包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物的制作方法【专利摘要】本发明提供了一种具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室和包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。在本发明的药物组合物中，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立的隔室的组合剂型，从而能够解决源于药物相互作用的吸收抑制问题。此外，使用某些崩解剂使得能够获得与各药物的单一制剂生物等效的组合制剂。【专利说明】包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物【
技术领域：
】[0001]本发明涉及具有包含奥美沙坦酯（olmesartanmedoxomil)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)或其盐的单一剂型的药物组合物。【
背景技术：
】[0002]既具有高血压又具有高血脂症的临床案例有许多，其被认为是发展成心脏疾病并最终引起不良的心脏病症状的主要危险因素。这些临床案例源于潜在的共同机理。因此，接受用于同时治疗这两种疾病的单一剂型对于患者而言是有利的。例如，作为用于同时治疗高血压和高血脂症的组合制剂，临床上正在使用Caduet?--种阿托伐他汀和氨氯地平的组合制剂。此外，各种文献都公开了抗高血压药剂和抗高血脂药剂的组合（国际公开公告号WO95/26188、W097/37688、W099/11260、W000/45818、W004/062729、W006/040085等）。[0003]同时，罗苏伐他汀或其盐（例如，钙盐）--一种HMG-CoA还原酶抑制剂--正被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化；并且是市售可得的，商品名为Cresto?片剂。奥美沙坦酯用于治疗原发性高血压；并且是市售可得的，商品名为Olmetec?片剂。与其他他汀类药物不同，罗苏伐他汀主要通过CYP2C9和CYP2C19代谢，但仅有10%被代谢。因此，治疗效果主要源于罗苏伐他汀本身。奥美沙坦酯在其体内吸收后被快速代谢；但并非通过CYP450代谢。因此，在两种药物被吸收到体内之后，预计不会产生这两种药物的代谢相互作用。【
发明内容】[0004]技术问题[0005]为了开发含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯作为有效成分的单一剂型形式的组合制齐U，本发明的发明人设计了各种制剂。令人惊奇的是，本发明的发明人发现，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯以单一基质制剂的形式给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯（亲脂性药物之一）之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放（即溶解）的延迟并因此延迟了其向肠胃膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。即，当施用含有这两种药物的单一基质制剂时，罗苏伐他汀的AUC和Cmaz的预计90%置信区间（projected90%confidenceinterval)超过生物等效性标准，即0·8至1.25的范围。[0006]并且，本发明的发明人发现，即使依据常规配制方法将奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐配制成具有独立隔室的组合剂型，也难以获得与每种药物的单一剂型生物等效的组合制剂。本发明的发明人发现，当包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包含某一含量的某一特定崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂时，可以实现罗苏伐他汀的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与罗苏伐他汀或其盐的单一制剂生物等效的组合制剂。特别地，本发明的发明人惊讶地发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯溶解速率（达到作为制药等效标准的非等效水平），以获得与含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等效的制剂。[0007]因此，本发明的目的是提供具有包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀作为有效成分的单一剂型的组合制剂，其中使对体内吸收的相互作用最小化，且其中所述组合制剂与每种药物的单一制剂生物等效。[0008]解决问题的方案[0009]依据本发明的一个方面，提供了具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室；及包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。[0010]本发明的药物组合物可具有双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式或含有小丸的胶囊形式。在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有双层片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有胶囊形式，其填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。[0011]在本发明的药物组合物中，所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室可包括一种或多种选自聚维酮、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的崩解剂。所述崩解剂可以2重量％至20重量％的量存在，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。[0012]在本发明的药物组合物中，所述包含奥美沙坦酯的隔室可包括一种或多种选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉的崩解剂。