治疗增殖性疾病的联合疗法(威罗菲尼和mdm2抑制剂)的制作方法
【专利摘要】本申请公开了一种产品，其包含(i)作为第一种组分的威罗菲尼，和(ii)作为第二种组分的选自化合物(II)或化合物(III)的MDM2抑制剂，或其药物学上可接受的盐，用于增殖性疾病治疗中的连续或同时使用，所述增殖性疾病如癌症，涉及b-RafV600突变阳性肿瘤。
【专利说明】治疗增殖性疾病的联合疗法（威罗菲尼和MDM2抑制剂） 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗患有增殖性疾病的病人的联合疗法，所述增殖性疾病特别是 实体肿瘤，例如，结肠直肠癌、黑素瘤、肉瘤和甲状腺癌，所述方法包括将（i) b-Raf抑制剂 威罗菲尼（vemurafenib)和（ii)MDM2抑制剂同时或连续给药于病人。
[0002] 发明背景
[0003] 威罗菲尼（有时候称为化合物I)是特异性地靶向具有V600E突变的突变b-Raf 的b-raf激酶抑制剂。威罗菲尼作为Zelboraf?可市售获自Genentech，South San Francisco, CA。该化合物描述于US专利No. 7, 504, 509和7, 863, 288中。威罗菲尼目前 批准用于V600E突变阳性转移性黑素瘤的治疗，并且正在进行用于几种其他肿瘤抑制的研 究，例如，结肠直肠癌和甲状腺癌。
[0004] p53是有效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平受到MDM2的紧密调控。MDM2和p53 形成反馈控制环路。MDM2可以结合p53,并且抑制其转移激活p53-调控的基因的能力。此 外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。P53可以激活MDM2基因的表达，由此提高MDM2蛋白 的细胞水平。这一反馈控制环路确保将MDM2和p53在正常增殖细胞中保持在低水平。
[0005] MDM2与p53的比例在许多癌症中是失调的。因此，通过对抗其负调节剂MDM2的 P53的激活在治疗癌症中是一种有用的策略，并且几种MDM2拮抗剂正在研发中。例如， (45,5幻-1-[[4-[[4,5-双（4-氯苯基）-2-[4-(叔-丁基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二 甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺酰基）丙基]-哌嗪（在本文 中称为化合物II)和4-{[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_(4-氯_2_氟-苯基）_3_(3-氯_2_氟-苯 基）-4_氰基_5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸（在 本文中称为化合物III)正处于用于实体肿瘤治疗的I期临床试验中。化合物II公开于 仏5.专利此.7,851，626中。化合物111公开于旧公开2010/015219(^1中。至视为需要 的程度，将这两篇公开文本按引用并入本文中。
[0006] 申请人:已经出乎预料地发现了使用威罗菲尼和MDM2抑制剂的联合疗法不仅能够 克服威罗菲尼的抗药性（即，之前威罗菲尼抗性细胞中活性的增强作用），而且还导致了提 高的抗肿瘤作用，其明显优于使用各自单独的化合物所获得的结果，并且没有明显的毒性 增加。此外，因为这两种类型的化合物通过影响不同的细胞机制来发挥抗肿瘤作用，因此预 期这两种化合物的治疗组合将在特定的肿瘤中产生提高的抗肿瘤活性和/或防止或延迟 对药物治疗的抗药性。
[0007] 发明概沭
[0008] 本发明涉及一种药物产品，其包含（i)第一种组合物，其包含作为活性剂的威罗 菲尼或其药物学上可接受的盐；和（ii)第二种组合物，其包含作为活性剂的MDM2抑制剂， 或其药物学上可接受的盐；作为组合制备物用于癌症治疗中的同时或连续使用；所述活性 剂的含量使得其组合在癌症的治疗中是治疗有效的。
[0009] 本发明还涉及特定的MDM2抑制剂，即本文中公开的化合物（II)和（III)，以及用 于涉及威罗菲尼和所述MDM2抑制剂的联合治疗的特定给药方案。
[0010] 本发明还涉及一种治疗患有增殖性疾病（特别是癌症）的病人的方法，该方法包 括将（i)第一种组分，其包含作为活性剂的威罗菲尼或其药物学上可接受的盐，和（ii)第 二种组分，其包含作为活性剂的MDM2抑制剂，同时或连续给药于病人，所述活性剂的含量 使得其组合在所述增殖性疾病的治疗中是治疗有效的。
[0011] 本发明还涉及一种试剂盒，其包含（i)第一种组分，其包含作为活性剂的一个或 多个口服单位剂型的威罗菲尼；和（ii)第二种组分，其包含作为活性剂的一个或多个口服 或注射单位剂型的MDM2抑制剂。
[0012] 本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的（i)威罗菲尼，或其药 物学上可接受的盐，和（ii)MDM2抑制剂。
[0013] 此外，本发明涉及威罗菲尼或其药物学上可接受的盐和MDM2抑制剂用于增殖性 疾病治疗的用途。
[0014] 本发明的再一个方面涉及威罗菲尼或其药物学上可接受的盐和MDM2抑制剂在制 备用于增殖性疾病治疗的药物的用途。
