用于避孕的子宫内输送系统的制作方法
【专利摘要】本发明是关于用于避孕的子宫内输送系统，其中该子宫内输送系统包含主体构造及至少一个包含核心及包裹该核心的薄膜的储集器，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其特征为该子宫内输送系统另外包含能够预防或抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的吲哚美辛。
【专利说明】用于避孕的子宫内输送系统
[0001]本申请是原申请的申请日为2009年7月I日，申请号为200980125991.3，发明名称为《用于避孕的子宫内输送系统》的中国专利申请的分案申请。
[0002]本发明关于通过使用子宫内输送系统来避孕、预防或抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血且实现快速诱导闭经的改良方法，该子宫内输送系统包含经长时间且以避孕所需的治疗量控制释放的孕激素(progestogen)或具有促孕激素活性的药物及足够量的一种或多种能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。
[0003]子宫内输送系统包含主体构造及至少一个包含核心及视情况存在的包裹该核心的薄膜的储集器，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中该至少一个储集器包含孕激素或具有促孕激素活性的药物及一种或多种能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质，或其中孕激素或具有促孕激素活性的药物及该(该等)能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质是处于不同的储集器中。
[0004]发明背景
[0005]本文中用于说明本发明背景的公开案及其它材料，及尤其提供关于实务的其它细节的事例都以引用的方式并入。
[0006]出血病症为最常见的妇科问题之一。出血病症的病因及尤其出血病症的频率视患病女性的年龄而不同。在停经期前及近停经期中，最常见病因为子宫的激素变化以及器质性变化，诸如肌瘤、子宫内膜异位症或子宫内膜息肉。在无其它可识别病因的情况下，凝血缺陷导致出血增加，在少女及年轻女性中尤其如此。 [0007]可以手术或药物治疗功能不良性子宫出血。手术治疗包括第一代及第二代子宫内膜切除术以及子宫切除术。避免可能不必要的手术的药物治疗一般为用于治疗过量出血的治疗首选及希望保留生殖功能的患者的唯一选择。
[0008]尽管许多药物可用，但一般缺乏循证方法，实务上存在显著差异且关于最适当疗法存在持续不确定性。关于顺应性的不良反应及问题也削弱药物治疗的成效。
[0009]主要经口投予的治疗用药物由减少经期出血的化合物组成，该等化合物为诸如抗纤维蛋白溶解剂、非类固醇消炎药、前列腺素合成抑制剂、孕激素、雌激素-孕激素组合(例如口服避孕药)、达那唑(danazol)或促性腺激素释放激素类似物。
[0010]纤维蛋白溶酶原活化物为一组引起纤维蛋白溶解(凝块溶解)的酶。与正常经期失血的女性相比，已发现大量经期出血的女性的子宫内膜中纤维蛋白溶酶原活化物的含量增加。因此已将纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂(即，抗纤维蛋白溶解剂及尤其传明酸(tranexamic acid))用于治疗大量经期出血(参见，例如Tauber等人，Am J ObstetGynecol.1981 年 6 月 I 日，140(3):322-8 !Wellington 等人，Drugs.2003, 63(13):1417-33 ；Lethaby 等人，Cochrane Database Syst.Rev.2000, (4):CD000249 ；Bongers 等人，Maturitas.2004年3月15日，47 (3): 159-74)。开立所需高口服剂量的传明酸的药方受阻，此为归因于药物的可能副作用，诸如形成凝血性疾病(深部静脉栓塞)的风险增加。抗纤维蛋白溶解疗法似乎引起大量经期出血的客观量测值较大减小，但当与安慰剂或其它药物疗法(NSAID、口服黄体期孕激素及酚磺乙胺(ethamsylate))相比时与副作用增加无关联。[0011]达那唑为具有抗雌激素活性及抗孕激素活性以及弱雄激素性质的合成类固醇。达那唑抑制子宫内膜中的雌激素受体及孕酮(progesterone)受体，从而使得子宫内膜萎缩(子宫内壁变薄)及经期失血减少且使一些女性闭经。与其它药物治疗相比，达那唑似乎为大量经期出血的有效治疗剂，但尚不确定女性是否可接受(参见，例如Robins, Curr WomensHealth Rep.2001 年 12 月，1(3):196-201 ；Beaumont 等人，Cochrane Database SystRev.2002, (2):⑶001017)。达那唑的口服使用可能因其副作用特征、女性对其的可接受性及需要持续治疗而受限。与NSAID相比，用达那唑治疗导致经期持续时间较短及较多不良事件，但此似乎不影响治疗的可接受性。
[0012]已证明非类固醇消炎药(NSAID)适用于治疗月经过多。NSAID使过量经期出血的女性中升高的前列腺素含量降低且对痛经及头痛也可能具有有益作用(参见，例如Lethaby等人，Cochrane Database Syst Rev.2002, (I):0)000400)。此外，其仅在月经期间服用且相对便宜。总体而言，与传明酸或达那唑相比，已显示NSAID的有效性较低。
