的辐照功率下的消融体积均有明显的增加，证明了本发明的有机无机复合纳米囊泡剂具有明显的HIFU增效消融能力。
[0068]效果实施例2
[0069]将实施例1获得的有机无机复合纳米囊泡剂进行HIFU激发控制药物释放实验。 [0070]取ImL浓度为5mg/mL实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂共3份，倒入3个含有5mL5wt%二甲亚砜水溶液的烧杯中，然后将烧杯置于治疗超声头的中心位置,搅拌I小时后，分别采用0W、80W和140W功率辐照。并各于辐照时间=1、3和5分钟时取少量烧杯中的溶液，离心，将上清液通过紫外可见光谱测得释放药物的浓度。作出时间-药物释放比例关系曲线，如图5所示。同时，80W和140W HIFU激发后的囊泡剂材料的透射电子显微镜如图6A和图6B所示。
[0071]由图5可见，未经过HIFU照射(辐照功率为0W)的囊泡剂材料的药物释放速率接近0，而在80W和100W的HIFU照射功率下，药物快速释放，说明本发明的有机无机复合纳米囊泡剂表现出优异的HIFU控释释放性能。图6A和图6B的透射电子显微镜图也显示结构已经剧烈瓦解，图6B中的瓦解程度更剧烈。
[0072]效果实施例3超声成像
[0073]将0.625mg/mL和1.25mg/mL的实施例1的有机无机复合纳米囊泡剂溶液各3份，分别装在橡胶套中，并置于脱气水中，3份分别在机械指数MI=0.6,0.7和0.8下采集体外B模式下的超声成像图像，如图7所示。
[0074]由图7可见，随着浓度和机械指数的提高，有机无机复合纳米囊泡剂的超声造影能力在提高，在浓度为1.25mg/mL时显示了优异的超声造影成像能力。
【权利要求】
1.一种有机无机复合纳米囊泡剂，其特征在于:该有机无机复合纳米囊泡剂由高分子纳米胶囊内核和二氧化硅外壳构成，其中，该高分子纳米胶囊包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物和季铵盐类阳离子表面活性剂，并装有疏水抗癌药物和氟碳化合物液滴内容物。
2.如权利要求1所述的有机无机复合纳米囊泡剂，其特征在于:所述的高分子纳米胶囊内核的表面带有正电荷，大小为50~200nm ;所述二氧化硅外壳的厚度为I~10nm，优选2~6nm,更优选2~3nm。
3.如权利要求1所述的有机无机复合纳米囊泡剂，其特征在于:聚乳酸-羟基乙酸共聚物和季铵盐类阳离子表面活性剂的质量比为0.1~20:1 ;聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氧化娃的质量比为0.5~20:1,优选0.5~2:1。
4.如权利要求1所述的有机无机复合纳米囊泡剂，其特征在于:聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为0.1~10:1。
5.如权利要求1所述的有机无机复合纳米囊泡剂，其特征在于:所述的氟碳化合物为氟戊烷、全氟己烷和/或全氟溴辛烷；所述的疏水抗癌药物为喜树碱、紫杉醇、顺钼、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、培洛霉素、硝卡介、亚胺醌和/或阿柔比星；所述的季铵盐类阳离子表面活性剂为十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵和/或十六烷基三甲基氯化铵。
6.一种制备权利要求1所述的有机无机复合纳米囊泡剂的方`法，其特征在于该方法包括以下步骤:步骤A)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、氟碳化合物液体和疏水抗癌药物充分溶解至易挥发性溶剂中形成混合液；步骤B)将混合液逐滴加入到季铵盐类阳离子表面活性剂溶液中，然后超声乳化10~30分钟得到乳化液；步骤C)将乳化液在室温下搅拌使易挥发性溶剂充分挥发，离心收集沉淀，得到表面带正电荷的高分子纳米胶囊；步骤D)将高分子纳米胶囊分散到水中，再加入低级醇，氨水调pH至8~10，再加入硅源前驱体，搅拌并洗涤得到有机无机复合纳米囊泡剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于:步骤A)中，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为0.1~10:1，所述的易挥发性溶剂为氯仿和/或二氯甲烷，所述的氟碳化合物为氟戊烷、全氟己烷和/或全氟溴辛烷，所述的疏水抗癌药物为喜树碱、紫杉醇、顺钼、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、培洛霉素、硝卡介、亚胺醌和/或阿柔比星；步骤B)中，所述的季铵盐类阳离子表面活性剂为十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵和/或十六烷基三甲基氯化铵；步骤D)中，所述低级醇为正丁醇、异丙醇、乙醇和/或甲醇，所述硅源前驱体为正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、硅酸钠和/或含有氨基、羧基、巯基或二硫键的硅烷偶联剂。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于:步骤A)中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物:氟碳化合物:疏水抗癌药物:易挥发性溶剂为Ig:0.1~ImL:1~IOOmg: 5~50mL ;步骤B)中，所述的季铵盐类阳离子表面活性剂溶液的浓度为0.01~0.2g/mL，聚乳酸-羟基乙酸共聚物:季铵盐类阳离子表面活性剂溶液的用量比为lg:5~50mL;步骤D)中，高分子纳米胶囊:分散剂:低级醇:硅源前驱体为Ig:1~100mL:0.1~IOmL: 0.01~lmL，加入硅源前驱体后，搅拌12~36小时 优选20~30小时。
【文档编号】A61K47/04GK103735533SQ201310714075
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】马明, 陈航榕, 施剑林, 贾晓庆 申请人:中国科学院上海硅酸盐研究所