作为用于乳腺癌的治疗的基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬前药的制作方法
【专利摘要】本公开涉及基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬的前药及其合成。本公开还示教所述基于硼的4-羟基他莫昔芬和因多昔芬前药在乳腺癌治疗中的应用。
【专利说明】作为用于乳腺癌的治疗的基于硼的4-羟基他莫昔芬和因 多昔芬前药
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求根据35U.S.C. § 111(b)于2012年3月5日提交的美国临时专利申请 第61/634, 680号的优先权，其通过引用其全文并入本文。
[0003] 背景
【技术领域】
[0004] 本公开涉及新型4-羟基他莫昔芬及因多昔芬前药及其合成。本公开还示教所述 新型4-羟基他莫昔芬及因多昔芬的创新前药在乳腺癌治疗中的应用。
[0005] 在呈现内源性（原发性）他莫昔芬抗药性的乳腺癌那些患者中，本公开示教的使 用所述新型4-羟基他莫昔芬及因多昔芬前药化合物的乳腺癌患者治疗会特别有益。归因 于缺乏的细胞色素 P4502D6酶（CYP2D6)，或抑制CYP2D6活性的药物相互作用。更进一步 来说，该新型化合物对治疗ER阳性的乳腺癌患者有益，所述乳腺癌患者可从使用较低剂量 的内分泌治疗受益以减小副作用。
[0006] 2、相关领域描述
[0007] 自二十世纪八十年代以来，他莫昔芬是表达雌激素受体（ER+)的乳腺癌的主要激 素治疗。他莫西芬化合物的早期描述可以在美国专利第3, 288, 806和4, 536, 516号中找到。 该两者通过引用其全文并入本文。
[0008] 在所有被诊断的乳腺肿瘤中近70%被分类为ER+，其中大部分初始对他莫昔芬治 疗有响应（见参考文献1)。但是，大约8%的乳腺癌患者呈现出对他莫昔芬的内源性抗 药性（见参考文献2)，主要因为这些患者不具有由多形态CYP2D6基因编码的功能性细胞 色素 P4502D6酶（CYP2D6)，其负责将他莫昔芬转化为其更强大的代谢物4-羟基他莫昔芬 (4-0HT)和因多昔芬（见参考文献3)。
[0009] 的确，具有CYP2D6无效等位基因的患者与野生型患者相比乳腺癌死亡率显著上 升（见参考文献4)。Jordan及其同事首次报道了他莫昔芬的高的首过效应代谢导致其活 性的明显增加，并详细描述了第一活性初级代谢物4-0HT (见参考文献5 - 6)，其在抑制雌 激素依赖细胞增殖中表现出比他莫昔芬大30 - 100倍的效力。（见参考文献7 - 9)
[0010] 该主要生物转化路径，他莫昔芬去甲基化形成N-去甲基化他莫昔芬是由P450酶 CYP3A4/5催化的（见参考文献10)。该主要初级代谢物具有与他莫昔芬相当的效力。然后 其专门由CYP2D6转化为活性更强的第二代谢物因多昔芬。另一方面，4-0HT的形成需要同 样的CYP2D6,其与因多昔芬相比效力相同或更高。虽然在4C位置的羟基化依赖CYP2D6,但 从4-羟基他莫昔芬到因多昔芬的生物转化却不。事实上，据显示CYP3A4/5主要负责导致因 多昔芬形成的4 - 0ΗΤ去甲基化这一代谢途径。因此，对于缺乏细胞色素 P4502D6酶CYPD6 的活性形式的乳腺癌患者，因多昔芬和4-羟基他莫昔芬均都代表了更为可取的他莫昔芬 替代物（见参考文献11 一 15)。
[0011] 尽管有这样的认识，有效合成的4-0HT和因多昔芬前药仍然难以获得，因此在本 领域里仍有对这些化合物的需求。
[0012] 说明书摘要
[0013] 本公开提供了一种新型的基于硼的4-羟基他莫昔芬（4-0HT)及因多昔芬的创新 前药，其被发现对ER+的乳腺癌细胞的细胞增殖具有强抑制作用。与及其活性代谢物4-羟 基他莫昔芬相比，本文所呈现的新型化合物的效率堪比或优于他莫昔芬及其活性他莫昔芬 发代谢物4-羟基他莫昔芬。因此，该新型基于硼的前药化合物满足本领域的重要需求。
[0014] 因此，在一个实施方案中，本公开所述的基于硼的4-羟基他莫昔芬（4-0HT)及因 多昔芬的前药为式（I)的化合物：
[0015]
【权利要求】
1. 一种式⑴的化合物：
其中 Ri 为
KF3B, (HO) 2B, NaF3B,
其中所述Ri取代基的结合点在硼原子上，且 R2为甲基或氢。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中在R2为氢。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其选自以下组成的组：
5. 根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：
ο
6. 根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：
〇
7. 根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：
8. 根据权利要求1所述的化合物，其包含以下结构：
9. 一种用于乳腺癌治疗的药物组合物，其包含：式（I)的新型基于硼的4-0HT前药化 合物：
其中 R!为KF3B, (HO) 2B, NaF3B,
7
其中Ri取代基的结合点在硼原子上；并且 馬为甲基； 并且 其中所述式（I)的4-0HT前药化合物以对乳腺癌治疗有效量存在于所述组合物中。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物N，N-二 甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼杂戊环-2-基）苯基） 丁 -1-烯-1-基）苯氧基）乙胺。
11. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸 钾。
12. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）硼酸。
13. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸 钠。
14. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 2- (4- (1- (4- (5, 5-二甲基-1，3, 2-二氧硼杂己环-2-基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基） 苯氧基）_N，N-二甲基乙胺。
15. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述4新型-0HT前药为化合物N，N-二 甲基（4-(2-苯基-1-(4-(4, 4, 6-三甲基-1，3, 2-二氧硼杂己环-2-基）苯基）丁-1-烯 1_基）苯氧基）乙胺。
16. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 2-(4-(1-(4-(苯并[d][l，3, 2]二氧硼杂戊环-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯 氧基）-N，N-二甲基乙胺。
17. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 2-(4-(1-(4-(1，3, 2-二氧硼杂己环-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯氧基）-N， N-二甲基乙胺。
18. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 (4- (1- (4- (2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）苯基）N-甲基亚氨 基二乙酸硼酸酯。
19. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述新型4-0HT前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）N-丁基二乙 醇胺硼酸酯。
20. -种用于乳腺癌治疗的药物组合物，其包含： 式（I)的新型基于硼的因多昔芬前药化合物
其中 Ri %
KF3B, (HO)2B, NaF3B,
其中Ri取代基的结合点在硼原子上；并且 R2为氢； 并且 其中所述式（I)的因多昔芬前药化合物以对乳腺癌治疗有效量存在于所述组合物中。
21. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）硼酸。
22. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸钾。
23. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 N-甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧硼杂戊环-2-基）苯基） 丁 -1-烯-1-基）苯氧基）乙胺。
24. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸钠。
25. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 2- (4- (1- (4- (5, 5-二甲基-1，3, 2-二氧硼杂己环-2-基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基） 苯氧基）_N_甲基乙胺。
26. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物N-甲 基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4, 4, 6-三甲基-1，3, 2-二氧硼杂己环-2-基）苯基）丁-1-烯 1_基）苯氧基）乙胺。
27. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 2-(4-(1-(4-(苯并[d][l，3, 2]二氧硼杂戊环-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯 氧基）-N_甲基乙胺。
28. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 2-(4-(1-(4-(1，3, 2-二氧硼杂己环-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯氧基）-N-甲 基乙胺。
29. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 (4- (1- (4- (2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）苯基）N-甲基亚氨基 二乙酸硼酸酯。
30. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述新型因多昔芬硼前药为化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）N-丁基二乙醇 胺硼酸酯。
31. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物为用于口服递送的产品形式， 所述产品形式选自由浓缩物，干粉，液体，胶囊，药片，或药丸组成的组。
32. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物为用于胃肠外给药的产品形 式，所述胃肠外给药包括静脉，皮内射，肌内，和皮下给药。
33. 根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含载体，粘合剂，稀释剂，和赋形 剂。
34. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为用于口服递送的产品形 式，所述产品形式选自由浓缩物，干粉，液体，胶囊，药片，或药丸组成的组。
35. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为用于胃肠外给药的产品形 式，所述胃肠外给药包括静脉，皮内，肌内，和皮下给药。
36. 根据权利要求20所述的药物组合物，其进一步包含载体，粘合剂，稀释剂，和赋形 剂。
37. 根据权利要求1所述的化合物对ER+癌症治疗的用途。
38. 根据权利要求37所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌。
39. -种治疗患者乳腺癌的方法，其包含：向所述患者施用治疗有效量的根据权利要 求1所述的化合物。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物以范围在0. 001mg/Kg/天至lmg/ Kg/天的量给药。
41. 一种制备根据权利要求4所述化合物的方法，其包含根据以下图表的合成步骤：
其中所述图表的试剂和条件如下：(a)苯丙酮，TiCl4, Zn，THF，回流；(b)2-(二甲基氨 基）乙基氯盐酸盐，Cs2C03，DMF ;(c) (CF3S02)20,吡啶，CH2C1 2 ;(d)
3dCl2 (dppf)， KOAc，二噁烷，回流；（e)KHF2, Me0H/H20 ; (f) (CH3)3SiCl，CH3CN，，H20。
42. -种制备根据权利要求8所述化合物的方法，其包括根据以下图表的合成步骤：
ο
43. -种制备根据权利要求1所述化合物的方法，其包含根据以下图表的合成步骤：
〇
【文档编号】A61P35/00GK104203961SQ201380017207
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月5日 优先权日:2012年3月5日
【发明者】郑时龙, 王光迪, 江泉, 钟秋, 张强 申请人:泽维尔大学