具有低碘浓度的x-射线成像造影介质和x-射线成像方法
【专利摘要】本发明涉及X-射线检查和在此期间提高患者安全性。更尤其是本发明涉及具有低浓度的碘和优化量的电解质的X-射线诊断组合物。本发明还涉及X-射线检查的方法，其中对躯体给予包含低浓度碘的X-射线诊断组合物和使用辐射剂量辐照。
【专利说明】具有低碘浓度的x-射线成像造影介质和x-射线成像方法 发明领域
[0001] 本发明涉及具有低浓度的碘和优化量的电解质的X-射线组合物。特别是，本发 明提供包含Ioforminol并且提供低浓度的碘的组合物。本发明还涉及使用所述组合物的 X-射线检查方法。在一个具体的实施方案中，给予躯体本发明的X-射线组合物，并且使用 降低的辐射剂量辐照。
[0002] 发明背景 所有诊断成像基于由躯体内的不同结构实现不同的信号水平，使得可以看到这些结 构。因此例如在X-射线成像中，对于要在图像中可见的给定躯体结构，该结构的X-射线衰 减必须与周围的组织不同。躯体结构及其周围之间信号的差异通常称为造影，并且已有很 多努力投入于在诊断成像中增强造影的手段，因为关注的躯体结构或区域及其周围之间的 造影或清晰度越好，则图像的显著性或品质越高，并且它们对实施诊断的医师的价值越大。 此外，造影越好，则可在成像程序中显影的躯体结构越小，即，增强的造影可导致提高的可 辨别的空间分辨率和显著性。
[0003] 图像的诊断品质强烈取决于在成像程序中固有的噪声水平，并且对比度水平与噪 声水平之间的比率或对比度和噪声之间的清晰度可因此视为代表用于诊断图像的有效的 诊断品质因素。实现这样的诊断品质因素的提高长期以来一直并且仍保持为重要的目标， 同时还保持患者安全，尤其是免于过度辐射。在例如X-射线成像的技术中，改进诊断品质 因素的方法为引入到造影增强材料，该材料配制作为在待成像的躯体区域内的造影介质。
[0004] 因此，在X-射线中，造影剂的早期实例为不溶性无机钡盐，其在它们分布进入的 躯体区域中加强X-射线衰减。最近的50年，在X-射线造影剂领域，含可溶性碘的化合物 占优势。含有碘化造影剂的市售可得的造影介质通常分类为离子单体例如泛影酸盐（例 如以商标Gastrografen?销售）、离子二聚物例如碘克沙酸盐（例如以商标Hexabrix? 销售）、非离子单体例如碘海醇（例如以商标Omnipaque?销售），碘帕醇（例如以商标 Isovue?销售）、碘美普尔（例如以商标Iomeron?销售）和非离子二聚物碘克沙醇（以商 标 Visipaque? 销售）。
[0005] 认为最广泛使用的商业非离子X-射线造影剂（例如以上提及的那些）对于临床 应用是安全的。每年在美国在多于20, 000, 000的X-射线检查中使用含有碘化造影剂的造 影介质，并且认为不利反应的数量是可接受的。然而，仍需要用于X-射线和CT图像的改进 的方法，提供提高的安全性和高品质图像。在患有预先存在的疾病和状况或发育未全/低 肾功能的患者/受试者中，该需求更加显而易见。这是因为某些疾病和低肾功能提高对注 射的碘化造影介质的不利反应机会。关注的预先存在的疾病包括肺病、肾病、心脏病、肝病、 炎性疾病、自身免疫疾病和其它合并症，例如代谢病症（糖尿病、高脂质血症、高胰岛素血 症、高胆脂醇血症、高甘油三酯血症和高血压）、心血管病、外周血管病、动脉粥样硬化、中风 和充血性心脏衰竭。此外，受试者的年龄是重要的，因为在老龄人中报道较大数量的不利事 件，而在年幼的儿童和婴儿中可发现的发育未全肾功能还可导致造影介质延长的循环以及 较大数量和强度的不利反应。
[0006] 不利事件的风险不局限于造影介质的影响。与CT关联的辐射占来自诊断成像的 总电离辐射的约70-75 %。虽然这些水平的辐射远低于引起决定性影响（例如，细胞死亡） 的那些，但关注它们可能与随机影响（例如癌症、白内障和遗传影响）的风险关联。在生命 的后期发展出与辐射暴露相关的癌症有最大风险的人群为儿童和20多岁的女性，并且根 据Hall EJ. Ped Radiol 2002; 32: 225-7,儿童对辐射比成人敏感，为2-10倍。约33 % 的所有儿科CT检查在儿童生命的前十年中实施，17 %在5岁或以下的儿童中实施。在早期 年龄暴露于辐射带来风险，因为儿童的器官和组织对辐射影响比成人更敏感，并且他们具 有更长的剩余生命期望，在此期间可能潜在地形成癌症。Brenner D等人在N Engl J Med 2007; 357: 2277-83中报道在仅单一 CT扫描后存在由于癌症死亡的风险，虽然低，但是该 风险对儿童和年轻人显著更高。此外，比起当前为成人的人群，当前CT的流行使得儿童更 可能接受更高的医疗相关辐射的累积寿命剂量。
