用于关节内粘弹性补充的方案的制作方法

用于关节内粘弹性补充的方案的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于关节内粘弹性补充的方案。本发明提供用基于HA粘弹性补充剂特别是关节内存留半衰期（T1/2）短于3周的粘弹性补充治疗骨关节炎和关节损伤的粘弹性补充方法。在本发明中使用的粘弹性补充剂可进一步表征为：其中它们包含小于20mg/ml?HA，其中至少5%（w/w）为凝胶形式，比如例如hylan?B。在一个说明性的实施方案中，单次注射6±2ml给药膝关节内hylan?G-F20。
【专利说明】用于关节内粘弹性补充的方案
[0001]本申请是申请号为200580045353.2，申请日为2005年12月20日，发明名称为“用于关节内粘弹性补充的方案”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及风湿病学和整形外科。更具体而言，本发明涉及通过粘弹性补充(viscosupplementation)治疗软骨组织病症(例如骨关节炎)。
【背景技术】
[0003]骨关节炎(OA)为渐进性退化性疾病，特征为关节内软骨破坏、关节连接中存在的滑液变质和伴有骨赘形成的软骨下骨质硬化。患有OA的患者通常表现出严重的疼痛，其影响了它们日常生活的许多方面。OA的流行随着年龄而增加，超过60%的60岁或更年长的那些人可能患有某些软骨异常(Bjelle (1982) Scand.J.Rheumatol.Suppl.，43:35-48)。OA已经成为关节炎中花费最高的形式，总计占西方国家国民生产总值达1-2.5% (Reginster(2002) Rheumatology, 41 (Supp1.1):3_6)。
[0004]滑液润滑和保护关节内的关节面。该液体主要由高分子量的多糖透明质烷(HA，透明质酸的钠盐，也称为透明质酸钠)。在正常人滑膜关节液体中HA的浓度为约3mg/ml。HA由N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸钠的重复二糖单元组成(图1)。在正常的关节滑液中的 HA 包含 12，500 个二糖单元，总分子量(MW)为 5MDa (Balazs 等(1993) J.Rheumatol.Suppl.，39:3-9)。在OA患者中，滑液中HA的浓度和丽降低，导致保护软骨的液体的能力的减少。
[0005]已经表明，关节内注射包含高分子量HA的弹粘性溶液可恢复患病关节的正常内环境稳定。这一过程，称为粘弹性补充，已证实可有效地减少疼痛和增加关节功能(参见，例如 Balazs 等(1993`) J.Rheumatol.Suppl.，39:3-9;Wobig (1998) Clin.Ther.，20
(3):410-423)。
[0006]许多基于HA粘弹性补充剂为市售的，且新产品正在研究中。粘弹性补充剂在许多特性方面不同，若有的话，包括，例如，HA的来源(动物-衍生的或细菌)，HA的浓度和MW，使用的类型和化学交联度。通常，大部分粘弹性补充剂包含5-15mg/ml HA，一旦注射具有的存留半衰期为几小时至几天。将这样的粘弹性补充剂以2-3ml单位容积注射到膝中，每隔一周分别注射三至五次。在某些情况下，疼痛缓解可发生在几天内，连续持续几周，通常持续几个月，甚至达到一年。例如，已经证实,在每周给药,三次(每次2ml) Synvisc?(hylan G-F20;Genzyme Corp., Cambridge, MA)的膝粘弹性补充比在6个月内用非甾体抗炎药(NSAIDs)的连续口服加关节穿刺术的治疗(Adams等(1995) Osteoarthritisand Cartilage, 3:213-225)至少要好，或较好，且比生理盐水安慰剂或关节穿刺术对照更有效(Moreland (1993) Am.Coll.Rheumatol.(57th Ann.Sc1.Meeting, Nov.7-11, SanAntonio, TX),165;Wobig (1998) Clin.Ther., 20 (3):410_423)。
[0007]连续多次注射被认为对于延长治疗骨关节炎疼痛的(六个月或一年)效果是必需的，主要是因为大部分粘弹性补充剂的存留半衰期短(Peyron (1993) J.Rheumatol.，20(Suppl.39): 10-15)。例如，如在兔子中测定时，1%具有平均MW为1.7-2.6MDa的HA的关节内存留半衰期为11小时。当HA的MW增加时，存留半衰期也延长(例如，其中HA的平均为6MDa的l%hylan A具有的半衰期为1.2±1天)。然而，即使是不溶性凝胶，例如包含