在一个实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％或更多的低取代羟丙基纤维素、5重量％或更多的羧甲基纤维素钙、15重量％或更多的交联羧甲基纤维素钠、10重量％或更多的交聚维酮、5重量％或更多的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％或更多的预胶凝淀粉，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％的低取代羟丙基纤维素、5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙、15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠、10重量％至40重量％的交聚维酮、5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％、优选10重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。[0013]本发明的有益效果[0014]本发明发现了，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯通过单一基质制剂给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物相互干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放（即溶解）的延迟并因此延迟其向胃肠膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。在本发明的药物组合物中，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的组合剂型，从而能够解决源于药物相互作用的吸收-抑制问题。[0015]并且，使用某一崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂，提供了罗苏伐他汀或其盐的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与含有罗苏伐他汀或其盐的单一制剂等效的崩解和溶解模式。[0016]并且，本发明发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯的溶解速率（达到作为制药等效标准的非等效水平），以获得与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等价的制齐IJ。即，尽管其显示非等效的体外溶解速率，但是本发明的药物组合物显示出与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂的生物等效性。[0017]并且，依据本发明，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的剂型，使得可避免所述制剂中的药物相互作用，从而具有良好的稳定性。【专利附图】【附图说明】[0018]图1和图2分别示出了根据实施例1(测试制剂）的双层片剂的给药和参考制剂共同给药的血药浓度曲线（bloodconcentrationprofile)(图1:01metec?片剂和图2:Crestor?片剂）。[0019]图3和图4分别示出了根据比较实施例5(测试制剂）的单一基质片剂的给药和参考制剂的共同给药的血药浓度曲线（图3:01metecTM片剂和图4:Crest〇rTM片剂）。[0020]图5和图6分别示出了根据实施例4-1(测试制剂）的双层片剂的给药和参考制剂的共同给药的血药浓度曲线（图5:01metec?片和图6:Crestor?片）。[0021]实施本发明的最佳方式[0022]本发明提供了一种药物组合物，其中奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的组合剂型。即，本发明提供了具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室；及包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以独立的形式配制。[0023]本发明发现了，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯以单一基质制剂给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物相互干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放（即溶解）的延迟并因此延迟其向胃肠膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。在本发明的药物组合物中，奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐被配制成具有独立隔室的组合剂型，从而能够解决源于药物相互作用的吸收-抑制问题；并获得与每种药物的单一制剂生物等价的组合制剂。[0024]在本发明的药物组合物中，活性成分，即奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐可以治疗有效量使用。例如，在单位制剂（即单位剂型）中，奥美沙坦酯可以约5mg至约80mg、优选约10mg至约40mg的量使用。并且，在单位制剂（即单位剂型）中，罗苏伐他汀或其盐可以约2mg至约40mg、优选约5mg至约20mg的量使用。罗苏伐他汀的盐可为常规的药学上可接受的盐，如钙盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐和右旋樟脑磺酸盐。优选地，罗苏伐他汀钙可用于本发明。本发明的药物组合物可每天给药一次，但不限于此。[0025]本发明的药物组合物具有含有独立隔室的组合剂型，例如双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式，或含有小丸的胶囊形式。在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有双层片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层（或外壳）组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有胶囊形式，其填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。