一种多胺类酞菁及其衍生物、它们的制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种多胺类酞菁及其衍生物，所述多胺类酞菁衍生物的结构通式如下所示。本发明的多胺类酞菁衍生物具有较好的溶解性和光敏活性，且具有一定的靶向功能，适合应用为PDT治疗的光敏剂。本发明还涉及所述多胺类酞菁及其衍生物的制备方法和应用。
【专利说明】一种多胺类酞菁及其衍生物、它们的制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种酞菁及其制备和应用，尤其涉及一种多胺类酞菁及其衍生物，以及它们的制备和应用。
【背景技术】
[0002]光动力疗法(photodynamic therapy,简称F1DT)是近些年来发展起来的基于光动力反应治疗癌前病变及恶性肿瘤等疾病的一种新型疗法。PDT在本世纪的研究最早可追溯到1960年，当时R.L.Lipson和S.Schwartz通过在病人体内注射粗制的血卟啉从而使肿瘤性病变组织在手术过程中荧光可视化。不同于传统的化疗、放疗和手术等治疗肿瘤的技术，PDT通过三种本身无毒的要素即:光、光敏剂和氧的综合作用来实现肿瘤病变组织和细胞的损伤和死亡。PDT相比于现行传统疗法不仅具有特异性高、对正常细胞损伤小、毒副作用低、广谱性、无耐药性及经济方便等独特的优点，还被用作某些常规疗法难以治愈的常见病如鲜红斑痣、视网膜黄斑等的治疗。除作为一种独立的疗法外，PDT还可以用作传统疗法后的辅助治疗和康复治疗用。因此，PDT被视为一种理想的治疗手段而越来越受到人们的重视。
[0003]同时，随着光动力疗法的不断发展，其在临床癌症治疗中也取得了令人瞩目的成就，自1993年加拿大首先批准将Photofrin II应用于膀胱癌和食道癌的光动力治疗，时至今日光动力疗法已经在包括中国(2007)、美国(1996)、法国(1997)、德国(1997)、日本(1997)等近十个国家获得批准和应用。尤其是我国，虽然相对于西方发达国家对PDT的研究稍迟，但进步最快。自上世纪八十年代初期开始，我国不仅研制出了临床用的多种激光器，而且相继开发出了癌卟啉(北京HpD)、癌光啉(PsD-007)和光卟啉(YHpD)等光敏剂，临床诊治患者达数千例以上，使我国成为开展PDT病例数最多的国家。与此同时，我国科学家们还研究阐明了癌光啉(PsD-007)各组分的化学结构及光生物活性成分，使其成为当时国际上第一种被阐明各组分化学结构及光生物活性成分的卟啉类光敏剂。时至今日，我国在光敏剂领域的研究开发，相关基础研究和临床应用等方面已形成自己的特色，某些领域甚至已走在世界前列。但是即便如此，相对于传统的疗法而言，PDT的发展尤其是光动力药物的发展依然严重滞后。
[0004]随着激光技术和制氧技术的发展，PDT三要素中的光源和氧在一定程度上已得到解决，新的光敏剂的研究和开发成为现在研究的热点。目前临床应用最普遍的光疗药物主要还都是以血卟啉衍生物(HpD)为代表的卟啉类光敏剂，也就是第一类光敏剂。卟啉类光敏剂大多为天然提取物，提纯困难，组成复杂，各成分的作用机理至今也大都未有明确的解释，尤其是很多非活性成分会对正常细胞组织发生光敏反应；其最大吸收波长在近紫外区，不仅对皮肤光毒作用大，一般患者治疗后需要避光4-6周以上，而且此波长导致其治疗深度不够也限制了其应用范围。上世纪八十年代末以来，以酞菁为代表的第二类光敏剂因为其结构明确，主波波长在光疗窗口，选择滞留肿瘤组织，光敏期短，活性氧产量较高，易代谢等优点而受到人们的关注和重视。[0005]但是酞菁作为光敏剂依然存在很多问题，其中既有酞菁光敏剂的溶解性问题及在水和某些强极性的溶剂中的聚集问题，同时也存在着肿瘤靶向选择性等问题。这些缺陷限制了酞菁作为光敏剂在TOT中的广泛应用。为了克服这些问题，国内外的科研工作者合成了系列的不同中心配位金属离子，含不同取代基团的不同取代位置的酞菁衍生物。研究者们还通过脂质体包裹，或者引入肿瘤特异性因子等来克服溶解和选择性等问题。但目前为止，能满足既具有好的抗肿瘤活性，又具有很好的溶解性和低的聚集度的酞菁类衍生物仍然极为欠缺。
[0006]多胺类化合物作为天然存在的化合物，在细胞的增殖和分散等多种细胞过程中都具有独特的作用。而多胺类化合物只有极少部分能够在生物体内部自身合成，大部分需要外源摄入并通过特定的多胺转运过程才能满足需求。多胺的这种特性使其具有用作肿瘤细胞DNA的选择定位基团的潜力。多胺类化合物分子中众多的氮原子使其易与水和醇等强极性溶剂形成氢键，尤其是质子化后更能很容易的溶于水。因此，多胺类酞菁及其衍生物不但具有好的溶解性，还具有一定的靶向功能，从而具有好的抗肿瘤活性，这为其临床应用提供了基础和潜力。
【发明内容】
[0007]本发明的主要目的在于，克服现有的酞菁光敏剂存在的缺陷，提供一种新型多胺类酞菁及其衍生物，它们具有好的水溶性和大极性溶剂中低的聚集度，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
[0008]本发明的另一目的还在于提供所述的多胺类酞菁及其衍生物的制备方法和应用。
[0009]本发明的目的 及解决其技术问题采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的多胺类酞菁及其衍生物，所述多胺类酞菁衍生物的结构通式如下所示:
[0010]
>Η\ /K
、-八I
RR
[0011]其中，
j~广陽4遂、
RlR2R3IMR5
/=\NH2--v Hf=K HN- Tf
、-O-Q^
R6E7R8R9
[0012]M = H, Zn, Co, Cu 或 Fe。
[0013]制备前述的多胺类酞菁及其衍生物采用以下方法:[0014]A、当
【权利要求】
1.一种多胺类酞菁及其衍生物，其特征在于:所述多胺类酞菁衍生物的结构通式如下所示:
2.制备权利要求1所述的多胺类酞菁及其衍生物的方法，其特征在于:
A、当
3.根据权利要求2所述的多胺类酞菁及其衍生物的制备方法，其特征在于:所述金属盐选自 Zn (Ac) 2、CoCl2、Cu (Ac) 2 或 FeCl2。
4.根据权利要求2所述的多胺类酞菁及其衍生物的制备方法，其特征在于:所述的路易斯酸为ZnCl2 *A1C13。
5.根据权利要求2所述的多胺类酞菁及其衍生物的制备方法，其特征在于:所述的碱性催化剂为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的多胺类酞菁及其衍生物的制备方法，其特征在于:所述无机碱为K2C03、LiCO3或Na2CO3,所述有机碱为三乙胺。
7.权利要求1所述的多胺类酞菁及其衍生物作为光敏剂在制备光动力药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104003993SQ201410242783
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月3日 优先权日:2014年6月3日
【发明者】魏少华, 王傲, 周林, 卢珊, 周家宏, 林云 申请人:南京师范大学