0.4%HA的hylan B，具有7.7± I天的相对短的存留半衰期。按照半衰期数据，对于减少OA
疼痛而言，与二次2ml注射相比，将三次2ml的Synvisc?注射入OA膝中证实可显著地更有效(Scale 等(1994) Curr.Ther.Res.，55 (3):220_232)。
[0008]对于用Synvisc?治疗患有髋部OA的患者，推荐剂量为一次2ml注射，如果没有
感受到足够的疼痛缓解，可在一至三月内进行第二次任选的注射给药(Chevalier (2000)Am.Coll.Rheumatol.(64th Annual Scientific Meeting, Oct.30-Nov.3, Philadelphia, PA))。在髋部OA患者中，截止三个月(研究的持续时间)内，在大多数登记得患者中，以2ml单次关节内注射Synvisc?显示出即刻的和持续的症状疗效。还没有研究与多次注射2-3ml
或单次注射2ml相比，用更少次注射较大体积的粘弹性补充剂例如Synvisc? (例如4、6ml
或更多)是否可提供相等的或较好的功效。就目前已知的而言，使用较大体积可造成局部副作用例如疼痛、肿胀和渗出的危险。
[0009]Durolane ? (Q-Med AB, Uppsala, Sweden)为被推荐以 3ml 注射一次的唯一粘弹性补充剂。其为环氧交联的粘弹性补充剂，具有较长报告的半衰期(4周)和较高的HA(20mg/ml)。延长的保留时间被认为使注射次数减少。然而，单次注射Di^olane?没有证实高于安慰剂的统计学益处(Altman 等(2004) Osteoarthritis and Cart.，12:642-649)。
[0010]这样，在本发明之前，还不知道单次注射基于HA的粘弹性补充剂，尤其是一种具有短保留期的，是否可产生想要的长期治疗效果。
[0011]利用较少次注射提供了高于多次注射明显的优点，包括避免了副作用、降低了成本和较好的患者顺应性。仍旧存在研究新的粘弹性补充治疗的需要，其能提供对OA患者的有效缓解，而不需要多次注射。

【发明内容】

[0012]本发明提供用于治疗关节病症和用于减少与此病症有关的疼痛和不适的的方法和组合物。这种病症的实例包括骨关节炎和关节损伤。
[0013]本发明是，至少部分是，基于发现了单次关节内注射较大体积的粘弹性补充剂可提供相当于小体积连续注射产生的长期治疗益处。在进行与本发明有关的研究中，一组膝
OA患者接受如下标准顺序的治疗:在三周期间内，在膝部，注射Synvisc?三次，每次2ml ；
而另一组接受在同等条件下的6ml的单次注射。出人意外地是，如在治疗后26周评价，发
现治疗效果在两组中是相当的。因此，单次注射较大体积的粘弹性补充例如Synvisc?可以
和几次小体积注射同样有效，而保持了良好的安全特性。
[0014]因此，本发明提供用基于HA的粘弹性补充剂用于关节内粘弹性补充的方案，所述粘弹性补充剂特别是具有关节内存留半衰期(T1/2)短于3周的粘弹性补充剂。在本发明中使用的粘弹性补充剂可进一步表征为:其中它们包含小于20mg/ml HA (衍生的和/或非衍生的)，其中至少5%为凝胶形式，比如例如hylan B。在一个说明性的实施方案中，粘弹性补充剂为hylan G-F20 ( Synvisc?),其包含8±2mg/ml HA，其中10%重量为凝胶形式。
[0015]在某些实施方案中，粘弹性补充剂以足量单次注射给药，在注射后，所述剂量提供了达6个月的治疗效果。在某些实施方案中，大体积单次注射的治疗效果基本上与在治疗过程内三次注射给药(每次大体积的1/3)获得的相同。在一个说明性的实施方案中，在三
周期间内，Synvisc?以6ml单次注射给药,而不是三次2ml注射。
[0016]也提供给药的方法、组合物和在本发明的方法中使用的装置。
[0017]上述简述及其后的说明并不是限制要求保护的本发明。
【专利附图】

【附图说明】
[0018]图1图解了透明质烷(透明质酸钠)的结构。
【具体实施方式】
[0019]定义
[0020]术语“关节内半衰期”、“存留半衰期”和它们的同源词指如下时间，其为适于将给定的粘弹性补充剂注射入关节内区域的任何时间中较大(的时间):Ca)清除50%注射的HA凝胶组分需要的时间；(b)清除50%注射的HA液体组分需要的时间JP(C)清除50%HA需要的时间，无论其是否为液体、凝胶或另一种形式。用于计算存留半衰期的目的，除非另有说明，注射被认为是给药进入成年人的膝关节的关节内区域。用于测定存留半衰期的方法是本领域已知的，说明性的方法为在实施例中描述的。