[0013]除避孕作用外，组合口服避孕丸也可使失血实质性减少。节育药丸含有合成形式的雌激素与孕酮，其防止排卵且从而减少子宫内膜累积或增厚。因此，大多数口服避孕药使用者具有较轻微或极少经期出血。若干合成孕激素可平衡身体通常所产生的雌激素的作用且减少子宫内膜生长。促黄体激素释放激素(LHRH)及促性腺激素释放激素(GnRH)或其类似物似乎也减少经期失血(参见，例如Higham，Br J Hosp Med.1991年I月，45 (I): 19-21 )。
[0014]已作出一些努力以通过使用局部投予(例如子宫内植入物及子宫内避孕器)来治疗妇科不规则出血。
[0015]欧洲专利EP2 4779及EP24781是关于以50微克/日至200微克/日的速率与子宫内避孕器联合使用脒衍生物或脒混合物以产生抗蛋白水解、抗纤维蛋白溶解及避孕作用。
[0016]国际专利申请案W02006028431是关于子宫内植入物及用于引起纤维化且致使闭经的方法。具体地，该装置是指易于且始终减少或消除异常子宫内出血的易置式子宫内植入物。此外，该装置也用作观测子宫内膜组织厚度及潜在改变的子宫标记。本发明的方法是关于治疗方法及额外避孕作用。
[0017]国际专利申请案W098/14169是关于治疗异常子宫出血的方法及化合物，该等方法是通过使用借由干扰生长因子本身或借由抑制或阻断子宫上皮细胞或基质细胞中针对彼等生长因子的受体来阻断子宫基质细胞对血管生成因子的反应的化合物来达成。将阻断反应的化合物全身性地引入患者体内或局部引入子宫内，例如经由载药子宫内避孕器。然而，本申请案并未描述使用此等子宫内避孕器引入化合物的任何实用实施例。
[0018]最后，已显不左炔诺孕酮子宫内释放系统(levonorgestrel-releasingintrauterine system, LNG-1US,例如 MIRENA, 由 Bayer Schering Pharma Oy(Turku, Finland)研发)原样有效治疗大量经期失血(参见，例如Luukkainen等人，Contraception.1995 年 11 月，52(5):269-76 ；Andersson 等人，Br J ObstetGynaecol.1990 年 8 月，97 (8): 690-4 ;Mo11er 等人，Hum Reprod.2005 年 5月，20(5):1410-7 ；Lethaby 等人，Cochrane Database Syst Rev.2005 年 10 月 19H，(4):CD002126 ;及 Cochrane Database Syst Rev.2000, (2):CD002126)。LNG-1 US 为提供有效避孕方法且完全可逆并具有极佳耐受性记录的全身性激素避孕品。该系统所释放的低剂量左炔诺孕酮确保激素相关的全身性不良反应最小，该等不良反应在最初数月使用的后逐渐减少。其也为使用者提供非避孕性健康效益。子宫内膜腔内左炔诺孕酮的局部释放强有力地抑制子宫内膜生长，此是因为子宫内膜对卵巢雌二醇变得不敏感。子宫内膜抑制为减少经期出血的持续时间及量的原因且减轻痛经。通过减少经期失血，LNG-1US增加体内铁蓄积且因此可用以有效治疗月经过多。在许多月经过多女性中，使用此等IUS可替代较具侵袭性的手术方法，诸如子宫切除术或子宫内膜切除术。
[0019]在使用IUS的最初数月中，阴道出血模式的不规则性为最常见的临床副作用。该等不规则性可包括在循环经期中经期失血增加、经期中出血持续时间增加以及经间期出血及点状出血。IUS使用者出血紊乱的发病机制为多因素的且已针对不同类型的出血紊乱提出不同病原学。纤维蛋白溶解活性的局部增加为经期失血增加最公认的原因。子宫内系统存在所致的子宫内膜血管系统变形可由装置对浅表血管的直接作用来说明，其导致擦伤及糜烂，可能伴随不规则出血；及/或装置的压力变形，该压力变形可能经由子宫内膜组织传输且导致子宫内膜的功能区中内皮损伤，伴随易损且功能不良的血管形成。血管损伤将导致间质性出血，伴随血液以不规则模式释放至子宫腔中。
[0020]左炔诺孕酮子宫内释放系统(LNG-1US)的大量使用者不仅期望避孕保护，而且期望月经问题较少。对于LNG-1US而言，存在不当出血，在插入后最初6个至7个周期中尤其如此。甚至在长期使用后仅一部分使用者实现完全闭经，且使用者常常报告有偶尔出血(即，不规则且不可预测)。在使用者中，不规则出血为常见的初始疾患，且长期出血常为中断使用该系统的原因。因此，仍然需要子宫内输送系统，其使用将提供避孕及抑制异常及/或不规则出血且实现快速诱导闭经的改良且安全的方法。
【发明内容】
[0021]本发明的目的在于提供一种通过使用子宫内输送系统来避孕及预防或抑制异常及/或不规则出血且实现快速诱导闭经的改良方法，该子宫内输送系统包含经长时间且以避孕所需的量控制释放的孕激素或具有促孕激素活性的药物及足够量的一种或多种能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。子宫内输送系统包含主体构造及至少一个包含核心及视情况存在的包裹该核心的薄膜的储集器，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中该至少一个储集器包含孕激素或具有促孕激素活性的药物及一种或多种能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质，或其中孕激素或具有促孕激素活性的药物及该(该等)能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质是处于不同的储集器中。
