制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物的制作方法
【专利摘要】制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物，由下述通式（I）表示的噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物或其药学上能接受的盐及药物组合物：其中R1代表：H、卤素、C1~C6烷基、芳基、酰基、芳酰基、C1~C4烷氧基、硝基；R2代表：C1~C6烷基或苯基；R3代表：甲氧基、乙氧基或苯胺基；R4代表苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基含有1~5个取代基，该取代基选自H、卤素、C1~C6烷基、芳酰基、C1~C4烷氧基、硝基，羧基、羟基、腈基、氧代乙酸、氧代丙酸、氧代异丙酸、氧代正丁酸、巯基、磺酸基、氨基和苯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘。
【专利说明】制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3, 2-a]嘧啶类衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物、其制备方法及其医药用途，特别是在制备用于治疗或者预防肿瘤及与细胞凋亡相关疾病的药物。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是危害人们健康的重大疾病，它的治疗一直是一个世界性的难题。据世界卫生组织报道，全球在2000年癌症的发病人数达1000万，死亡人数达620万；预测到2020年，癌症的发病人数将增加50%，达1500万。我国卫生部最近公布的资料显示，无论是在城市或农村，癌症的发病率已超过心血管疾病，上升到第一位。传统的肿瘤治疗方法包括手术治疗、放射治疗以及化学治疗，其中以化学治疗为主。抗肿瘤药物开始自上世纪40年代以氮芥治疗恶性淋巴瘤，几十年来其治疗手段已有了长足的发展，已由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合治疗的阶段，并且能成功地治愈病人或明显地延长病人的生命，因此，抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。但是，抗肿瘤药物存在选择性差、毒副作用大以及易产生耐药性等缺点。因此迫切需要开发出具有低毒、高效的抗肿瘤药物。
[0003]在化学药物研究领域中，噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架化合物一直是药物学家的关注热点，其具有多种药理活性，如抗病毒、抗结核、抗菌、抗炎、镇痛、抗肿瘤以及乙酰胆碱酶抑制等。其中，多篇文献报道了噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的抗肿瘤活性。2004年，印度Holla等人合成了 2个系列的噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物，通过对60种肿瘤细胞株(包括白血病细胞、非小细胞肺癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞和乳腺癌细胞)的体外试验，发现这两个系列的噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物表现出了中等到较强的抗肿瘤增殖活性。其中对HL-60细胞株(人早幼粒白血病细胞)的GI5tl值小于0.001 μ M (Eur.J.Med.Chem，2004,39:777-783)。2009年，法国研究人员Kolb等人研究发现，噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物对CDC25 (细胞分裂周期蛋白25B，一种重要的调节细胞周期、并在多种肿瘤细胞中过度表达的蛋白)具有较强的抑制活性，其中活性最强化合物的IC5tl达到4.5 μ M、并能够抑制LNCaP前列腺癌细胞的体外增殖，IC50为3.4 μ Μ。这些结果表明，噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物是一类具有抗癌开发潜力的⑶C25磷酸酶抑制剂(ChemMedChem，2009，4:633-648)。同年，通过点击化学研究，他们又合成了一个含有87个噻唑并[3，2-a]嘧啶类⑶C25磷酸酶抑制剂的小分子化合物库，并利用原位筛选技术，测试了这些化合物对CDC25的抑制活性，其中化合物P-TBTP-A29的活性最强，IC50值为3.0yMCJ.Comb.Chem.2009，11:947-950)。2011年，通过荧光偏振筛选技术，上海有机所的Zhou等人从小分子化合物库中发现了先导化合物-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物BCL-LZH-01，其对Bc1-xl、Bc1-2及Mcl-1均具有较强的抑制活性，Ki值分别为1.64,2.67和1.05 μ Μ。通过进一步的结构修饰，得到了 42个衍生物，大部分衍生物对Bcl-2家族蛋白的抑制活性均有所增强，其中BCL-LZH-40显示出最强的抑制活性，其对Bc1-xl、Bcl-2及Mcl-1的Ki分别为17,534和200nM。2013年，他们又发表了进一步的研究，通过HPLC和不对称合成技术，他们得到了四个噻唑并[3，2-a]嘧啶类Bcl-2家族蛋白抑制剂的对映异构体，通过荧光偏振技术，将四个对映异构体分别与Bcl-f Bcl-2和Mcl-1蛋白测试，结果显示R构型和S构型的化合物具有相近的抑制活性，其 Ki 在 0.24~2.2“]?之间(0^111]^(10^111，2013，8:1345-1352)。2014 年，王彩虹等人合成了一系列5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物，对MCF-7、A549和HT-29三种肿瘤细胞的筛选发现，部分化合物具有较好的抗肿瘤增殖活性，对HT-29细胞的活性最强，IC5tl值为15.41 μ M，具有进一步研究的价值(化学通报，2014，2:174-177)。
【发明内容】
[0004]本发明公开了一种噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物(I)。体外抗增殖测试显示,本发明化合物对PC-3人前列腺癌细胞株具有较强的抑制作用；AnneXin V FITC/PI双染检测细胞凋亡说明，本发明化合物可以增加肿瘤细胞的凋亡比例,促进肿瘤细胞的死亡；PI单染检测细胞周期试验表明，本发明化合物能够阻止肿瘤细胞停滞在G2期，从而阻止肿瘤细胞的恶性分裂增殖。因此，本发明的通式(I)化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤及与细胞凋亡相关疾病的药物。
[0005]本发明所述的噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的结构通式如下述通式(I)所示:
【权利要求】
1.制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于:由下述通式(I)表示的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物或其药学上能接受的盐及药物组合物:
2.根据权利要求1的制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于:所述的通式目标化合物(I )的制备方法如下:
3.根据权利要求1所述的制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于:所述的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物或其药学上能接受的盐:为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于:所述通式(I)表示化合物的药学上能接受的溶剂合物非限制性地包括通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。
5.根据权利要求1所述的制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于:所述的药物组合物，其中含有有效量本化合物，其药学上能接受的盐或药学上能接受的溶剂合物，剂型是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂、注射剂药学上的剂型；其中口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如:填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
6.根据权利要求1或2、3、4所述的制备抗肿瘤及细胞凋亡相关疾病的噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物，其特征在于:药物组合物其药学上能接受的盐及其药学上能接受的溶剂合物在制备用于治疗或者预防肿瘤及与细胞凋亡相关疾病的药物。
【文档编号】A61K31/519GK103951681SQ201410175173
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】张磊, 王京, 姚其正 申请人:遵义医学院