[0021]术语“HA液体”、“HA液体相”、“HA液体组分”、“可溶性HA”和它们的同源词指具有小于20MDa的平均MW的非交联的或微交`联的(lightly crosslinked)水溶性HA。
[0022]术语“HA凝胶”、“HA凝胶相”、“HA凝胶组分”和它们的同源词指HA凝胶，其为不包含可溶性HA或包含小于10%(w/w)可溶性HA的基于HA的组合物的水不溶性部分。典型地，给定基于HA的组合物中凝胶的含量可以通过从HA液体中分离HA凝胶来测定，所述组合物包含HA凝胶和HA液体的混合。分离可通过例如45 μ过滤器过滤组合物来实现，所述过滤器使可溶性HA穿过，而保留不溶相。为了使更粘性组合物中的可溶性HA从HA凝胶中的释放达到最大，需要在过滤前用几体积有或没有使其达到平衡的溶剂稀释组合物。而且，通常，基于它们的流变学性质，纯凝胶可与纯液体区分，所述流变学性质例如储能(弹性的)模量(storage(elastic)modulus(G')和损耗(粘性的)模量(loss(viscous)modulus)(G〃)，其分别表示随着变形速率(测试频率)的改变，物质可以回收(弹性应答(elastic response))或流动(粘性应答(viscous response))的相对程度。这两个模量都为频率的线性函数。它们已被证明是聚合物溶液和凝胶结构的灵敏的探针。G’和G"随着频率的增加而增加，但是一个比另一个增加的更快。在其中G’=G〃时，该频率被称为交叉频率(fc)。交叉频率随着聚合物分子量或浓度的增加而降低。对于在低频率的聚合物溶液，弹性应力松弛和粘应应力占主导，因此，在频率低于fc时，G 〃大于G’。相反，对于凝胶，不会存在G’和G〃交叉，在频带中G’大于G"。除非另有说明，测试频率为0.04-7HZ。对于粘弹性材料的物理性能和测定这些性质的方法的综述，参见，例如“Polymers as Rheology Modifiers”，由Schulz和 Glass 编辑，ACS Symposium Series462, 1991;，，An Introduction to Rheology,，，H.A.Barnes, J.F.Hutton 和 K.Walters, Elsevier,1989;和 Bohlin Rheometer ApplicationNotes MRK544-01, MRK556-01 和 MRK573-01。
[0023]术语“HA”、“透明质酸盐”、“透明质烷”可交换使用，除非另有说明，指任意HA，而不考虑来源(细菌发酵的或动物衍生的)、分子量、其物理形式(例如凝胶或液体)，或存在或不存在化学改性(例如交联的或其它衍生化的)或制备方法。
[0024]趑
[0025]本发明提供粘弹性补充方法和相关的方法。根据本发明，粘弹性补充方法包括在
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26周内单次关节
内注射给药粘弹性补充剂，给药量足以在注射后提供达4、5或6个月的治疗效果。在某些实施方案中，大体积单次注射的治疗效果基本上与在治疗过程内三次注射给药(每次为大体积的1/3)获得的相同。在某些实施方案中，单次注射方案提供在注射后关节痛减少直至
4、5或6个月。
[0026]治疗效果可以通过任意适宜的方法(参见，例如，Altman等(1996) Osteoarth.Cart.，4:217-243)评价。例如，治疗效果可通过测定关节痛的减少来评价。关节痛的程度可以根据五点Likert分类(例如没有、轻度、中度、严重、非常严重)，或者按如在实施例中描述的IOOmm直观类比尺(scale) (VAS)分类。其它适宜的疼痛指数包括健康状态评估调查表(HAQ ) (Fries 等(1980) Arthritis Rheumatol., 23:137-145)和关节炎影响检测尺(Arthritis Impact Measurement Scale) (AIMS) (Meenan 等(1980) ArthritisRheumatol., 23:146-154。
[0027]治疗效果也可通过测定功能缺损程度的改善来评价。功能缺损可使用分离有效的多维指数(segregated validated multidimensional index) (SMI),例如用于髋部和膝 OA 的 Western Ontario 和 McMaster's 大学(W0MAC?) OA 指数(Bellamy 等人(1988) J.Rheumatol.34:1833-1840 ;也参见实施例)；或聚集的多维指数(aggregatedmultidimensional index) (AMI),例如用于髋部或膝的痛-函数指数(Algo-FunctionalIndex) (AFI) (Lequesne 等人(1987) Scand.J.Rheumatol.Supp1., 65:85-89)。