[0022]本发明的目的进一步在于提供一种具有临床相关改良的避孕用子宫内系统及治疗不当及/或异常子宫内出血的方法。
[0023]本发明的目的尤其在于提供一种对较早开始可靠地稳定闭经具有高成功率且具有极小乃至无副作用或相关并发症的子宫内系统。
[0024]一般而言，本发明涵盖一种子宫内输送系统，该系统提供一种不仅增强系统的抗生育作用而且经长时间减少或消除异常或过量出血(诸如点状出血或月经过多)且减轻月经疾患(诸如痛经及经前症状)的方法。避免不当经期出血始终意谓亦避免与经期出血有关的症状，诸如痛经及经前症状。所提出的一些化合物也可减轻患有冯威里氏病(vanWillebrand disease)的女性的出血问题。[0025]通过使用子宫内输送系统，抗蛋白水解作用及子宫内膜及/或子宫肌肉壁中前列腺素活性降低可降低排血风险。
[0026]可在不减低功效的情况下以比全身治疗低得多的剂量使用能够预防或抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。因为可假定孕激素与此等其它化合物之间存在协同效应，所以有可能进一步降低剂量。因此，全身性不当作用的风险将极低。萎缩性子宫内膜可进一步增加避孕可靠性。
[0027]因此，本发明是关于如以下独立权利要求中所述的方法、输送系统及用途。
【专利附图】
【附图说明】
[0028]本发明为由描述常见T形构架作为子宫内系统的实例及本发明储集器的各种构造的附图来进一步说明。
[0029]图1说明包含主体(1)及含有治疗活性剂的储集器(2)的子宫内系统。
[0030]图2说明包含主体(1)及以一者位于另一者上的方式安置且由分隔膜或金属环
(4)分开的两个储集器(2及3)的子宫内系统。
[0031]图3说明包含主体(1)及两个附着于主体的不同部分的储集器(2及3)的子宫内系统。储集器(2)是由锁定组件(5a及5b)固持于正确位置。
[0032]图4说明包含含有治疗活性物质且由薄膜(7)包裹的核心(6)的子宫内系统的储集器(2)。
[0033]图5说明包含两个核心区段(6a及6b)(—者附着于另一者上)的子宫内系统的储集器(2)，该两个核心区段各含有相同或不同的治疗活性物质且由薄膜(7)包裹。
[0034]图6说明包含两个核心区段(6a及6b)的子宫内系统的储集器(2)，该两个核心区段各含有相同或不同的治疗活性物质且由薄膜(7)包裹。该等区段是由分隔膜(4)彼此分开。
[0035]图7说明包含两个核心区段(6a及6b)的子宫内系统的储集器(2)，该两个核心区段各含有相同或不同的治疗活性物质且由薄膜(7)包裹。该等区段是由惰性安慰剂区段
(8)彼此分开。
[0036]图8说明两个储集器(2及3)以一者位于另一者内的方式安置的总成的横截面，该总成是由薄膜(7)包裹。
【具体实施方式】
[0037]本发明的目的在于提供一种通过使用子宫内输送系统来避孕及预防或抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血且实现快速诱导闭经的方法，该子宫内输送系统包含经长时间且以避孕所需的量控制释放的孕激素或具有促孕激素活性的药物及足够量的一种或多种能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。
[0038]根据本发明的具体实例，子宫内输送系统包含主体构造及至少一个包含核心及视情况存在的包裹该核心的薄膜的储集器，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少一个储集器包含孕激素或具有促孕激素活性的药物且至少一个储集器包含能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。子宫内输送系统具有简单设计且可由经济上具吸引力的制造法来制备。[0039]根据另一具体实例，子宫内输送系统由主体构造及一个包含核心及视情况存在的包裹该核心的薄膜的储集器组成，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中该储集器包含孕激素或具有促孕激素活性的药物及能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。
[0040]根据另一具体实例，子宫内输送系统由主体构造及至少两个包含核心及视情况存在的包裹该核心的薄膜的储集器组成，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其中一个储集器包含孕激素或具有促孕激素活性的药物，且另一个储集器包含能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。
[0041]核心基本上包含聚合物组合物，即，该核心为治疗活性物质分散于其中的聚合物基质。根据所要释放速率选择聚合物组合物。释放速率可由薄膜或由薄膜以及核心来控制，但释放速率也可由核心单独控制。因此，即使在无薄膜的状况下或当主要调节治疗活性物质释放的薄膜受损时，物质仍不会以完全不受控制的方式释放，由此不会对患者产生副作用。
