胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物和制备及其胶束的制作方法
【专利摘要】本发明属于生物医用高分子聚合物材料制备【技术领域】，公开了一种胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物及制备方法和基于其制备得到的胶束系统。该共聚物具有如下式Ⅰ所示结构：其中，x＝10～36，y＝15～40，z＝8～30。本发明的共聚物以亲水嵌段甲基丙烯酸羟乙酯、疏水胆固醇及pH响应嵌段甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯无规共聚，进而与亲水嵌段聚乙二醇甲基丙烯酸酯组合得到，溶于溶剂，得到内层为胆固醇修饰的疏水链段、中间层为pH响应链段、外壳为亲水链段的纳米级胶束系统，实现高包载性能、中性条件稳定存在、弱酸性条件快速释放的功能，通过调节聚合物中各嵌段的比例，可以调控药物的释放速率，满足不同药物的释放要求。
【专利说明】胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物和制备及其胶束
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医用高分子聚合物材料制备【技术领域】，特别涉及一种胆固醇修饰 两亲性pH响应刷状共聚物及制备方法和基于其制备得到的胶束系统。
【背景技术】
[0002] 癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，目前已有的癌症治疗方法中，效果最好的 当属化学药物疗法。但是化疗药物也是一把双刃剑，一方面它在癌症治疗上具有不可替代 的作用，另一方面它在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞产生很大的毒副作用。现有的抗 癌类化学药物大部分存在水溶性差、生物利用度低、在机体内非特异性分布等缺陷。
[0003] 为了克服上述缺陷，使抗癌药物达到有效剂量的同时，减少对正常组织的毒副作 用，新型的药物输送系统（Drug Delivery System, DDS)逐渐发展起来。自从20世纪60年 代发现脂质体能够用于药物输送以来，纳米技术对药物输送系统产生了巨大的影响，作为 药物载体的有机/无机纳米材料如雨后春笋般涌现出来。基于聚合物的纳米药物载体是药 物输送系统的一个研究热点。此类药物载体与单纯的药物输送相比能够有效的延长药物在 血液中的循环时间，增加疏水药物的水溶性，减少不良的免疫反应，从而达到减少给药剂量 和降低毒副作用的目的。一种理想的纳米药物载体应同时具备以下性质：简单的制备及提 纯方法、较高的载药量和包封率、优良的生物降解性、低毒或无毒、粒径适当及体内循环时 间较长等。
[0004] 共聚物是由两种或更多单体聚合所形成的聚合物。共聚物的结构中具有至少两种 结构单元，结构单元之间以化学键连接，这和两种聚合物用机械或物理混合形成的共混物 不同。具有不同功能的共聚物在化工、生物、医药、建筑等领域都有着广泛的应用。
[0005] pH响应聚合物胶束作为一种极具发展前景的新型药物输送载体，具有诸多优良 的性能特点，如能实现抗癌药物的靶向给药、增强生物利用度、降低对正常组织的毒副作用 等。但是这种新型智能纳米药物载体也面临着一系列的难题，如载体材料制备技术方面：如 何得到粒径可控且分布窄的载体胶束；如何提高载体的药物包载量等；载药胶束控释性能 方面：如何保证载药胶束在不同环境条件下的结构稳定性，如何精准响应微小pH变化实现 药物的定点控制释放等。
[0006] 生物分子胆固醇由于其高度的疏水性留醇骨架，良好的生物降解性和生物相容 性，使得其成为许多水溶性聚合物疏水改性的最佳选择之一。胆固醇疏水改性的两亲性聚 合物的自组装体系在药物递送的应用方面近年来也受到越来越多的关注。现有技术针对上 述难题进行了较多研究，对多种聚合物单体进行组合共聚以获得多功能共聚物，但仍难以 获得理想的效果。
【发明内容】
[0007] 为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种胆固醇修 饰两亲性pH响应刷状共聚物。该共聚物的结构为：亲水嵌段甲基丙烯酸羟乙酯、疏水胆固 醇及pH响应嵌段甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯无规共聚，进而与亲水嵌段聚乙二醇甲基 丙烯酸酯组合得到两亲性pH响应刷状共聚物。