[0007] 由于这样的造影介质照惯例用于诊断目的而不是实现直接治疗效果或提供患者 益处，通常期望提供对细胞或躯体的各种生物学机制具有尽可能少影响的造影介质，因为 这样将导致较低的毒性和较低的不利临床效果。碘化造影介质的毒性和不利的生物学效果 由制剂介质的组分贡献，例如，溶剂、载体、缓冲剂或螯合剂以及造影剂本身及其组分（例 如离子造影剂的离子）还有其代谢物。
[0008] 对于造影介质的毒性的主要贡献因素确定为碘化造影剂结构的化学毒性及其物 理化学性质，尤其是造影介质的同渗重摩和造影介质制剂的离子组成或缺乏离子组成。认 为碘化造影剂的期望特性为化合物本身的低毒性（化学毒性）、造影介质的低同渗重摩、高 亲水性（溶解度）和高碘含量，通常以配制用于给予的造影介质的mg碘/ml (mg I/ml)测 量。碘化造影剂还必须完全可溶于制剂介质（通常为含水介质），并且在储存和给予期间保 留在溶液中。
[0009] 工业产品（特别是非离子化合物）的同渗重摩对于含有二聚物和非离子单体的大 多数介质是可接受的，但是仍存在改进的空间。例如，在冠状血管造影术中，向循环系统注 入弹丸剂量的造影介质可引起严重的副作用。在该程序中，紧接着注射造影介质后，而不用 血液流动通过系统经短时间，造影介质以及其代替的血液的化学性质和物理化学性质的差 异可引起不期望的不利效果，例如心律失常、心电图的QT间隔延长、心脏收缩力降低、血液 细胞的氧携带能力降低，以及其中存在高含量造影介质的器官的组织局部缺血。特别是对 于化学毒性和渗透毒性作用与注射的造影介质的高渗相关的离子造影剂，可以看到这样的 效果。特别期望与体液等渗或轻微低渗的造影介质。低渗透造影介质具有特别期望的低肾 毒性。
[0010] 在患有急性肾衰竭的患者中，由造影介质诱导的肾病仍然是使用碘化造影介 质的在临床上最重要的并发症之一。Aspelin，P等人在The New England Journal of Medicine,第348卷：491-499 (2003)推断，当使用由于加入等离子体电解质而变得与血液 等渗的碘克沙醇（一种低渗透剂）而不是低渗非离子造影介质时，在高风险患者中可较少 可能发展由造影介质诱导的肾病。这些发现后来被其他人补充，显示碘造影介质同渗重摩 为造影诱导的肾毒性（CIN)和造影介质诱导的急性肾损伤的关键驱动力。
[0011] 例如，由于较高的预期平均年龄，认为是高风险患者的患者群体的比例正日益提 高。为了满足持续改进整个患者群体所用的体内X-射线诊断剂的要求，存在持续的驱动力 去发现x-射线造影剂和用于X-射线成像的其中患者安全性得到优化的方法。
[0012] 为了保持造影介质的注射体积低，期望以高浓度的碘/ml配制造影介质，并且仍 保持介质的同渗重摩在低水平，优选低于或接近等渗。该想法对应于较高的碘浓度可提供 更好的诊断的观念。开发非离子单体造影剂特别是非离子双（三碘苯基）二聚物例如碘克 沙醇（EP 108638)已提供具有降低的渗透毒性的造影介质。这允许使用低渗溶液实现具有 有效碘浓度的造影，并且甚至允许通过包括等离子体离子而校正离子不平衡，同时仍保持 造影介质在期望的同渗重摩，例如，对于Visipaque?。
[0013] 然而，为了降低不利事件的风险，尤其是在敏感受试者中，为了提高患者安全性和 降低成本，现在期望降低对经历X-射线检查的患者给予的X-射线造影介质的量（体积和 碘剂量）。
[0014] GE Healthcare AS的W0 2009/008734公开了新的一类化合物和它们作为X-射线 造影剂的用途。这些化合物为含有两个连接的碘化苯基的二聚物。连接两个碘化苯基的桥 为任选被1-6个-0H或0CH 3基团取代的直链C3-C8亚烷基链。多种化合物涵盖在本申请 的通式（I)中，并且提出许多具体的化合物。本 申请人:已发现化合物I具有特别有利的性 质，其为一种特定的二聚X-射线造影剂，落入W02009/008734的式I，国际非专利药品名称 为Ioforminol。化合物I为5, 5' - ((2-羟基丙烷-1，3-二基）双（甲酰基氮烷二基））双 (Nl，N3-双（2, 3-二羟丙基）-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺）。
[0015] 发明概述 本 申请人:现在意外地确定一种新的X-射线诊断组合物提供提高的患者安全性。在 X-射线成像中可用作造影介质的新的组合物包含Ioforminol作为造影剂，并且提供低浓 度的碘。已确定提供优化量的盐的组合物。
[0016] 因此，在第一方面，本发明提供一种X-射线组合物，所述组合物包含Ioforminol 和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述组合物包含10-200 mg I/ml的碘浓度和70-120 mM的钠离子浓度。存在于组合物中的碘主要来自Ioforminol,其在每个分子中包括六个碘 原子。