[0028]治疗效果也可由患者或医师通过总体状况评估来评价。总体状况可利用Likert或VAS尺来评价，例如在实施例中描述的。
[0029]治疗效果的其它标记可包括关节检查(参见，如Theiler等人(1994) Osteoarth.Cart.，2:1-24),基于性能测定(performance based measures)(参见，例如 Rejeski 等人(1995) Osteoarth.Cart., 3:157-168)等。
[0030]在某些实施方案中，给药进入膝关节的粘弹性补充剂的量为6±2ml或更高，例如4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8ml 或更闻。
[0031]粘弹性补充剂
[0032]在本发明的方法中使用的基于HA的粘弹性补充剂具有下述任一项、任两项或所有的特征:
[0033](i)粘弹性补充剂具有小于3周的存留半衰期。
[0034](ii)粘弹性补充剂包含小于20mg/ml HA ；
[0035](iii)在粘弹性补充剂中5% (w/w)或更高的HA为凝胶形式。[0036]在一个说明性的实施方案中，在本发明中使用的粘弹性补充剂为Synvisc?。Synvisc?包含两种形式的8±2mg/ml HA:可溶性形式，hylanA (平均MW6，OOOkDa)和在生理学可接受的溶液中的水合凝胶形式，hylan B。按HA的重量计，在Synvisc?中的hylan A/hylan B比例为9:1。Hylan A为通过用少量醒共价交联来化学改
性的水溶性透明质烷，所述醛典型地为甲醛，而hylan B为用二乙烯砜进一步交联的hylanA0 Hylan液体为水合的hylan A，用少量交联进行的改性形式的透明质烷，所述交联增加了其平均分子量和增加了其粘弹性性质。Hylan凝胶为hylan B的水合形式，其为使用二乙烯砜作为双功能的交联剂通过将hylan A交联成连续聚合的网状结构制备的。
[0037]通常，在本发明提供的方案中使用的粘弹性补充剂包括具有关节内存留半衰期短于 22 天例如 21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4 和 3 天的基于 HA 的粘弹性补充剂。在某些实施方案中，粘弹性补充剂的存留半衰期大于2、3、4、5、6或7天。
[0038]在本发明中使用的粘弹性补充剂可进一步表征为:其中它们包含小于20mg/mlHA，例如在 1-15、1-10、1-5、5-15、5-10、10-15、6-10 和 7-9mg/ml 的范围。在给定组合物中的HA的含量可通过任意适宜的方法测定，如例如在实施例中描述的方法。
[0039]在本发明中使用的粘弹性补充剂组合物可进一步表征为:其中在粘弹性补充剂中至少10%重量的HA为凝胶形式。例如，在某些实施方案中，粘弹性补充剂包含至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或更高的HA凝胶。在某些实施方案中，粘弹性补充剂包含10-90%、10-75%、10-50%, 10-40%, 10-25%HA凝胶。在某些实施方案中，在粘弹性补充剂中HA凝胶/HA液体的比例包含1:50-10:1 (w/w)，例如 1:50、1:25、1:15、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1和 10:1。
[0040]在本发明的方法中使用的粘弹性补充剂可进一步在液体相中包含水溶性的HA，其具有 HA 的 MW 为 500·-20，OOOkDa,例如 500-1，000 ;500_1，500,500-3, 000 ;500_5，000 ；500-7，000 ；500-10,000 ;500_15，000 ;1，000-1，500 ;1，000-3，000 ;1，000-5，000 ；
I,000-7，000 ;1，000-10，000 ;1，000-15，000 ;5，000-10，000 ;和 10，000-15，OOOkDa0
[0041]HA可以是动物源的，例如来源于公鸡冠或脐带或非动物源，例如细菌发酵的。细菌发酵的HA可以如在例如Cooney等人(1999) Biotechnol.Prog., 15:898-910中描述的。细菌发酵的HA也可以为市售的(例如Shiseido, Japan; Sigma-Aldrich, USA)。