[0042]核心及/或薄膜的聚合物组合物可经选择以使子宫内系统释放足够预定量的孕激素或具有促孕激素活性的化合物与能够抑制及/或预防异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。通过使用本发明的子宫内系统，甚至有可能输送足够日用量的水溶性物质，例如传明酸，尚未显示通过使用先前技术的子宫内系统可能输送其。
[0043]根据输送 系统由两个或两个以上储集器组成的具体实例，该等储集器可独立地安置于子宫内系统的主体上。其也可以一者位于另一者内或一者位于另一者上的方式安置，在该状况下，其可彼此紧接或可由分隔膜或由惰性安慰剂隔区彼此分开。
[0044]根据该至少两种治疗活性物质处于同一储集器中的具体实例，可将该等物质均匀混入核心材料中。核心也可包含一个以上由相同或不同的聚合物组合物组成的区段或部分，例如2个、3个、4个或5个区段或部分。此等区段中的至少一者包含孕激素或具有促孕激素活性的药物或一种或多种能够抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的治疗活性物质。
[0045]一或多个区段可为无任何治疗活性物质的惰性分隔膜或安慰剂区段。
[0046]使用分隔膜或惰性安慰剂区段使储集器或核心区段彼此分开的优点在于释放速率较易控制，此是因为活性物质之间无相互作用或仅有极小相互作用。分隔膜或安慰剂区段的材料及厚度视材料防止活性物质渗透的能力而定。最理想的是，分隔膜或安慰剂区段完全防止活性物质混合，否则该等活性物质可能扰乱释放模式。任何结构组合天然地都有可能且在本发明的范围内。
[0047]薄膜可覆盖整个储集器或仅覆盖系统的一部分(例如核心的一个区段)，借以延伸程度可视许多因素而变，该等因素为例如材料的选择及活性物质的选择。用于薄膜的聚合物组合物为允许治疗活性剂以预定且恒定的释放速率释放的聚合物组合物。薄膜厚度视所用的材料及活性物质以及所要释放特征而定，但该厚度一般小于核心构件的厚度。
[0048]薄膜可由一个以上的层组成。各层具有一定厚度，且层厚度可相同或不同。厚度或材料不同或两者均不同的薄膜层的组合为控制活性剂的释放速率提供进一步可能。
[0049]聚合物组合物(即，核心、薄膜及可能存在的分隔膜或惰性安慰剂区段的聚合物组合物)可相同或不同且可表示一种单一聚合物，或聚合物组合物可由两种或两种以上聚合物组成。
[0050]原则上，可使用生物可降解或非生物可降解的任何聚合物，只要其具有生物兼容性即可。如此项技术中所知，治疗活性剂自基于聚合物的输送系统的释放动力学视治疗活性剂的分子量、溶解度、扩散度及电荷以及聚合物的特性、治疗活性剂的负载百分比、治疗活性剂必须经由装置主体扩散到达装置表面的距离及任何基质或薄膜的特性而定。
[0051]聚硅氧烷、尤其聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)非常适用作调节药物渗透速率的薄膜或基质。聚硅氧烷在生理学上为惰性的，且众多治疗活性物质能够穿透聚硅氧烷薄膜，其也具有所需强度特性。可通过以适宜的方式对聚合材料进行改质，例如通过调整材料的亲水性质或疏水性质来将治疗活性物质的渗透速率调整为所要水平。举例而言，自文献已知，将聚(氧化乙烯)基团或三氟丙基添加至PDMS聚合物中改变治疗活性物质的渗透速率。
[0052]适宜的材料的其它实例包括(但不限于):二甲基硅氧烷与甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚胺基甲酸酯、热塑性聚胺基甲酸酯及聚胺基甲酸酯弹性体、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羟基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酸酐、聚原酸酯、亲水性聚合物(诸如亲水性水凝胶)、交联聚乙烯醇、氯丁橡胶(neoprene rubber)、丁基橡胶、在固化催化剂存在下在添加交联剂之后于室温下硬化成弹性体的室温硬化型羟基封端有机聚硅氧烷、通过在室温下或在高温下硅氢化而固化的单组份或双组份二甲聚硅氧烷组合物，以及其混合物。此领域的专家也显而易见，适宜的材料可由以上所提及的均聚物的共聚物构成。
[0053]材料的结构完整性可通过添加诸如二氧化硅或硅藻土的微粒材料而增强。也可将弹性体与其它添加剂混合以调整弹性体的亲水性质或疏水性质，同时考虑到所有添加剂需要具有生物兼容性且对患者无害。核心或薄膜也可包含其它材料以进一步调整一种或数种治疗物质的释放速率，例如包含复合物形成剂(诸如环糊精衍生物)以将物质的初始突释(initial burst)调整至可接受或所要的程度。也可添加辅助物质以赋予输送系统主体所要的物理性质，该等辅助物质为例如表面活性剂(tenside)、消泡剂、增溶剂或吸收延迟剂或任意两种或两种以上该等物质的混合物。
[0054]根据具体实例，核心及薄膜由基于硅氧烷的弹性体组合物组成，该组合物包含至少一种弹性体且可能包含非交联聚合物。
[0055]术语「弹性体组合物(elastomer composition)J可表示一种单一弹性体,应变所致的弹性体变形可逆，使得该弹性体的形状在应变的后恢复至一定程度。弹性体组合物也可由两种或两种以上彼此混合的弹性体组成。