[0017] 附图简述 图1-6显示，通过测量在关注的圆形区域内的平均X-射线衰减值，碘造影增强，使用具 有不同浓度的Ioforminol的组合物，在不同的管电压能量下和使用不同的软件来降低噪 声。对于图1-3,关注的区域为主动脉，而对于图4-6,关注的区域为肝。
[0018] 图 1 显不使用 320 mg I/ml 和 200 mg I/ml 的 Ioforminol 和 120 和 80 KVp 的管 电压能量的图像。
[0019] 图 2 显不使用 320 mg I/ml 和 160 mg I/ml 的 Ioforminol 和 120 和 80 KVp 的管 电压能量的图像。
[0020] 图 3 显不使用 320 mg I/ml 和 200 mg I/ml 的 Ioforminol 和 120 和 100 KVp 的 管电压能量的图像。
[0021] 图 4 显不使用 320 mg I/ml 和 200 mg I/ml 的 Ioforminol 和 120 和 80 KVp 的管 电压能量的图像。
[0022] 图 5 显不使用 320 mg I/ml 和 160 mg I/ml 的 Ioforminol 和 120 和 80 KVp 的管 电压能量的图像。
[0023] 图 6 显示使用 320 mg I/ml 和 200 mg I/ml 的 Ioforminol 和 120 和 100 KVp 的 管电压能量的图像。
[0024] 图7显示当注射各种碘浓度的Ioforminol时，注射压力相对于浓度。
[0025] 优选实施方案的详细说明 本 申请人:已测试和意外地发现造影介质浓度（即，碘浓度）可降低至出乎意料的低水 平，而不会损害相对于噪声的对比度和/或得到的X-射线图像的品质。此外，使我们吃惊 的是，对于新的X-射线造影剂Ioforminol,当使用低至10-200 mg I/ml的碘配制组合物 时，钠离子含量可提高至高达70-120 mM的钠离子。钠离子浓度优选超过72 mM，例如超过 75 mM。当碘浓度降低时，提高钠离子添加，反之亦然，因此，当碘浓度在最大水平200 mg 1/ ml时，钠浓度为约72 mM。更优选，组合物包含10-170 mg I/ml的碘浓度和72-120 mM的 钠离子浓度，最优选超过72 mg I/ml。
[0026] 在一种实施方案中，当组合物包含10-200- mg I/ml时，本发明的组合物还包含 0. 5-1. 3 mM、更优选0. 5-1. 1 mM的钙离子浓度。
[0027] 因此，本发明提供一种X-射线组合物，所述组合物包含生理上耐受的含水载体介 质，其中溶解造影剂Ioforminol，其特征在于组合物的碘浓度为10-200 mg I/ml，并且载体 介质具有在其中溶解的生理上耐受的钠化合物，提供70-120 mM的钠离子浓度，并且任选还 溶解有生理上耐受的钙化合物，提供0. 5-1. 3 mM的钙浓度。
[0028] 在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含40-170 mg I/ml的碘浓度和 80-107 mM的钠离子浓度。此外，组合物优选包含0.6-1. 0 mM的钙浓度。在该实施方案中， 涵盖的特定组合物包含例如40、80、120或160 mg I/ml。对于这些组合物，最大钠和钙含量 优选如下提供，均具有约290 m0sm/kg的同渗重摩： 钠浓度 钙浓度 Ioforminol 40 mg 1/ml 109 mM 0.9 in Μ lotbrniiiiol 80 mg I/ml 100 mM 0,9 mM lofonninol 120 mg I/ml 91 mM 0,8 mM Ioforminol 160 nig I/inl 82 mM 0,7 niM 在一种实施方案中，本发明的组合物包含80-130 mg I/ml的碘浓度和88-100 mM的钠 离子浓度。此外，组合物优选包含〇. 7-0. 9mM的钙浓度。
[0029] 在另一个实施方案中，本发明的组合物包含高达100 mg I/ml的碘浓度和95 mM 或更多的钠离子浓度。此外，在该实施方案中，组合物优选包含约0.8 mM或更多的钙浓度。
[0030] 在本发明的一个具体实施方案中，组合物包含Ioforminol,提供约160 mg I/ml的 碘浓度、约82 mM的钠离子浓度和约0. 7 mM的钙离子浓度。
[0031] 在本发明的另一个具体实施方案中，组合物包含Ioforminol,提供约200 mg I/ml 的碘浓度，约75 mM、最优选73 mM的钠离子浓度，和0.6 mM的钙离子浓度。