[0042]HA可以是衍生的(例如交联的或另外改性的或稳定的)或非衍生的。交联剂的实例包括醛、环氧化物、polyaziril、缩水甘油醚(例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚)和二乙烯砜。
[0043]在本发明的方法中使用的粘弹性补充剂的特定实例包括Adant?、Arthrease?、Arthrum?、Fermathron?、Goon?、Hyalart?/Hyalgan?> Hy-GAG?> Hya-ject?、Hyalubrix?、NeoVisc?> Supartz?/Artz?> Synvisc?> Orthovisc?> Ostenil?、Sinovial?、Suplasyn?和 Synochrom?、Viscorneal? (参见，例如 Physicians’Desk Reference?, 2004)。其它适宜在本发明的方法中使用的产物包括在美国专利Nos.5，143，724 ;4，713，448 ;5，099，013 ；5，399，351 ;6，521，223 ;5，827，937 ;美国专利申请N0.60/533，429中描述的粘弹性补充剂。
[0044]包括hylan A和hylan B的hylans和粘弹性补充剂的制备为在例如美国专利Nos.5，143，724; 4, 713，448; 5, 099，013 和 5，399，351 中描述的。[0045]在某些实施方案中，粘弹性补充剂不包括Dur0Ianen^P /或其它的具有存留半衰期比 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50天长的粘弹性补充剂。
[0046]粘弹性补充剂也可包含另外的活性或无活性化合物，包括例如非留体抗炎药(NSAIDs),例如 Ibuprofen?、Diclofenac? 和 Piroxicam? ;麻醉剂例如，Lidocaine?和Bupivacaine? ；麻醉性镇痛剂，例如，可待因和吗啡；皮质类固醇，例如，地塞米松和泼尼松；抗肿瘤剂例如Methotrexate?, 5_氟尿嘧唳和Paclitaxel?和抗病毒剂，例如，Acyclovir?和Vidarabine?。粘弹性补充剂也可包含组分例如细胞(例如软骨细胞或间充质干细胞)、蛋白质、DNA、维生素或其它想要的生物学活性物质。
[0047]用涂和给药[0048]本发明提供用于治疗患有关节病症的患者和用于减少与这种病症有关的疼痛和不适的方法和组合物。这种病症的实例包括骨关节炎(原发性(自发性)或继发性)、类风湿性关节炎、关节损伤(例如重复性的运动损伤)、软骨组织病症(软骨软化)和关节炎前状况。本发明进一步提供减少与这种病症有关的疼痛的方法。该方法可在需要用于关节病症治疗的人类中或在非人类患者中实施。
[0049]给药部位的实例包括膝的、肩膀的、颞下颌的和腕掌的关节、肘、髋部、腕、踝和在脊柱中腰椎关节突(小平面)的关节。注射到任一个这些关节中的体积将至少为用于那些关节的目前推荐剂量的双倍。
[0050]本发明进一步提供粘弹性补充装置，包括前灌注的、单次使用的注射器，其包含6±2ml 的单次单元剂量的Synvisc'?,例如 4,4.25,4.5,4.75,5,5.25,5.5,5.75,6,6.25、
6.5,6.75,7,7.25,7.5,7.75,8,8.25,8.5,8.75,9,9.25,9.5,9.75、10ml 或更多。尽管其优选地提供使用本文中提供的单次注射器的单次给药剂量，但是需要的剂量可以由两个或多个注射器提供。例如，单次给药6ml可以使用每个包含2ml的3个注射器完成。
[0051]下述实施例提供说明性的实施方案。所述实施例不以任何方式限制本发明。本领域普通技术人员将认识到在本发明的范围内可进行多种修饰和改变。因此，这样的修饰和改变包括在本发明内。
[0052]实施例
[0053]实施例1:在患有OA的患者中Synvisc?的关节内注射
[0054]进行预期的、开放标记的研究用于评价在患有有症状的胫腿节OA (在研究的膝中的总体OA疼痛，在100mm VAS尺上为50-80)的非卧床病人中进行关节内注射
4ml或6ml Synvisc?的安全和功效(包括作用的持续时间)，所述关节内注射4ml或6ml Synvisc?与目前三次关节内注射2ml Synvisc?的配药方案相反。包含的其它条
