含有炔雌醇的tanaproget组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了含有微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐和炔雌醇的组合物，以及制备该组合物的方法。本发明还提供含有该组合物的药盒，以及避孕和激素替代疗法的方法，所述方法包括施用一种含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的组合物。
【专利说明】含有炔雌醇的tanaproget组合物
[0001]本申请是国际申请日为2006年6月7日、国际申请号为PCT / US2006 / 022150、进入国家阶段的申请号为200680020195.X、发明名称为“含有炔雌醇的tanaproget组合物”的PCT申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明提供了含有tanaproget和炔雌醇的组合物。
【背景技术】
[0003]已知黄体酮受体(PR)调节剂(天然的和合成的)在妇女健康中起着重要的作用且经常用于节育组合物和激素替代疗法之中。
[0004]Tanaproget, 5- (4,4- 二甲基 ~2~ 氧代-1,4- 二氢-2H-3,1-苯并囉嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈，是一种 黄体酮受体调节剂并且对避孕、激素替代疗法、以及治疗癌症和腺癌、功能失调性出血、子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合症是有效的。
[0005]用于避孕和激素替代疗法的含有tanaproget的组合物是有需求的。
【发明内容】
[0006]在一方面，本发明提供了含有微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐和炔雌醇的组合物。
[0007]在另一方面，本发明提供了含有微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐、炔雌醇、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的组合物。
[0008]在另一方面，本发明提供了制备含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的组合物的方法。
[0009]还有另一个方面，本发明提供了包含组合物的药盒，所述组合物含有微粉化的tanaproget和块雌醇。
[0010]还有另一个方面，本发明提供了避孕的方法，其包括对有需要的女性施用含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的组合物。
[0011]在另一个方面，本发明提供了激素替代疗法的方法，其包括对有需要的女性施用含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的组合物。
[0012]本发明其他的方面和益处可以很容易的从本发明下述详细的说明中得出。
【具体实施方式】
[0013]本发明描述了含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的有效的药物组合物。该组合物可以很容易地被制成口服剂量单元，且特别是适于可直接压片的单元。
[0014]简要的说，tanaproget是微粉化的，优选在氮气下通过常规微粉化技术(例如，Trost粉碎机或气流粉碎机)来处理非微粉化的tanaproget。一种制备非微粉化的tanaproget的方法被描述于美国专利号6，436，929中，和主要在美国专利申请公布号US-2005-0272702-A1中，其在此处引为参考。然而，本发明并不被该非微粉化tanaproget的制备方法所限制。
[0015]本文所述制得的微粉化的tanaproget —般具有小于约20 μ m的粒径(particlesize),优选小于约15 μ m,更优选小于约10 μ m。特别地,根据Malvem方法测定,90%的粒子小于或等于约20 μ m和50 %的粒子小于或等于约15 μ m,这很容易被本领域技术人员所理解。
[0016]微粉化的tanaproget包括tanaproget的互变异构形式及其与药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属衍生得到的盐。本发明还提供了 tanaproget的衍生物，包括但不限于酯、氨基甲酸盐、硫酸盐、醚、肟、碳酸盐，等等。
[0017]生理学可接受的酸包括那些从无机酸或有机酸衍生得到的酸。许多无机酸是本领域已知的，其中，包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸。类似地，很多有机酸也是本领域已知的，其中，包括但不限于，乳酸、蚁酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、丙酸、草酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、酒石酸、丙二酸、苹果酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双轻萘酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、panthenoic酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。