[0032] 期望通过加入在人血浆中存在的阳离子来补充组合物的渗透压，以降低在弹丸注 射后由不平衡效应引起的毒性作用。特别是，对于落入本发明的范围内的所有碘浓度，加入 钠和钙离子以提供与血液等渗的造影介质是期望的并且发现是可以得到的。对于由弹丸注 射给定的X-射线诊断组合物，例如，在血管造影程序中，必须考虑渗透毒性作用，并且优选 组合物应与血液等渗。对于本发明的组合物，同渗重摩应在160-320 mOsm/kg范围，优选低 于300 mOsm/kg，最优选约290 mOsm/kg ,其为血液同渗重摩。对于例如120 mg I/ml的碘 浓度，钠离子浓度应为约90 mM，钙离子浓度应为约0.8 mM，以提供优选的同渗重摩。
[0033] 在组合物中钠与钙离子的比率在90-120范围，更优选100-120,最优选约116。已 发现该比率为最优的，该制剂对心脏具有最小不利效果。
[0034] 在另一实施方案中，另外的其它电解质包括在本发明的组合物中。因此，组合物可 包括生理上可接受的盐，提供选自钾和镁的离子。在一个优选的实施方案中，组合物还包含 3. 6-4. 8 mM范围的钾离子和/或0. 65-0. 95 mM范围的镁离子。
[0035] 本发明的X-射线组合物为等渗的，其具有低浓度的碘和高浓度的钠离子，并且 为患者友好的制剂。市面上的大多数其它X-射线造影介质为低渗的并且不存在生理电 解质。包含碘克沙醇的Visipaque?为可用的制剂中的等渗制剂。通过加入电解质，使得 Visipaque?与正常体液等渗。然而，与碘克沙醇所需的那些（例如钠）相比，Ioforminol 所需的电解质浓度高得多，例如比较碘的浓度，高约30 %或更高。
[0036] 不论碘克沙醇和Ioforminol之间接近的相似性（它们在结构上的不同仅在于 两个甲基)，它们在溶液中的非理想行为存在意外大的差异。通过分子间相互作用，造影 介质分子形成簇，它们持续形成和分解，并且平均簇尺寸可通过形成/破坏平衡来描述。 Ioforminol具有提高的形成簇的倾向，并且在水中，在高浓度下，大多数为每个簇有4个分 子的平均尺寸，而在类似的条件下，碘克沙醇的平均簇尺寸为2. 5个分子。当浓度下降时， 平均簇尺寸降低，并且在低浓度下，对于碘克沙醇，不再存在簇。簇尺寸影响溶液的同渗重 摩，并且较大的簇反映为较低的同渗重摩。高浓度溶液的非理想行为允许加入生理电解质 来实现等渗性。意外地，具有新的较低浓度的Ioforminol的溶液保持非理想行为，其中每 个簇有2-3个分子，并且同渗重摩偏离计算的理想值。在低浓度下该非理想行为也是持久 的，使得能够向当前的制剂中加入生理电解质。
[0037] 所提及的阳离子可按具有生理上耐受的反荷离子（例如，氯离子、硫酸根、磷酸 根、碳酸氢根等）的盐形式提供，优选使用在血浆中存在的阴离子。氯离子优选用作反荷离 子。药学上可接受的载体为含水溶液，优选纯水。优选组合物还包含药学上可接受的赋形 齐U。其实例为乙二胺四乙酸（EDTA)和三（羟甲基）氨基甲烷（TRIS)。更尤其是，除了水用 于注射作为载体以外，优选组合物包含TRIS作为缓冲剂、EDTA钙钠作为螯合剂、氯化钠和 氯化钙用于等渗调节、盐酸和氢氧化钠用于pH调节。
[0038] 对于通过注射或灌注给予的X-射线诊断组合物，在环境温度（20°C )下溶液的粘 度的期望上限通常为约30 mPas，然而，可以看到高达50-60 mPas，甚至多于60 mPas的粘 度。在本发明的组合物中使用低浓度的碘，在20°C下粘度低于10 mPas，在碘浓度范围的下 端，这甚至显著更低。因此，在另一实施方案中，本发明提供一种粘度进一步低于10 mPas 的包含Ioforminol的X-射线组合物。为了比较，320 mg I/ml的Ioforminol组合物的粘 度为28 mPas (在2(TC下）。特别是，对于160 mg I/ml的Ioforminol组合物，粘度仅为 2.9 mPas (在20°C下），而对于200 mg I/ml组合物，粘度为4.7 mPas (20°C)。因此， Ioforminol的新的低碘浓度组合物引起降低粘度，降至高浓度组合物的约15 %。这样的低 粘度的优点在于组合物容易给予，并且可更快速地进行给予，每时间单位有更高的体积，特 别是当所需的注射压力显著低于具有较高粘度的组合物时。较低的粘度能够降低针直径或 导管直径，低至初始直径的约63 %，而不会影响流速或注射压力。结果是，可使用手持注射 器而不是自动注射器。当在给予时使用较薄的套管或导管时，这降低由于针刺使皮肤穿孔 的尺寸，因此存在较少的外渗风险，这对于儿科和老龄患者特别有利，提供更加患者友好的 造影介质给予。