件为:年龄在40岁以上；最近的3个月内通过X射线测定的Kellgren-Lawrence等级为I1-1II ;没有压力渗出液(tense effusion)、机能损耗(mechanical deficit)或最近(〈2年)的创伤。将100名患者(从59到66岁，平均年龄61年，55%女性)随机分为五组:
[0055]第I组:一次注射6ml ；
[0056]第2组:一次注射4ml ；
[0057]第3组:隔两周注射4ml两次；[0058]第4组:隔一周注射4ml三次；和
[0059]第5组:标准方案:隔一周注射2ml三次
[0060]然后，随访患者6个月(在第2、3、8、16和24周)。使用的第一和第二评价点为如下所述的:
[0061 ] A.0A疼痛的患者自我评价
[0062]该研究的基本功效点用于评价在患有膝OA的患者中用Synvisc?粘弹性补充对研究膝OA疼痛缓解的功效。这点可在过去的48小时内患者自我评价的100mm VAS上测定，没有疼痛的点(Omm)至极度疼痛(100mm);在第一次注射后的24周进行。
[0063]B.患者总体自我评价
[0064]患者在100-mm VAS上估计它们的祀标膝的整体状况，100-mm VAS其从很好(Omm)至很差(100mm)，考虑48小时内所有相关的体征和症状。呈给患者的准确说明为下述的:“请利用下面的垂直线指出你的(研究)膝在这次探访时的整体一般状况左侧或‘0’分表示‘非常好’，而‘100’分表示‘非常差’”。
[0065]C.W0MAC?
[0066]患者完成了W0MAC? 的 VAS 模型(version)，如在 Bellamy 等的(1988)J.Rheumatol., 15 (12): 1833-40中描述的。该尺为三维的、疾病特异性、自己管理的、健康状态测定方法。其探查疼痛区域内、四肢强直和躯体功能总共24个问题的临床重要的患者相关的症状。将W0MAC?以当 地语言提供给患者，通常在小于5分钟内完成。W0MAC?的分部为下述的。
[0067]W0MAC?部分A包括有关活动期间疼痛水平的询问，用没有疼痛(Omm)至极疼痛(IOOmm)的VAS对回答评分(由患者)。疼痛的评价采用下述方案:
[0068]1.在平面上行走？[走]
[0069]2.上楼或下楼？[爬楼梯]
[0070]3.在晚上在躺床上时？[夜间的]
[0071]4.坐着或躺着？[静止]
[0072]5.站直？[负重]
[0073]WOMAC部分A的平均得分是基于每人对部分A问题的回答。
[0074]W0MAC?部分B (四肢强直评分)包括有关活动期间强直严重性的询问，用没有四肢强直(Omm)至极端四肢强直(IOOmm)的VAS对回答评分(由患者)。四肢强直的评价采用下述方案:
[0075]1.在早晨苏醒后？[早晨四肢强直]
[0076]2.在白天剩余的后来时间(duing rest later in the day)?[在白天晚些存在的四肢强直]
[0077]部分B的平均得分是基于每人对部分B问题的回答。
[0078]W0MCC?部分C包括有关活动期间功能缺损的询问，用没有困难(Omm)至极困难(IOOmm)的VAS对回答评分(由患者)。功能缺损的评价采用下述方案:
[0079]1.下楼梯？[早晨四肢强直]
[0080]2.上楼梯？[在白天晚些存在的四肢强直]
[0081]3.从坐着站立？[起立][0082]4.站？[站]
[0083]5.弯向地板？[弯曲]
[0084]6.在平面上行走？[平走]
[0085]7.上下车？[汽车]
[0086]8.上街？[购物]
[0087]9.穿短袜/长袜[脱短袜/长袜]
[0088]10.卧床[卧床]
[0089]11.进入/出浴池[进/出浴池]
[0090]12.坐[坐]
[0091]13.上/下洗手间[上/下洗手间]
[0092]14.重的家庭工作[重的家务]
[0093]15.轻的家庭工作[轻的家务]
[0094]部分C的平均得分是基于每人对部分C问题的回答。
[0095]从总W0MAC?得分基线上的改变来自分析在第一次注射后作为第二端点的所有时间点的3个W0MAC?部分(Α、B和C)。
``[0096]D.医师OA总体评价
[0097]在患者完成总体评价和W0MAC?后，研究者用从很好(Omm)至很差(IOOmm)的100-mm VAS评价探访时患者膝的整体状况。这一评价是基于患者的病征、功能能力和身体检查。医师被要求指出在这次探访时患者膝的整体一般状况，利用具有如下特征呈现的线(line):线的左侧(“O”)端指“很好”，右端(“100”)指“非常差”。
[0098]E.结果