[0056]术语「基于硅氧烷的弹性体(siloxane-based elastomer)」应理解为涵盖由聚(双取代硅氧烷)构成的弹性体，其中取代基主要为低碳烷基、较佳为具有I至6个碳原子的烷基，或苯基，其中该烷基或苯基可经取代或未经取代。广泛使用且较佳的此类聚合物为聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。
[0057]弹性体组合物可选自由以下组成的组:
[0058]- 包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的弹性体组合物，[0059]-包含基于硅氧烷的弹性体的弹性体组合物，该基于硅氧烷的弹性体包含与硅氧烷单元的硅原子连接的3，3，3-三氟丙基，
[0060]-包含聚(环氧烷)基团的弹性体组合物，该等聚(环氧烷)基团呈经由硅-碳键与聚硅氧烷单元连接的烷氧基封端接枝或嵌段形式或呈此等形式的混合物，及
[0061]-其至少两者的组合。
[0062]根据本发明的较佳具体实例，在基于硅氧烷的弹性体中，1%至约50%的与硅氧烷单元的硅原子连接的取代基为3，3，3-三氟丙基。3，3，3-三氟丙基取代基的百分比可为例如5%-40%、10%-35%、1%-29%或15%-49.5%。术语「约50%J意谓3，3，3-三氟丙基取代程度实际上略低于50%，此是因为聚合物必须含有一定量(取代基的约0.15%)的可交联基团，诸如乙烯基或乙烯基封端基团。
[0063]根据本发明的另一较佳具体实例，基于硅氧烷的弹性体包含聚(环氧烷)基团，使得聚(环氧烷)基团在该弹性体中呈聚硅氧烷单元的烷氧基封端接枝形式或嵌段形式，该等接枝或嵌段是经由硅-碳键与聚硅氧烷单元连接。以上所提及的聚(环氧烷)基团较佳为聚(氧化乙烯)(PEO)基团。
[0064]制备适宜的聚合物的方法在例如国际专利申请案W000/00550、W000/29464及W099/10412 (都让渡于Leiras Oy)中给出。
[0065]治疗活性剂
[0066]孕激素可为具有促孕激素活性而足以实现避孕的任何治疗活性物质。在另一具体实例中，促孕激素化合 物为类固醇促孕激素化合物。适宜的促孕激素化合物的实例包括以下化合物:诸如孕酮及其衍生物、醋酸环妊酮(cyproterone acetate)、脱氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔诺孕酮、利奈孕酮(Iynestrenol)、醋酸甲轻孕酮(medroxyprogesterone acetate)、块诺酮(norethisterone)、醋酸块诺酮(norethisterone acetate)、诺孕酯(norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、19-降-17-羟基孕丽酷、17α -乙块睪固丽(17α -ethinyltestosterone)及其衍生物、17α-乙炔基-19-降-睪固酮及其衍生物、双醋酸炔诺醇(ethynodioldiacetate)、去氢孕酮(dydrogesterone)、轻块诺酮(norethynodrel)、烯丙雌烯醇(allylestrenol )、美屈孕酮(medrogestone)、诺孕烯酮(norgestrienone)、轻脱水孕酮(ethisterone)及右旋甲基块诺酮(dl-norgestrel)。
[0067]在特定具体实例中，促孕激素化合物为左炔诺孕酮。与左炔诺孕酮相比具有显著血管生成抑制特征的其它孕激素可与以上所提及的药物组合使用。
[0068]在不限制本发明范围的情况下，可与本发明联合使用以预防或抑制子宫内膜出血的治疗活性物质可选自以下所组成的组:前列腺素合成抑制剂，如双氯芬酸钠(diclofenac sodium) ；NSAID,诸如萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、伊布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)；白三烯抑制剂，例如扎鲁司特(zafirlukast)及孟鲁司特(montelukast)及其盐；催产素(oxytocin)拮抗剂；胰蛋白酶抑制剂，如卡脉喷(Trasylol) ;C0X抑制剂；抗纤维蛋白溶解药,诸如传明酸及其前驱体、胺基己酸、PA1-1、去胺加压素(desmopressin)、柠檬酸克罗米酹(clomiphenecitrate)、对胺基甲基-苯甲酸；雌激素；抗雌激素；芳香酶抑制剂；细胞介素抑制剂；糖皮质激素；具有显著糖皮质激素活性的孕激素；达那唑；及孕三烯酮(gestrinone)。[0069]以上所提及的药物在一定程度上已用于月经过多的全身治疗。此外，也有可能使用血管生成抑制剂,诸如血管生长抑素(angiostatin)、内皮生长抑素(endostatin)。
[0070]孕激素(progestin)的释放较佳应持续I至10年或I至5年，或较佳持续3至5年，且其它药物的释放应持续至少I周至最长5年，或I周至I年，或较佳持续I周至6个月。
[0071]并入输送系统中的治疗活性物质(孕激素与能够预防或抑制子宫内膜出血的治疗活性物质)的量视特定治疗活性剂及子宫内系统预期提供治疗的时间而变。并入装置中的治疗活性剂的量并无临界上限，此是因为上限视所选主体构造，用于投予剂量的储集器的尺寸、形状及数目而可变化及修改。下限视治疗活性剂的功效及预期释放时间而定。