[0026]同时，本发明发现，即使根据常规配制方法将奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐配制成具有独立隔室的组合剂型，也很难获得与每种药物的单一制剂生物等效的组合制剂。本发明发现了，当所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包括某一含量的某一崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂时，可以实现罗苏伐他汀或其盐的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与罗苏伐他汀或其盐的单一制剂生物等效的组合制剂。所述崩解剂可为选自聚维酮（例如Kolidone?等）、交聚维酮（例如Polyplasdone?等）、低取代轻丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种。优选地，所述崩解剂可以是交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的混合物；或交联羧甲基纤维素钠。所述崩解剂可以2重量％至20重量％、优选3重量％至15重量％的量使用，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。当使用其他崩解剂时，罗苏伐他汀或其盐的溶解速率下降；和/或使用量增加，其可在压片步骤中导致压力不足，从而导致所形成的制剂（例如片剂）的脆性较高。此外，使用其他崩解剂会引起硬度不足，这会在例如包装、配送等方面中引起不需要的问题。[0027]并且，本发明发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计包含罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯的溶解速率（达到制药等效标准的非等效水平），以获得与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等价的制剂。艮P，尽管其显示非等效的体外溶解速率，本发明的药物组合物显示出与所述含有奥美沙坦酯的单一制剂的生物等效性。为了获得非等效的体外溶解速率，包含奥美沙坦酯的隔室包含某一崩解剂，其可为选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉中的一种或多种。在一个实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％或更高的低取代羟丙基纤维素、5重量％或更高的羧甲基纤维素钙、15重量％或更高的交联羧甲基纤维素钠、10重量％或更高的交聚维酮、5重量％或更高的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％以上的预胶凝淀粉，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％的低取代羟丙基纤维素、5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙、15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠、10重量％至40重量％的交聚维酮、5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠，或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。在另一实施方案中，所述包含奥美沙坦酯的隔室含有7.5重量％至65重量％、优选10重量％至60重量％、更优选约20±1重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包括奥美沙坦酯的隔室的总重量计。[0028]本发明的药物组合物，例如双层片剂形式，基本上由内核和外层组成的片剂形式，或含有小丸的胶囊形式，除所述崩解剂外，可进一步包含一种或多种药剂学领域常用的辅料，例如稀释剂（或添加剂）、粘合剂、润滑剂等。本发明的药物组合物还可被适当的包衣剂例如薄膜包衣剂包衣。[0029]所述稀释剂（或添加剂）包括乳糖（包括其水合物）、糊精、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素（例如Celphere?)、硅化的微晶纤维素（例如Prosolv?)、磷酸氢钙（包括其水合物）、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类及其混合物。所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素（例如羟丙基甲基纤维素）及其混合物。所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸盐（例如硬脂酸镁）、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、氢化油、氢化油、氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000或6000、异丙基豆蘧酸酯、磷酸氢钙及其混合物。所述包衣剂，例如薄膜包衣剂，包括常用聚合物例如Opadry?。薄膜包衣剂可以提供所述制剂的适当尺寸的最小量使用，但不限于此。[0030]在一个实施方案中，具有双层片剂形式的本发明的药物组合物可通过以下方式制备：分别制备含有罗苏伐他汀的颗粒和含有奥美沙坦酯的颗粒；随后将其混合物用双层片剂压片机压片。如有必要，所得双层片剂可用薄膜包衣剂例如Opadry?包衣。所述含有罗苏伐他汀的颗粒和含有奥美沙坦酯的颗粒可通过干法制粒或湿法制粒方法制备。例如，所述含有罗苏伐他汀的颗粒可通过干法制粒方法制备。即，所述含有罗苏伐他汀的颗粒可按如下方式制备：根据常规方法将罗苏伐他汀钙、添加剂（稀释剂）、崩解剂和润滑剂混合；随后用例如滚压机（rollercompactor)(TFmini,Vector)制粒。并且，所述含有奥美沙坦酯的颗粒可通过湿法制粒方法制备。即，所述含有奥美沙坦酯的颗粒可通过如下方法制备：将奥美沙坦酯、粘合剂、添加剂（稀释剂）、崩解剂混合；将所述混合物用例如高速搅拌器（MICDeveloper-5,C0MASA)制粒；随后将所得颗粒干燥并过筛。