[0099]在第一次注射后24周，与基线相比表现出疼痛减少的结果(在过去48小时内的VAS; O相当于没有疼痛，100相当于极疼)显示在表1中。与在3x2ml组中的36.7mm相比，在1x6ml组中疼痛按34.9mm减少,其得分是最好的。在用1x4或2x4ml治疗组中，这一减少相当少(仅24mm减少)。
[0100]表1.0A疼痛的患者自我评价(自基线的变化)
【权利要求】
1.粘弹性补充剂在制备用于治疗受试者关节的药物中的用途，其中所述粘弹性补充剂: 包含透明质酸钠； 所述关节内具有短于22天的存留半衰期；以及 关节内单次给药4ml或更多的粘弹性补充剂。
2.粘弹性补充剂在制备用于治疗患骨关节炎的受试者的膝关节的药物中的用途，其中所述粘弹性补充剂: 包含透明质酸钠； 所述膝关节内具有短于22天的存留半衰期；以及 关节内单次给药4ml或更多的粘弹性补充剂。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述粘弹性补充剂包含24-100mg透明质酸钠。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述粘弹性补充剂包含少于20mg/ml的透明质酸钠。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中受试者为人。
6.根据权利要求5所述的用途，其中在单次给药中粘弹性补充剂的总体积为6±2ml。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述体积为6ml。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中粘弹性补充剂的单次给药的治疗效果至少为4个月。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中粘弹性补充剂的特征在于具有一种或多种如下特征: i)粘弹性补充剂具有少于3周的存留半衰期； ii)粘弹性补充剂包含少于20mg/ml透明质酸钠；和 iii)在粘弹性补充剂中5%(w/w)或更多的透明质酸钠为凝胶形式。
10.根据权利要求9所述的用途，其中存留半衰期大于3天。
11.根据权利要求1或2所述的用途，其中粘弹性补充剂包含8±2mg/ml透明质酸钠。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其中在粘弹性补充剂中的透明质酸钠源自动物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中粘弹性补充剂为由公鸡冠生成的。
14.根据权利要求1或2所述的用途，其中在粘弹性补充剂中的透明质酸钠源自细菌。
15.根据权利要求1或2所述的用途，其中粘弹性补充剂进一步包含与甲醛交联的透明质酸钠。
16.根据权利要求15所述的用途，其中粘弹性补充剂包含hylanA。
17.根据权利要求16所述的用途，其中在hylanA中的透明质酸钠的平均分子量为6，OOOkDa0
18.根据权利要求1或2所述的用途，其中粘弹性补充剂包含hylanB。
19.根据权利要求1或2所述的用途,其中粘弹性补充剂包含hylanA和hylanB。
20.根据权利要求19所述的用途，其中以透明质酸钠的重量计，hylanA/hylan B的比例为9:1。
21.根据权利要求1或2所述的用途，其中粘弹性补充剂包含8±2mg/ml透明质酸钠，其中10%重量为凝胶形式。
22.根据权利要求21所述的用途，其中该粘弹性补充剂包含8±2mg/ml透明质酸钠。
23.根据权利要求1-22任一项所述的用途，其中粘弹性补充剂进一步包含选自下述的组分:非留体抗炎药、麻醉剂、麻醉性镇痛剂、皮质类固醇、抗肿瘤剂和抗病毒剂。
24.根据权利要求22所述的用途，其中关节是人受试者的膝关节，并且关节内单次给药6±2ml粘弹性补充剂。
25.根据权利要求24所述的用途，其中单次给药的粘弹性补充剂的量为6ml。
26.根据权利要求1或2所述的用途，其中治疗关节病症。
27.根据权利要求26所述的用途，其中关节病症与骨关节炎相关。
28.根据权利要求22所述的用途，所述粘弹性补充剂用于治疗人类受试者膝关节的骨关节炎疼痛，其中关节内单次注射给药6±2ml所述的粘弹性补充剂。
29.根据权利要求28`所述的用途，其中所述的粘弹性补充剂的量为6ml。
【文档编号】A61K31/728GK103860582SQ201410048449
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2005年12月20日 优先权日:2004年12月30日
【发明者】F·巴约尔 申请人:建新公司