[0018]生理学可接受的碱包括那些从无机碱或有机碱衍生得到的碱。许多无机碱是本领域已知的，其中，包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的硫酸盐或磷酸盐化合物。许多有机碱是本领域已知的，其中，包括但不限于，N, N-二苯基乙二胺，氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺，乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。
[0019]生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐可以包括，但不限于，酯或氨基甲酸酯形式的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
[0020]这些盐，与非微粉化和微粉化的tanaproget —样可以是酯、氨基甲酸酯的形式或其他常规“前药”形式，所述前药当以该形式施用后能在体内转化成活性成分。在一个实施例中，前药是酯。例如，见 B.Testa 和 J.Caldwell, " Prodrugs Revisited:The " AdHoc" Approach as a Complement to Ligand Design" , Medicinal Research Reviews,16(3):233-241, ed, John ffiley&Sons (1996)。
[0021]本文所述的微粉化的tanaproget还包括“代谢产物”,所述代谢产物是细胞或患者代谢tanaproget后得到的特定产物。优选地，代谢产物是在体内形成的。
[0022]在一个实施例中，组合物是基于单位剂量的总重量，通过将微粉化的tanaproget和组合物中其他组分干燥混合形成干颗粒而制备得到的。
[0023]以下所述的术语“wt / wt”是指一种组分的重量与组合物总重量的比。一般地，该比值不包括胶囊的重量、胶囊中所用的任何填充物的重量和密封层的重量，如果使用的话。
[0024]A.组合物
[0025]本文所述的组合物被配制成能快速释放tanaproget和炔雌醇，同时在储存的条件下是稳定的。在一个实施例中，组合物包含微粉化的tanaproget和炔雌醇。在另一个实施例中，组合物包含微粉化的tanaproget、炔雌醇、微晶纤维素(MCC)、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
[0026] 适宜地,微粉化的tanaproget在组合物中以约0.01 % wt / wt至约I % wt/wt的量存在。在一个实施例中，组合物含有约0.1% wt / wt至约0.6% wt / wt的量的微粉化的tanaproget。在另一个实施例中，组合物含有约0.17% wt / wt至约I % wt/wt的量的微粉化的tanaproget。在另一个实施例中，组合物含有约0.17% wt / wt的量的tanaproget。在另一个实施例中，组合物含有约0.35% wt / wt的量的tanaproget。还有另一个实施例中，组合物含有约0.52% wt / wt的量的tanaproget。该量可依据需要给予患者的微粉化的tanaproget量的变化而变化。在一个实施例中，组合物含有约100至约300 μ g的tanaploget,并且优选地，约 100、200 或 300 μ g 的 tanaproget。
[0027]—般地,使用过量于组合物中所需tanaproget量的tanaproget,优选5%过量。在另一个实施例中，当组合物含有过量tanaproget时，组合物含有约105至约315μ g的tanaproget,优选地，约 105、210 和 315 μ g 的 tanaproget。
[0028]炔雌醇也存在于在本文所述的组合物中。炔雌醇可以以单独的组分或者和一种或多形赋性剂一起被加入到组合物中。在一个实施例中，炔雌醇以单独的组分被加入到组合物中并且占组合物量的约0.03至约0.05% wt / Wt0在另一个实施例中，炔雌醇以单独的组分被加入到组合物中并且占组合物量的约0.035% wt / Wt0在一个实施例中，该组合物含有约20 μ g的炔雌醇。
[0029]一般地，使用过量于组合物中所需炔雌醇量的炔雌醇，优选5%过量。在另一个实施例中，组合物含有大约21 μ g的炔雌醇。
[0030]炔雌醇也可与其它赋形剂组合后加入，优选与无水乳糖的混合物。在一个实施例中，炔雌醇的来源是在无水乳糖中含有2%炔雌醇的磨碎物，此处在无水乳糖中的炔雌醇占磨碎物的约2% wt/wt。此处所用的术语“磨碎物”是指包含精细粒子或粉末的组合物。在一个实施例中，组合物包含占组合物的量大约I至大约2% wt / wt的在乳糖中的炔雌醇2%磨碎物。在另一个实施例中，组合物包含占组合物的量大约1.75% wt / wt的在乳糖中炔雌醇2%磨碎物。该量可 随着施用于患者的炔雌醇的量的不同而不同。
[0031]组合物还可包含微晶纤维素。一般地，微晶纤维素占组合物的约30至约60%wt /wt。在一个实施例中，MCC占组合物的约30至约56% wt / wt。在另一个实施例中，MCC占组合物的约54% wt / Wt0在另一个实施例中，MCC占组合物的约54.5% wt / wt。在另一个实施例中，MCC占组合物约54.4% wt / Wt0还有另一个实施例中，MCC占组合物的约54.3% wt / Wt0