[0015] 附图简沭
[0016] 图1说明了威罗菲尼单一疗法、化合物II和化合物III单一疗法以及威罗菲尼加 化合物II和威罗菲尼加化合物III联合疗法的抗肿瘤活性，如通过随着时间的平均肿瘤体 积的变化所确定的。
[0017] 发明详沭
[0018] 如本文中所用的，术语"抗肿瘤的（antineoplastic) "或"抗肿瘤（antitumor) "意 思是抑制恶性细胞的发育、成熟或增殖。
[0019] 如本文中所用的，术语"癌症（cancer) "和"癌（cancerous) "是指或描述哺乳动 物中通常特征在于不受控制的细胞生长/增殖的生理状况。癌症的实例包括，但不限于，实 体癌，如结肠直肠癌、黑素瘤、甲状腺癌或血癌（白血病）。
[0020] 术语"结直肠肿瘤"或"结肠直肠癌"是指大肠的任何肿瘤或癌症，大肠包括结肠 (从盲肠到直肠的大肠）和直肠，所述癌症包括，例如，腺癌和不太普遍的形式，如淋巴瘤和 扁平细胞癌。
[0021] 如本文中所用的，化合物（II)是指（4S，5R)-l-[[4-[[4, 5-双（4-氯苯 基）-2-[4-(叔-丁基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氢-1!1-咪唑-1-基]]-羰 基]_4-[3-(甲基磺酰基）丙基]-哌嗪，其具有以下通式II中所示的结构，
[0022]
【权利要求】
1. 一种药物产品，其包含（i)第一种组合物，其包含作为活性剂的威罗菲尼或其药物 学上可接受的盐；和（ii)第二种组合物，其包含作为活性剂的MDM2抑制剂，或其药物学上 可接受的盐；作为组合制备物用于癌症治疗中的同时或连续使用；所述活性剂的含量使得 其组合在癌症的治疗中是治疗有效的。
2. 权利要求1的药物产品，其中第一种组合物与第二种组合物连续给药。
3. 权利要求1的药物产品，其中第一种组合物与第二种组合物同时给药。
4. 权利要求1的药物产品，其中将第一种和第二种组合物共同配制。
5. 根据权利要求1至4任一项的药物产品，用作包含V600突变阳性b-Raf的癌症治疗 中的药物，优选具有V600E突变的肿瘤。
6. 根据权利要求5的药物产品，其中所述癌症选自结肠直肠癌、黑素瘤、肉瘤和甲状腺 癌，并且其中所述癌症涉及包含具有V600E突变的b-Raf的肿瘤。
7. 根据权利要求1至6任一项的药物产品，其中以约200mg/天至约3000mg/天的含量 来给药威罗菲尼，或其药物学上可接受的盐。
8. 根据权利要求1至6任一项的药物产品，其中以约960mg/天至约2000mg/天的含量 来给药威罗菲尼，或其药物学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1至8任一项的药物产品，其中所述MDM2抑制剂是以下通式的化合物 (III)
其药物学上可接受的盐。
10. 根据权利要求9的药物产品，其中以约lOOmg/天至约2500mg/天的含量来给药化 合物（III)，或其药物学上可接受的盐。
11. 根据权利要求9的药物产品，其中以约300mg/天至约2000mg/天的含量来给药化 合物（III)，或其药物学上可接受的盐。
12. 根据权利要求1的药物产品，其中在28天周期的约第1天至约第28天，以约480mg 至约960mg的含量，每日给药两次威罗菲尼，或其药物学上可接受的盐，并且在28天周期的 第1-5天，以300mg/天至约2000mg/天的含量，持续5天每日给药一次化合物III，或其药 物学上可接受的盐。
13. 根据权利要求1的药物产品，其中在28天周期的约第1天至约第28天，以约480mg 至约960mg的含量，每日给药两次威罗菲尼，或其药物学上可接受的盐，并且在28天周期的 第1、8和15天，以约2500mg/天的含量,每周给药一次化合物III,或其药物学上可接受的 盐。
14. 一种试剂盒，其包含：（i)第一种组分，其包含作为活性剂的一个或多个单位剂型 的威罗菲尼，或其药物学上可接受的盐；和（ii)第二种组分，其包含作为活性剂的一个或 多个单位剂型的化合物III，或其药物学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14的试剂盒，用于治疗增殖性疾病，优选选自结肠直肠癌、黑素瘤、 肉瘤和甲状腺癌的癌症，并且其中所述癌症涉及包含具有V600E突变的b-Raf的肿瘤。
16. 威罗菲尼，或其药物学上可接受的盐和MDM2抑制剂，或其药物学上可接受的盐， 用于治疗增殖性疾病的用途，所述增殖性疾病特别是癌症，更特别是选自结肠直肠癌、黑素 瘤、肉瘤和甲状腺癌的癌症，并且其中所述癌症涉及包含具有V600E突变的b-Raf的肿瘤。
17. 根据权利要求16的用途，其中所述MDM2抑制剂是化合物（III)
18. 如前文描述的新产品、方法、组合物和用途。
【文档编号】A61K31/437GK104114168SQ201380009083
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年3月18日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】B.希金斯, K.科林斯基, G.尼科尔斯, K.E.帕克曼, F.苏 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司