[0039] X-射线诊断组合物可通过注射或灌注给予，例如，通过血管内给予。在一种实施方 案中，X-射线诊断组合物按照快速血管内注射给予，在另一个实施方案中，其按照稳态灌注 给予。
[0040] 在一种实施方案中，本发明提供组合物剂量，例如X-射线诊断剂量用于给予，其 中组合物包含根据本发明的碘浓度，并且其中给予的组合物的总体积为1-250 ml。在一种 实施方案中，成人的碘剂量体积为1.5 ml/kg的本发明组合物。对于75 kg的成人，160 mg I/ml浓度的组合物的给予体积优选为100-120 ml，例如，113 ml，提供18 g的碘剂量。如 果由100 ml的小瓶提供Ioforminol组合物，160 mg I/ml浓度的碘含量为16 g。与其它 可用的造影介质相比，这是显著的降低。X-射线造影介质的最常用可用浓度为300 mg 1/ ml。对于160 mg I/ml本发明的组合物，与300 mg I/ml的浓度相比，在100 ml小瓶中，碘 含量降低47 %。与240 mg I/ml的浓度相比，降低为33 %，而对于400 mg I/ml的浓度，降 低高达60 %。
[0041] Ioforminol可如在W0 2009/008734中概述的制备。通用程序概述于第16-20页， 并且制备的具体方法在W0 2009/008734的实施例1中提供。W0 2009/008734申请及其制 备过程的描述通过引用结合到本文中。
[0042] Ioforminol由于手性碳原子可以若干异构体形式存在。此外，由于邻近大体积碘 原子而引起的在甲酰基官能团中的N-C0键的受限旋转，化合物呈现外/内异构化。包括对 映异构纯化合物以及光学异构体的混合物二者的组合物。
[0043] 通过本发明的组合物和方法，存在若干实现的目的。通过降低使用较高浓度的造 影介质而降低成本，可进行显著的成本节约，以实现物品和原料的成本节约。最重要的是通 过降低的碘浓度和造影介质的总剂量的组合，存在患者安全性益处。较低的碘浓度暴露对 于患有预先存在的疾病（例如降低的心脏和肾功能）的患者尤其有益。
[0044] 当组合物在给予躯体时代替血液时，发现X-射线组合物的碘浓度是重要的。通过 降低X-射线管的辐射剂量，即，通过降低管电压（千伏峰值或kVp)，即，阴极和阳极之间的 电位差，并且给予低浓度的碘，发现图像品质（即，造影效果）实际上得以保持或改进。这 是因为当辐射的剂量具有基本上相应于碘的k_边缘的平均能谱时，碘化加强的衰减值在 较低的管电压下提高，导致较高的加强。在较低的kVp下，在CT图像中碘HU值（亨氏单位 (Hounsfield Unit))较大，S卩，图像品质得到改进，因为光谱的平均能量更接近碘的k-边缘 (33.2 keV (千电子伏）），因此在较低的X-射线能量下碘的提高的衰减系数导致较高的CT 图像HU值。
[0045] 因此，是使入射的X-射线辐射衰减的碘实际浓度降低，而不仅是碘化造影介质的 剂量（体积）降低。结果是，如果注射的碘化造影剂的体积保持相同并且基于碘的造影剂 的浓度降低，则注入躯体的碘化造影剂的总量将降低。比起仅降低诊断组合物的总体标准 剂量或降低其给予速率，使用本发明的组合物具有益处。已发现，对于图像能力，碘的浓度 比起剂量更重要，因为造影介质将血液推出通路，即，取代或代替血液，使得其单独"成像"。 由于总体造影介质剂量因为造影介质浓度降低而降低，造影剂的剂量对于患者安全性是重 要的。
[0046] 在第二方面，本发明提供一种X-射线检查的方法，所述方法包：括给予躯体包含 Ioforminol和药学上可接受的载体或赋形剂的X-射线组合物，其中组合物包含10-200 mg I/ml的碘浓度和70-120 mM的钠离子浓度；向躯体施用辐射剂量；使用诊断装置检查躯体； 和由所述检查汇编数据。
[0047] 在一种实施方案中，与标准剂量相比，辐射剂量降低。已发现当成像方法将本发明 的X-射线组合物的使用与以降低的辐射剂量辐照组合时，得到具有令人满意的或甚至改 进的图像品质的图像。
[0048] 在一种实施方案中，本发明的方法的唯一目的是得到信息。所述方法可包括分析 数据。在另一个实施方案中，所述方法还包括将得到的信息与其它信息比较的步骤，使得可 进行诊断。在一种实施方案中，检查方法为诊断方法或诊断的辅助。将辐射剂量施用于躯 体，例如施用于躯体中所关注的特定区域。
[0049] 当前，当优化（即，降低）辐射剂量和/或改进图像品质时，X-射线/CT设备算法 仅将图像品质和辐射剂量考虑为参数。通常，使用高级算法来降低在获得图像期间与较低 的辐射暴露关联的图像噪声，可降低在X-射线/CT扫描中得到一定图像品质所需的辐射的 剂量。此外， 申请人:现已发现，通过降低管电压，通过降低浓度而不损害图像品质，造影材料 的量可降低至出乎意料的低水平。
