2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩及其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩，结构式如下：；其制备方法，包括步骤：1）在催化剂存在下，将2-溴噻吩、3,4-二甲氧基苯甲酰氯于溶剂中进行反应，后续纯化分离得2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩；2）在四（三苯基膦）钯、CuI、缚酸剂存在下，将2-(3,4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩、4-取代苯乙炔于溶剂中反应，进行后续纯化分离即可。该化合物在制备抗乳腺癌靶向治疗药物中的应用。该化合物在制备抗乳腺癌耐药逆转剂中的应用。本发明的化合物对人乳腺癌细胞以及乳腺癌细胞耐药株具有较明显的抑制增殖作用，可用于制备抗乳腺癌靶向治疗药物以及抗乳腺癌耐药逆转剂。且本发明的化合物具备大规模工业化生产的潜力，成本相对较低。
【专利说明】2-(3, 4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩
及其制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩及其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]乳腺癌，中医古称“乳岩”，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。最近，由中国癌症基金会发起的我国首个大规模乳腺癌流行病调研项目显示，我国乳腺癌发病年龄趋于年轻化，女性乳腺癌患者发病的中位年龄是48岁，比西方国家提早了 1 O年。乳腺癌现已成为妇女健康的最大威胁之一。
[0003]引发乳腺癌的因素是多方面的，虽然遗传因素(乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2)起到了一定的影响，但是乳腺癌的发病主要还是归因于环境暴露。
[0004]乳腺癌患者5年生存率约50%飞0%，晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18~30个月。目前通用的临床综合治疗法一般都是以手术治疗法为主，但乳腺癌肿瘤具有向全身其他区域转移的特性，人们认为乳腺癌从发病之时就是一种全身性疾病。骨髓是乳腺癌转移最常见的部位之一，可发生在临床各病期，由于呈隐匿状态，难以用常规方法检出，因此手术治疗虽然可以针对性的切除病灶，减轻肿瘤负荷，但是却难以根除周围血液或骨髓穿刺液中的癌细胞。全身化疗也是治疗乳腺癌的另一重要手段。但化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内其他正常组织和细胞造成损害。近年来，靶向药物治疗已经引起人们足够重视。所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。随着研究的不断深入，乳腺癌靶向药物治疗也向高效、高选择性、低毒、方便、费效比合理的方向发展。
[0005]目前乳腺癌靶向治疗的代表性药物有紫杉醇、曲妥珠单抗等。
[0006]紫杉醇是一种广谱抗癌药物，对多种癌细胞特别是乳腺癌具有显著的疗效。但其产量低且不稳定，目前尚不能大规模工业生产，因此价格较昂贵，难以应对广大癌症患者的需求。
[0007]曲妥珠单抗，是一种针对HER2 /neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，通过基因工程的方法将非特异的人IgG的恒定区与鼠的抗HER2 /neu IgG的Fv区嵌合在一起，作用的靶点位是HER2基因调控的细胞表面P185糖蛋白。其治疗可贯穿乳腺癌的复发、转移、术后辅助和术前新辅助治疗的各个阶段，疗效显著。但曲妥珠单抗也存在着自身的缺陷和局限，如只能针对HER2阳性患者，超过3/4的患者并不表达HER2蛋白，因此并不适宜用此治疗；此外治疗持续时间具有不确切性；易引起心脏毒性等。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩及其制备方法及应用。[0009]本发明所采取的技术方案是:
2-(3，4_ 二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩，其结构式如下所示:
【权利要求】
1.2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩，其特征在于:其结构式如下所示:
2.权利要求1所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，包括以下步骤: .1)在催化剂存在的情况下，将2-溴噻吩、3，4-二甲氧基苯甲酰氯于溶剂中进行充分反应，反应结束后加入酸，除溶剂，残留物用有机萃取剂进行萃取得萃取剂层，水洗，再用干燥剂干燥萃取剂层，除去萃取剂层中的有机萃取剂，残留物进行分离纯化，得到2-(3，4- 二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩； .2)在四(三苯基膦)钯、Cu1、以及缚酸剂存在的条件下，将2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩、4 -取代苯乙炔于有机溶剂中进行充分反应，反应完成后除溶剂，残留物进行分离纯化，即得产物。
3.根据权利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，其特征在于:步骤I)中，2-溴噻吩、3，4-二甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1:(0.8-1.2)。
4.根据权利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，其特征在于:步骤I)中，反应的温度为20-30°C，反应的时间为6-8h，反应过程中通保护气氛。
5.根据权利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述的催化剂为Lewis酸催化剂。
6.根据权利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，其特征在于:步骤I)、步骤2)中，分离纯化的方法为柱层析。
7.根据权利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，其特征在于:步骤2)中，反应温度为85-95°C，反应过程中通保护气氛。
8.根据权利要求2所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩的制备方法，其特征在于:步骤2)中，2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩、4 -取代苯乙炔的摩尔比为1: (0.8-1.2);四(三苯基膦)钯的摩尔量为2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-溴噻吩的0.4-0.6%，CuI的摩尔量为2-(3，4- 二甲氧基)苯甲酰基_5_溴噻吩的.0.4-0.6%ο
9.权利要求1所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩在制备抗乳腺癌靶向治疗药物中的应用。
10.权利要求1所述的2-(3，4-二甲氧基)苯甲酰基-5-(4-取代苯乙炔基)噻吩在制备抗乳腺癌耐药逆转剂中的应用。
【文档编号】A61K31/381GK103896911SQ201410081034
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月6日 优先权日:2014年3月6日
【发明者】吕琳, 陈之朋, 吴少瑜, 杨光, 饶进军, 王文雅, 杨迎暴, 赵想玲 申请人:南方医科大学