[0072]本发明的输送系统提供足够量及足够释放速率的该等治疗活性化合物以用于避孕及/或激素治疗及用于抑制或预防子宫内膜出血。此等足够量及释放速率应理解为在整个所需释放时段中于各时间点释放安全且足够有效量的化合物。具体地，促孕激素化合物的释放特征不可过陡。所需平均释放量视使用而定。在用于避孕的另一具体实例中，平均释放量也不可过低。本领域技术人员能够轻易地确定输送系统的各特定应用所需的治疗活性剂的量。
[0073]减少经期出血的活性物质的治疗剂量因其对子宫内膜的局部活性而应加以调节。若由子宫内系统释 的药理学当量至4_6g总剂量的范围内。
[0074]孕激素或具有促孕激素活性的物质的量以及能够预防或抑制子宫内膜出血的治疗活性物质的量较佳在约O至60wt%之间变化，当混入核心基质中时，较佳量在5-50wt%之间。治疗活性剂量的其它可能范围为0.5-60wt%、5-55wt%、10-50wt%、25-60wt%、40-50wt%及 5_40wt%。
[0075]子宫内输送系统的制造
[0076]本申请案所讨论的输送系统的形状及尺寸可由本领域技术人员在子宫腔的尺寸范围内加以选择。还显而易见的是，本发明的系统可经设计以应用于人类以及哺乳动物。
[0077]子宫内输送系统较佳包含形成系统构架的主体及附着于该主体上的含有治疗活性物质的储集器。常用子宫内系统为T形对象，其是由任何生物兼容性材料制造且由一端具有包含两个臂的横向构件的伸长构件组成，当将该系统置于子宫中时伸长构件及横向构件形成实质上T形件。载药储集器可附着于伸长构件，附着于横向构件，或附着于伸长构件与横向构件。子宫内系统的主体可天然地具有各种其它形式，例如连续弯曲形状，如圆形、角形、椭圆形、盾形或多角形，只要其形状及尺寸适于子宫内膜腔的尺寸及几何形状即可。
[0078]尽管此等系统的制造在此项技术中已为熟知，但仍于下文加以论述。
[0079]可同时或独立地制造主体及储集器，随后将其装配。主体较佳可通过射出成形或压缩成形来制造。含有药物的核心可通过将治疗活性物质混入核心基质材料(例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)或形成如上所定义的聚合物组合物的组份)来制造，通过模塑、铸造、挤压或通过此项技术中已知的任何其它适当方法将其加工成所要形状。
[0080]可根据已知方法，诸如通过使用挤压成形或射出成形方法、喷雾或浸溃将薄膜层(若有)涂覆于核心上。替代地，预制薄膜管可例如用适宜的装置或通过使用例如压缩气体(诸如空气)或通过使其于适宜的溶剂(诸如环己烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、异丙醇)或溶剂的混合物中膨胀来机械地扩张，其后将膨胀薄膜管安装于核心上。当溶剂蒸发时，薄膜紧固于核心上。
[0081]可使用不同方法将储集器固定于构架上。举例而言，构架可在适宜点处包含呈金属或聚合物轴、核心、棒或销或其类似物形式的经伸长的延伸部分，较佳通过首先将储集器管的直径扩大至一定程度(例如通过使用压力或溶剂膨胀)且其后通过使储集器简单地滑动至延伸部分上或将延伸部分插入中空储集器中来将中空管状储集器装配于延伸部分上。也有可能首先将中空管状核心装配至主体上且接着将薄膜装配至核心上。使储集器附着于构架的其它方法包括例如已知焊接技术、使用粘着剂或使用特殊金属或聚合物插入物、夹具、连接件、配接器、晒衣夹型组件或夹钳或其类似物。
[0082]必要时，可通过使用已知技术，例如通过涂覆一滴粘着剂或硅胶将由此获得的储集器的一端或每一端密封。
[0083]也可使用已知技术(例如浸溃、喷雾、射出成形及其类似技术)通过用含有药物的核心材料涂布主体来制造输送系统。根据储集器一者位于另一者内的具体实例，输送系统可例如由以下步骤来制造:首先用含有孕激素的聚合物层、随后用视情况存在的薄膜层涂布主体，且接着用包含能够预防或抑制子宫内膜出血的治疗活性物质的聚合物层且随后用外薄膜层(必要时)涂布 系统。
[0084]核心由若干部分或区段组成的储集器也可例如通过使用芬兰专利FI97947中所述的共挤压方法来制备。将治疗活性物质混入核心基质聚合物组合物内，且通过使用已知挤压方法将其加工成所要形状及尺寸。接着可由以下步骤将薄膜层涂覆于预制核心上:将各核心区段馈入挤压机中，随后将无任何活性成份的另一区段馈入或在区段之间留有填充有空气的空白空间，在挤压过程中该空间将用薄膜材料填充以形成分隔膜。
[0085]系统主体可进一步包含特定锁定组件以使核心或储集器在插入步骤期间、在装置使用期间或在装置移除期间保持处于原位。为改良(例如)在X射线或超音检验中对子宫内系统的观测及侦测，该系统可在主体或储集器上包含惰性金属夹、环或套管，或在主体的至少一部分上包含惰性金属涂层，或包含在混配步骤期间与系统的主体、核心基质或薄膜的原材料混合的金属粉末、金属粒子或X射线对比剂，或将金属圈锚定于IUS的主体上。
[0086]可视需要将本发明的输送系统制成任何尺寸，确切尺寸视哺乳动物及特定应用而定。实务上，输送系统的尺寸应接近子宫腔的尺寸。对于女性而言，IUS主体的长度通常约20mm至40mm长,较佳为25mm至38mm,且主体的宽度约20mm至32mm,该宽度一般对应于子宫内膜腔底部的宽度。主体构件的横截面直径约Imm至4mm,较佳为1.5mm至3mm。
[0087]选择药物输送系统的核心长度以得到所需效能。核心长度的比率将视特定治疗性应用而定，包括待输送的各药物的所要比率及剂量。储集器以及核心区段的长度可为例如Imm至35mm。将储集器或核心区段分开的安慰剂区段的长度一般可在l_5mm之间变化且视材料性质及其防止活性物质渗透的能力而定。