[0050] 优选本发明的方法包括使用ioforminol的特定组合物，根据第一方面，其包含低 浓度的碘和高浓度的盐，并且将其与降低辐射剂量和kVp组合，而不损害图像品质和有效 诊断。所述方法可此外包括使用高级图像重建算法，该算法尤其设计用于除去或降低由使 用低辐射/低kVp扫描引起的软组织噪声。
[0051] 存在在X-射线检查（例如CT检查）期间用于实现降低辐射剂量的数种技术。一 种技术是使用低管电压。在该方面的一种实施方案中，通过在60-150 kVp范围的管电压，例 如60-140 kVp，更优选70-120 kVp，甚至更优选70-90 kVp，最优选70-80 kVp，提供多色辐 射光谱。这通常提供30-140 keV (对于140 kVp管电压），更优选30-120 keV (对于120 kVp管电压），甚至更优选30-90 keV (对于90 kVp管电压），最优选30-80 keV (对于80 kVp管电压）的X-射线光谱。因此，在特殊群体（即，儿童和矮小成人）中，管电压最优选 处于或低于80 kVp。因此，当已给予躯体本发明的组合物时，操作X-射线/CT设备，以便用 X-射线辐照躯体，使用如上提供的管电压，优选根据CT。当今，大多数腹部CT扫描例如在 120 kVp或更高下进行。使用本发明的组合物和方法，可如提出的降低该管电压，并因此降 低福射剂量，而不会损害图像品质。当降低福射剂量时，例如从140 kVp降至80 kVp或低 至60或70 kVp的值，可实现碘化结构的同等或更好的显著性，S卩，同等或更高的对比度噪 声比。这是因为多色光谱的平均能量更接近碘的k-边缘（33.2 keV)。K-边缘描述X-射线 光子的衰减系数的突增恰好超过与X-射线光子相互作用的原子的K壳电子的结合能。衰减 的突增是由于X-射线的光电吸收/衰减。碘具有33. 2 keV的K壳结合能量，用于X-射线 吸收/衰减，其不必然接近大多数诊断X-射线束的平均能量。因此，在较低的光子能量下， 通过碘可使更多的X-射线衰减。在临床设定中将这种现象外推为造影加强的扫描程序，使 用低能量光子（即，低辐射），可得到较亮的图像。或者，如果给予较少的碘，可得到同等图 像强度。使得图像在品质和强度方面与在正常或标准碘浓度下的标准X-射线能量扫描等 同所需的低X-射线能量和低量（碘的浓度）之间的平衡是至关重要的。因此，在本发明的 方法的一种实施方案中，施用的辐射的剂量具有基本上相应于碘的k-边缘的平均能谱。
[0052] 除了通过降低管电压来降低辐射剂量以外，其它选项也可用。本发明的方法涵盖 与本发明组合物的给予组合的用于降低X-射线辐射剂量的任何技术（包括CT技术）、硬件 和算法。可调节CT设备设定，S卩，暴露参数例如X-射线管电流、切片厚度、螺距或平台速度， 以降低辐射剂量。可使用包括轴向扫描的CT技术。在这样的技术中，不存在切片的重叠， 不会显著降低速度。此外，可实施管电流（mA或毫安）调节，S卩，当不需要时调低X-射线管 电流，特别是通过躯体的较薄部分或当骨结构较小或不存在时调低。毫安培数代表X-射线 管的第二输出控制。该控制决定允许多少电流通过管的阴极侧上的细丝。如果允许更多的 电流（和加热）通过细丝，则在"空间电荷"中有更多电子可用，以加速至X-射线管祀，并 且当将高电压电路通电时，这将导致较大通量的光子。基于患者尺寸使用kVp调节的类似 方法也预期作为另外的方法，用于婴儿、儿童或成人患者辐射剂量降低。
[0053] 此外，可使用基于石榴石的陶瓷闪烁体检测器，其具有高瞬时分辨率。这样的检 测器由相同的辐射剂量提供更大对比度。此外，这样的快速检测器还可适应来自单一来源 (X-射线管）通过快速kVp转换的双能GSI (宝石光谱成像）成像。使用这样的双能量CT (DECT)扫描和使用GSI处理能够得到光谱信息和合成单色图像的重建，例如在40-140 keV 之间。在一种实施方案中，本发明的方法的检查步骤包括使用DECT。当使用较低能量单色 DECT图像时，提供较高的对比度，但是由于降低的光子强度，这种技术可能遭受较高的噪声 水平。改进图像品质的软件可进一步用于抑制噪声。滤波反投影（FBP)和自适应统计迭代 重建（ASiR?)(-种由CT图像选择性清扫噪声的重建方法）允许辐射剂量降低，而空间或 瞬时分辨率没有变化。
[0054] 同样，图像空间迭代重建（IRIS?)、iDOSE、SAFIRE和定量噪声过滤器降低图像噪 声，而不损失图像品质或细节显影。更复杂的迭代技术（例如基于模型的迭代重建（MBIR)， 例如Veo?)可导致进一步的噪声和剂量降低或更好的图像品质。因此，在另一实施方案中， 本发明的方法的检查步骤包括操作设备，使得实施用DECT任选与噪声抑制组合的扫描。这 样的噪声抑制优选选自ASiR和MBIR。使DECT与噪声抑制组合，实现相对于噪声提高的对 比度。此外，使用DECT，具有或不具有另外的专用噪声抑制方法，允许使用具有显著降低的 碘浓度的X-射线诊断组合物。例如，对于（EP2011/061843,实施例6)，允许使用DECT扫描， 例如，在21.8 mGy和12. 9 mGy的辐射剂量下，与标准120 kV扫描相比，显示碘浓度降低约 25%。使用DECT和噪声抑制，可用的能量窗口提高，而不会损害图像品质。