[0031]在另一实施方案中，具有基本上由内核和外层组成的片剂形式的本发明的药物组合物可通过如下方法制备：形成含有罗苏伐他汀的内核；任选地形成薄膜包衣层；随后将所述内核与含有奥美沙坦酯的颗粒用例如压片机（EK0，K〇rSCh)压片。如有必要，所得片剂可用薄膜包衣剂如Opadry?包衣。所述含有罗苏伐他汀的内核可通过将所述含有罗苏伐他汀的颗粒用旋转式压片机（rotarytablet-pressmachine)(PiccolaD_8，RIVA)压制。如有必要，所得内核可用薄膜包衣剂如Opadry?包衣。[0032]在另一实施方案中，具有含有小丸的胶囊形式的本发明的药物组合物可通过如下方法制备：分别制备含有罗苏伐他汀的小丸和含有奥美沙坦酯的小丸；随后将其混合物填充到胶囊中。例如，所述含有罗苏伐他汀的小丸可通过在例如沸腾制粒机中用包衣溶液包被珠子（例如，不相同珠子）制备。所述包衣溶液可通过将罗苏伐他汀钙、添加剂（稀释剂）、粘合剂和崩解剂溶解在合适的溶剂（例如水合甲醇的混合溶剂）中而制备。所述包衣溶液可具有5mPa*s至100mPa*s的粘度。类似地，所述含有奥美沙坦酯的小丸可通过在例如沸腾制粒机（fluidbedgranulator)中用包衣溶液包被珠子（不相同珠子（non-pareilbead))而制备；且所述包衣溶液可通过将奥美沙坦酯、添加剂（稀释剂）和粘合剂溶解在合适的溶剂（例如水和甲醇的混合溶剂）中而制备。[0033]参考以下实施例和实验实施例进一步详细描述本发明。这些实施例和实验实施例仅用于说明目的，并非意在限制本发明的范围。[0034]实施例1:双层片剂的制备[0035]双层片剂根据表1所示的成分和含量制备。表1的含量指每片中的含量。[0036]〈步骤1>含有罗苏伐他汀的颗粒的制备[0037]将罗苏伐他汀钙、乳糖一水合物、Prosolv?、磷酸氢钙二水合物、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸和硬脂酸镁（罗苏伐他汀层中所用总量的85%)过24目筛并随后混合。将所得混合物用碾压机（TFmini，VeCt〇r)制粒。将所得颗粒过24目筛并随后与预先过35目筛的硬脂酸镁（罗苏伐他汀层中所用总量的15%)混合以制备含有罗苏伐他汀的颗粒混合物。[0038]〈步骤2>含有奥美沙坦酯的颗粒的制备[0039]将奥美沙坦酯、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过24目筛并随后混合。将所得混合物用高速搅拌器（MICDevel〇per-5，C0MASA)制粒。将所得干燥颗粒过24目筛并随后与预先过35目筛的硬脂酸镁和预先过80目筛的黄色氧化铁混合以制备含有奥美沙坦酯的颗粒混合物。[0040]〈步骤3>双层片剂的制备[0041]将步骤1制备的含有罗苏伐他汀的颗粒混合物与步骤2制备的含有奥美沙坦酯的颗粒混合物用双层压片机（BB-11，RIVA)压片以得到双层片剂。将所得片剂用Opadry?在锅包衣机（pancoatingmachine)(LDCS,VECTOR)中薄膜包衣。[0042]表1[0043]【权利要求】1.一种具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室和包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。2.根据权利要求1的药物组合物，其具有双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式，或含有小丸的胶囊形式。3.根据权利要求1的药物组合物，其具有基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成的双层片剂形式。4.根据权利要求1的药物组合物，其具有基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层组成的片剂形式。5.根据权利要求1的药物组合物，其具有胶囊形式，所述胶囊形式填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。6.根据权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包含一种或多种选自聚维酮、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的崩解剂。7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述崩解剂的存在量的范围为2重量％至20重量％，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。8.根据权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含一种或多种选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和预胶凝淀粉的崩解剂。9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％或更多的低取代羟丙基纤维素；5重量％或更多的羧甲基纤维素钙；15重量％或更多的交联羧甲基纤维素钠；10重量％或更多的交聚维酮；5重量％或更多的羧基乙酸淀粉钠；或5重量％或更多的预胶凝淀粉，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。10.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素；5重量％至60重量％的羧甲基纤维素钙；15重量％至30重量％的交联羧甲基纤维素钠；10重量％至40重量％的交聚维酮；5重量％至40重量％的羧基乙酸淀粉钠；或5重量％至60重量％的预胶凝淀粉，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。11.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含7.5重量％至65重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。12.根据权利要求8的药物组合物，其中所述包含奥美沙坦酯的隔室包含10重量％至60重量％的低取代羟丙基纤维素，基于所述包含奥美沙坦酯的隔室总重量计。【文档编号】A61K31/4178GK104220068SQ201380018083【公开日】2014年12月17日申请日期:2013年3月22日优先权日:2012年3月30日【发明者】张熙喆,姜复淇,金準九申请人:大熊制药株式会社