[0088]分隔膜的厚度可为约0.2mm至5mm。厚度(即，核心或核心区段的外径)可为0.1mm至5.0mm,且较佳为0.2mm至3.5mm。包裹核心或核心区段的薄膜的厚度为0.1mm至1.0mm,较佳为0.2mm至0.6mm。
[0089]实验部分
[0090]以下非限制性实施例更详细地描述本发明。[0091]实施例1
[0092]核心制备
[0093]用双棍研磨机将45重量份左炔诺孕酮、10重量份传明酸及50重量份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)及1.2重量份过氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷浆料(50%过氧化二氯苯甲酰)混合。将混合物挤压成具有0.8_壁厚及2.8_外径的管状形式且通过在+150°C下加热15分钟来固化，在此期间发生交联。将经交联核心切割成24mm长度。
[0094]输送系统制备
[0095]使核心于环己烷中膨胀且牵引至IUS主体上。使环己烷蒸发。
[0096]实施例2
[0097]核心制备
[0098]用双辊研磨机将50重量份左炔诺孕酮、50重量份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)及1.2重量份过氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷浆料(50%过氧化二氯苯甲酰)混合。将混合物挤压成具有0.8mm壁厚及2.8mm外径的管状形式且通过在+150°C下加热15分钟来固化，在此期间发生交联。将经交联核心切割成15mm长度。 [0099]通过使用10重量份达那唑替代左炔诺孕酮以类似方式制备第二核心。将经交联核心切割成8mm长度。
[0100]薄膜制备
[0101]于双辊研磨机中将99份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)UOppm Pt催化剂(反应物质的催化剂)及0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约0.6份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂混合。基于FI97947中所述的方法，藉由同时插入以上制备的两个核心穿过模具中的内注口，在该等核心之间留有欲由薄膜材料填充的空白空间来将薄膜材料共挤压成管状形式。薄膜的壁厚为0.23mm。核心之间所形成的分隔膜的厚度为1.8mm。
[0102]实施例3
[0103]核心制备
[0104]在揉合机中将54份市售聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、45.5重量份左炔诺孕酮、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂及IOppm Pt催化剂(反应物质的催化剂)于乙烯基-甲基-硅氧烷中混合。将混合物挤压成具有0.7mm壁厚的管状形式且通过在+115°C下加热30分钟来固化且冷却。
[0105]通过使用79.5份市售聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)且用20重量份甲芬那酸替代左炔诺孕酮以类似方式制备第二核心。
[0106]薄膜制备
[0107]于双辊研磨机中将9份α，ω-二乙烯醚封端的聚(氧化乙烯)_b_聚(二甲基硅氧烷)多嵌段共聚物(PE0-b-PDMS)、89份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物质的催化剂)、0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂混合。将混合物挤压成具有0.2mm壁厚的管状形式且通过加热而固化。
[0108]输送系统制备[0109]使薄膜于异丙醇中膨胀且牵引至两个核心上。使异丙醇蒸发。将含有左炔诺孕酮的储集器切割成22_长度且将含有甲芬那酸的储集器切割成4_长度。接着，使管状储集器于环己烷中膨胀且通过基本上具有垂直杆的内径且外径恰略小于储集器的外径的银环使储集器彼此分开来将储集器装配于T形主体的垂直杆上。再次蒸发环己烷。
[0110]实施例4
[0111]核心制备
[0112]于双辊研磨机中将29份PE0-b_PDMS、29份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物质的催化剂)、0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂混合且添加39份左炔诺孕酮。将混合物挤压成具有0.8mm壁厚及2.8mm外径的管状形式且通过在+150°C下加热15分钟来固化，在此期间发生交联。将经交联核心切割成12mm长度。
[0113]通过使用20重量份甲芬那酸替代左炔诺孕酮以类似方式制备第二核心。将经交联核心切割成IOmm长度。以类似方式但不添加任何活性物质来制备第三核心(安慰剂区段)。将经交联核心切割成3_长度。
[0114]薄膜制备