[0055] 使用用于降低噪声的任何这样的技术，辐射剂量可降低，连同降低的碘浓度，进一 步加强成人、儿童或婴儿患者安全性。在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括噪声 降低的步骤，优选通过高级图像重建和/或图像过滤方法。通过选择和操作可用的软件实 现这样的噪声降低，并且优选选自ASiR和MBIR (Veo?)。与标准滤波反投影相比，ASiR和 MBIR二者显著改进对比度与噪声比（radio)，在使用碘造影的研究中也如此。在一个优选 的实施方案中，MBIR (Veo?)用于本发明的方法。
[0056] 所需的辐射剂量取决于程序、关注的区域和患者的重量和年龄。因此，在一个优选 的实施方案中，本发明提供一种X-射线检查的方法，所述方法包括给予躯体根据第一方面 的组合物，应用降低的kVp和有限的mAs (毫安X秒暴露水平），用于降低的X-射线辐射 剂量，和使用诊断装置检查躯体，和由所述检查汇编数据，其中所述方法还包括通过高级图 像重建手段的噪声降低步骤。
[0057] 使用本发明的方法，腹部区域的标准CT的辐射剂量可从8 mSv (毫西弗特）或更 少的平均值降低最多50%，中枢神经系统（脊柱）的CT从5 mSv的平均值降低最多50%，并 且胸的CT从7 mSv的平均值降低最多50 %。使用本发明的方法，使用具有超低浓度的碘 的X-射线诊断组合物和高级重建软件，取决于重建的类型，与标准辐射剂量相比，辐射剂 量可降低10 %、20 %、30 %、40 %或甚至50 %、60 %、70 %或甚至80-90 %，而不会损害成像 品质。使用本发明的方法，使用根据第一方面的组合物，剂量设定可类似地降低，即，从标准 50 mAs降低至例如25 mAs。
[0058] 在一个优选的实施方案中，本发明提供一种X-射线检查的方法，所述方法包括： 给予躯体根据第一方面的组合物；使用降低的辐射剂量辐照躯体，例如，通过使用低于150 kVp (例如80 kVp)的管电压和5-1000 mA范围（例如5-700 mA范围或5-500 mA范围）的 管电流；和使用诊断装置检查躯体；和由所述检查汇编数据。
[0059] 任选但优选，使用诊断装置检查躯体包括使用任何重建软件重建图像，和使用任 何图像/数据管理系统，由所述检查汇编数据。
[0060] 与其中施用标准剂量的辐射和标准浓度的造影剂的程序相比，使用本发明的方 法，已发现图像品质至少保持良好或甚至改进。因此，与标准方法和组合物相比，通过本发 明的方法和组合物，保持对比度与噪声比，或甚至提高，以保持或改进图像品质。在较低的 管电压下，碘化加强的CT衰减值提高，导致较高的加强和/或保持或更好的清晰度。可通 过本发明的方法得到的以亨氏单位（HU)测量的图像品质通常为60-350 HU。
[0061] 对于典型的成像程序，图像品质（IQ)范围为： 在关注的区域，造影后动脉期密度测量：腹部主动脉/肾动脉/肾皮质/肝实质/门静 脉 /IVC=60- 350HU。
[0062] 在关注的不同区域，造影后静脉期密度测量：腹部主动脉/肾动脉/肾皮质/肝实 质 / 门静脉 /IVC=80-350 HU。
[0063] 本发明的X-射线组合物和方法可用于X-射线检查所关注的不同区域和用于数种 类型的指示。实例为动脉内或静脉内给予X-射线组合物，用于使血管结构显影，使胸廓、腹 部新生物损伤和非新生物损伤显影，用于与头颈相关的指示，和用于评价外周/躯体空腔。
[0064] 在第三方面，本发明提供一种X-射线检查的方法，所述方法包括检查事先给予根 据第一方面的组合物的躯体，包括本发明的第二方面的方法步骤。该方面包括与本发明的 前两个方面相同的特征和备选项（fall-backs)。
[0065] 在第四方面，本发明提供根据第一方面的组合物，用于X-射线检查的方法。在一 种实施方案中，该应用包括给予躯体所述组合物，向躯体施用降低的X-射线辐射剂量，使 用诊断装置检查躯体，和由所述检查汇编数据。该方面包括与本发明的前两个方面相同的 特征和备选项（fall-backs)。
[0066] 本发明的方法还可包括分析数据的步骤。
[0067] 参考以下非限制性实施例来说明本发明。 实施例