[0032]本文所述的组合物中还可以含有无水乳糖。一般地，无水乳糖占组合物的约30%至约56% wt / Wt0在一个实施例中，无水乳糖占组合物的约37% wt / Wt0在另一个实施例中，无水乳糖占组合物的约38% wt / Wt0在另一个实施例中，无水乳糖占组合物的约39% wt / Wt0还有另一个实施例中，无水乳糖占组合物的约37.3% wt / Wt0还有另一个实施例中，无水乳糖占组合物的约37.2% wt / Wt0还有另一个实施例中，水乳糖占组合物的约37.15% wt / Wt0在另一个实施例中，无水乳糖占组合物的约38.9% wt / wt。还有另一个实施例中，无水乳糖占组合物的约38.8% wt / Wt0
[0033]组合物可进一步含有交联羧甲基纤维素钠。一般地，交联羧甲基纤维素钠占组合物的约2至6% wt / Wt0在一个实施例中，交联羧甲基纤维素钠占组合物约6% wt / Wt0
[0034]组合物中还可以含有硬脂酸镁。一般地，硬脂酸镁占组合物约0.25至约0.5%wt / Wt0在一个实施例中，硬脂酸镁占组合物约0.25% wt / Wt0
[0035]在一个实施例中，组合物含有约0.175% wt / wt的微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐,约0.035% Wt / Wt的炔雌醇，约54.5% wt/wt的微晶纤维素，约37.3%的无水乳糖，约6% wt / wt的交联羧甲基纤维素钠和约0.25% wt / wt的硬脂酸镁。
[0036]在另一个实施例中，组合物含有约0.35% wt / wt的微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐,约0.035% wt / wt的炔雌醇，约54.4% wt / wt的微晶纤维素，约37.2%的无水乳糖，约6% wt / wt的交联羧甲基纤维素钠和约0.25% wt / wt的硬脂酸镁。
[0037]在另一个实施例中，组合物含有约0.525% wt / wt的微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐,约0.035% wt / wt的炔雌醇，约54.3% wt / wt的微晶纤维素，约37.15%的无水乳糖,约6% wt / wt的交联羧甲基纤维素钠和约0.25% wt / wt的硬脂酸镁。
[0038]还有另一个实施例中，组合物含有约0.525% wt / wt的微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐，约0.035% wt / wt的炔雌醇，约54.5% wt / wt的MCC,约39 %的无水乳糖，约6% wt / wt的交联羧甲基纤维素钠和约0.25% wt / wt的硬脂酸镁。
[0039]还有另一个实施例中，组合物含有约0.35% wt / wt的微粉化的tanaproget,约
0.035% wt / wt的炔雌醇，约54.4% wt / wt的MCC,约39.0 %的无水乳糖，约6% wt /wt的交联羧甲基纤维素钠和约0.25% wt / wt的硬脂酸镁。
[0040]还有另一个实施例中，组合物含有约0.5250% wt / wt的微粉化的tanaproget,约0.035% wt / wt的炔雌醇，约54.3% wt / wt的MCC,约38.9%的无水乳糖，约6% wt /wt的交联羧甲基纤维素钠和约0.25% wt / wt的硬脂酸镁。
[0041]不受此处所述的制备组合物的方法的限制，表1提供了一个合适的微粉化的tanaproget组合物的实施例。
[0042]表1
[0043]
【权利要求】
1.一种药物组合物，含有有效量的微粉化的tanaproget或其药学上可接受的盐和有效量的炔雌醇。
2.根据权利要求1的组合物，进一步含有微晶纤维素，无水乳糖，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
3.根据权利要求1或2的组合物,其中所述的tanaproget占所述组合物的约0.1%至约 I % wt / Wt0
4.根据权利要求3的组合物,其中所述的tanaproget占所述组合物的约0.17%至约0.53% wt / Wt0
5.根据权利要求3的组合物,其中所述的tanaproget占所述组合物的约0.17% wt /wt。
6.根据权利要求3的组合物,其中所述的tanaproget占所述组合物的约0.35% wt /wt。
7.根据权利要求3的组合物,其中所述的tanaproget占所述组合物的约0.52% wt /wt。
8.根据权利要求1至7中任一项的组合物,其包含约100至约300μ g的tanaproget。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述的炔雌醇占所述组合物的约0.03至约 0.05% wt / Wt0
10.根据权利要求9的组合物，其中所述的炔雌醇占所述组合物的约0.035% Wt / wt。
【文档编号】A61K31/565GK103989687SQ201410160290
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2006年6月7日 优先权日:2005年6月9日
【发明者】A.纳吉, R.查特拉帕利, S.哈桑, Z.阿利, M.戈拉布 申请人:惠氏公司