[0115]于双辊研磨机中将9份PE0-b_PDMS、89份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物质的催化剂)、0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂混合。通过相继插入以上制备的三个核心穿过模具的内注口(以左炔诺孕酮核心、安慰剂、甲芬那酸核心的次序)来将薄膜材料挤压涂布于该等核心上。所形成的薄膜壁厚为0.22mm。
[0116]实施例5
[0117]核心制备
[0118]于双辊研磨机中将24份PE0-b_PDMS、24份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物质的催化剂)、0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂混合且添加35份左炔诺孕酮及14.5份甲芬那酸。将混合物挤压成具有0.8mm壁厚及2.8mm外径的管状形式且通过在+150°C下加热15分钟来固化，在此期间发生交联。将经交联核心切割成24mm长度。
[0119]薄膜制备
[0120]用双辊研磨机将100重量份填充有二氧化硅的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)(其中三氟丙基甲基硅氧烷单元的含量为99mol%;g卩，三氟丙基取代程度为49.5%)及1.2重量份过氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷浆料(50%过氧化二氯苯甲酰)混合。将混合物挤压成具有0.22_壁厚的管状形式且通过加热而固化。
[0121]输送系统制备
[0122]使薄膜于异丙醇中膨胀且牵引至核心上。使溶剂蒸发。接着，用环己烷使管状储集器膨胀且装配于T形IUS主体上。再次蒸发环己烷。使用聚硅氧胶将储集器末端密封。
[0123]输送系统制备，实施例2及4
[0124]使核心-薄膜储集器于环己烷中膨胀且将主体的杆插入中空储集器中。再次蒸发环己烷。
[0125]药物释放测试[0126]如下于试管内量测药物自植入物的释放速率:
[0127]将子宫内输送系统于垂直位置附着至不锈钢固持器中且将固持器与装置一起置于含有250ml溶解介质的玻璃瓶中。在37°C下于IOOrpm震荡水浴中震荡玻璃瓶。以预定时间间隔抽出溶解介质且用新鲜溶解介质置换，且使用标准HPLC方法分析所释放的药物量。选择溶解介质的浓度及介质改变(抽出及置换)的时刻以在测试期间维持漏槽状态。
[0128]尽管本发明已依据特定具体实例及应用加以描述，但一般熟悉本领域技术的人员可根据此教示在不脱离所主张的本发明的精神或不超出其范畴的情况下产生其它具体实例及修改。因此，应了解，本文中的附图及描述是作为实例而提供以有助于理解本发明且不应视为限制 其范畴。
【权利要求】
1.一种经长时间且以避孕所需的量控制释放左炔诺孕酮的子宫内输送系统，其中该子宫内输送系统包含主体构造及至少一个包含核心及包裹该核心的薄膜的储集器，该核心及该薄膜基本上由相同或不同的聚合物组合物组成，其特征为该子宫内输送系统另外包含能够预防或抑制异常及/或不规则的子宫内膜出血的吲哚美辛。
2.如权利要求1所述的子宫内输送系统，其特征为左炔诺孕酮及吲哚美辛在同一储集器中。
3.如权利要求1所述的子宫内输送系统，其特征为左炔诺孕酮及吲哚美辛在不同的储集器中。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的子宫内输送系统，其特征为该储集器的该核心包含两个或两个以上区段，各区段由相同或不同的聚合物组合物组成且包含左炔诺孕酮或吲哚美辛。
5.如权利要求4所述的子宫内输送系统，其特征为该等区段的至少两者是由基本上由相同或不同的聚合物组合物组成的惰性薄膜或区段分开。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的子宫内输送系统，其特征为该输送系统中的该核心、薄膜及惰性分隔膜或区段的该聚合物组合物是选自由以下组成所组成的组: -包含聚(二甲基硅氧烷)的聚合物组合物； -包含基于硅氧烷 的聚合物的聚合物组合物，该基于硅氧烷的聚合物包含与硅氧烷单元的硅原子连接的3，3，3，-三氟丙基基团； -包含聚(环氧烷)基团的聚合物组合物，该聚(环氧烷)基团呈经由硅-碳键与聚硅氧烷单元连接的烷氧基封端接枝或嵌段，或呈此等形式的混合物；及 -其至少两者的组合。
7.如权利要求6所述的子宫内输送系统，其特征为在该基于硅氧烷的聚合物中，I至50%的连接至该硅氧烷单元的硅原子的取代基为3，3，3，-三氟丙基基团。
8.如权利要求6所述的子宫内输送系统，其特征为该聚(环氧烷)基团为聚(氧化乙烯)基团。
9.一种左炔诺孕酮及吲哚美辛的用途，其用于制备供避孕及减少经期出血问题且诱导闭经用的子宫内输送系统。
10.如权利要求9所述的用途，其中该子宫内输送系统包含主体构造及至少一个包含核心及包裹该核心的薄膜的储集器。
【文档编号】A61M31/00GK103976816SQ201410149061
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2009年7月1日 优先权日:2008年7月3日
【发明者】伯恩·杜斯特伯格, 梅杰·阿后拉, 杰克·皮拉杰, 海琪·里帝凯能, 海瑞·裘凯瑞能, 莎吐·克利摩拉, 特罗·帕卡提, 图拉·菲罗, 伊那·格罗提克, 伯尼哈德·林登塔尔, 乌尔瑞克·福尔曼 申请人:拜耳股份有限公司