[0068] 实施例1 :200和160 mg I/ml的碘浓度，降低的辐射剂量和高级重建技术在猪的 腹部造影增强CT图像中保持对比度与噪声比（CNR): 在两个麻醉的小种猪中进行三个研究（腹部最大和最小直径分别为约36 cm和20 cm)。使小种猪在 Discovery CT 750 HD 上成像。制备 160 mg I/ml 和 200 mg I/ml Ioforminol的组合物。160 mg I/ml制剂包括82 mM的钠浓度和0. 9 mM的I丐浓度。200 mg I/ml制剂包括73 mM的钠浓度和0. 8 mM的钙浓度。对于人制剂，钙浓度可能稍微更低，提 供110-120的优化的Na/Ca比率。将Ioforminol制剂（2 ml/kg)以2 ml/s的速率注入颈 静脉，接着以相同的注射速率进行20 ml盐水冲洗。
[0069] 为了比较，给予320 mg I/ml浓度的Ioforminol和120 kVp管电压，以代表对人 的当前的护理标准（SoC)成像。将SoC扫描与使用60或200 mg I/ml造影浓度在相同的 猪中实施的扫描相比较，在每一次扫描期之间，具有至少2天清除时间。使用自动化的管电 流调节，具有23 (SoC)的噪声指数水平和0.7秒的管旋转时间。在动脉期、门静脉期、静脉 期和后期获得造影后CT图像。通过（1) FBP、（2) ASiR 60%和（3) Veo进行图像重建。像 素大小为 〇· 703 mmX0. 703 mmX2. 5 mM。
[0070] 通过测量在关注的圆形区域（R0I)内平均X-射线衰减值（以HU计）来评价碘造 影增强。在动脉期图像中将R0I放置在主动脉和肌肉（腰方肌）中，在静脉期图像将R0I 放置在肝中。参见表1-6和相应的图1-6。计算主动脉对比度与噪声比（CNR)作为主动脉 和肌肉之间的信号差异，除以肌肉中的噪声。计算肝信号与噪声比（SNR)作为平均肝衰减 和标准偏差（SD)的比率。
[0071] 使用的缩写： SNR:信号与噪声比 CNR :对比度与噪声比 FBP :滤波反投影 ASiR :自适应统计迭代重建 SoC :护理标准
【权利要求】
1. 一种X-射线组合物，所述组合物包含Ioforminol和药学上可接受的载体或赋形 齐U，其中所述组合物包含10-200 mg I/ml的碘浓度和70-120 mM的钠离子浓度。
2. 权利要求1的组合物，所述组合物还包含0. 5-1. 3 mM的钙离子浓度。
3. 权利要求1或2的组合物，所述组合物还包含钾和/或镁离子。
4. 权利要求1-4中任一项的组合物，其中给予躯体的总体积为1-250 ml。
5. 权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述碘浓度为约160 mg I/ml，钠浓度为约 82 mM，钙浓度为0. 7 mM。
6. 权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述碘浓度为约200 Mg I/ml，钠浓度为约 73 mM，钙浓度为0. 6 mM。
7. 权利要求1-6中任一项的组合物，用于X-射线检查的方法，所述方法包括 给予躯体所述组合物， 向该躯体施用X-射线辐射剂量， 使用诊断装置检查该躯体，和 由所述检查汇编数据。
8. -种X-射线检查的方法，所述方法包括 给予躯体组合物，所述组合物包含Ioforminol和药学上可接受的载体或赋形剂，其中 所述组合物包含10-200 mg I/ml的碘浓度和70-120 mM的钠离子浓度， 向该躯体施用X-射线辐射剂量， 使用诊断装置检查该躯体，和 由所述检查汇编数据。
9. 权利要求8的方法，其加强Ioforminol的造影效果，其中所述辐射剂量的平均能谱 基本上相应于碘的k-边缘。
10. 权利要求8和9中任一项的方法，其中所述X-射线辐射剂量通过70-140 kVp范 围的管电压能量提供。
11. 权利要求8-10中任一项的方法，其中所述X-射线辐射剂量通过5-1000 mA范围 的管电流提供。
12. 权利要求8-11中任一项的方法，所述方法还包括通过高级图像重建方法的噪声 降低步骤。
13. 权利要求12的方法，其中所述噪声降低选自迭代图像重建方法ASiR和MBIR。
14. 权利要求8-13中任一项的方法，所述方法包括双能量CT。
【文档编号】A61K49/04GK104114190SQ201380005398
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年1月10日 优先权日:2012年1月11日
【发明者】B.纽顿, M.萨宁, D-J.i.维尔德, K.朗塞思, P.M.埃文斯 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司