[0008] 本发明另一目的在于提供一种上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的制备 方法。该方法通过采用电子转移活化再生原子转移自由基聚合法（ARGET ATRP)，以2-溴异 丁酸乙酯（EBriB)为小分子引发剂，依次引发甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA)、pH响应单体甲基 丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯（DEA)及聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEGMA)进行自由基聚合，得到 聚（甲基丙烯酸羟乙酯-co-甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯）-b-聚聚乙二醇甲基丙烯酸 酯（P(HEMA- C〇-DEA)-b-PPEGMA)。然后，用胆固醇甲酰氯（Choi)与该聚合物进行醇解反应 制备得到胆固醇修饰聚（甲基丙烯酸羟乙酯-co-甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯）-b-聚 聚乙二醇甲基丙烯酸酯（Chol-P(HEMA-co-DEA)-b-PPEGMA)。
[0009] 本发明再一目的在于提供一种基于上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的 胶束系统。基于上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物，采用透析法制备得到内层为胆 固醇修饰的疏水链段、中间层为pH响应链段、外壳为亲水链段的纳米级聚合物胶束，实现 对水难溶性抗癌药物的装载。在肿瘤组织弱酸性条件（pH 5?6)下，pH响应基团发生质 子化作用而表现为亲水性，胶束发生解离，从而实现被装载药物的快速、可控释放。这种胆 固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物结构可以在维持高载药量的前提下，提高胶束的pH响 应灵敏度，更有效的控制药物释放，提高药物的治疗效率。
[0010] 本发明的再一目的在于提供上述胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物在装载水 难溶性药物中的应用。
[0011] 本发明的再一目的在于提供上述胶束系统在装载水难溶性药物中的应用。
[0012] 本发明的目的通过下述方案实现：
[0013] 一种胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物，具有如下式I所示结构：
[0014]
【权利要求】
1. 一种胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物，其特征在于具有如下式I所示结构：
其中，X = 10 ?36, y = 15 ?40, z = 8 ?30。
2. 根据权利要求1所述的胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物，其特征在于其数均分 子量为 11891 ?40460g/mol。
3. -种权利要求1?2任一项所述的胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的制备方 法，其特征在于包括以下具体步骤： (1) 制备两亲性PH响应刷状共聚物：将催化剂CuBr2、单体甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙 烯酸N，N-二乙氨基乙酯、配体1，1，4, 7, 10, 10-六甲基三乙烯四胺溶于溶剂中，再加入还原 齐U Sn (Oct) 2，搅拌均匀后逐滴加入引发剂2-溴异丁酸乙酯，加热反应，加入单体聚乙二醇甲 基丙烯酸酯，继续恒温反应，反应完成后，得到两亲性PH响应刷状共聚物； (2) 制备胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物：将步骤（1)所制得的两亲性pH响应 刷状共聚物溶于无水二氯甲烷，冰浴下依次加入已溶解于无水二氯甲烷的三乙胺和胆固醇 氯甲酸酯，反应2?4h，室温继续反应24?48h，得到胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚 物。
4. 根据权利要求3所述的胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的制备 方法，其特征在于： 步骤（1)中各反应物的摩尔份数配方如下：
步骤（2)中各反应物的摩尔份数配方如下： 两亲性pH响应刷状共聚物 1份 胆固醇氯甲酸酯 9?15份 三乙胺 9?15份。
5. 根据权利要求3所述的胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物的制备方法，其特征 在于：步骤⑴所述的加热反应指在60?90°C下反应5?7h ;所述的恒温反应的时间为 24 ?48h。
6. -种胶束系统，其特征在于基于权利要求1?2任一项所述的胆固醇修饰两亲性pH 响应刷状共聚物制备得到。
7. 根据权利要求6所述的胶束系统在装载水难溶性药物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的胶束系统在装载水难溶性药物中的应用，其特征在于包括以 下步骤：将水难溶性药物溶于有机溶剂中过夜处理，将胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚 物溶于同一种有机溶剂中，待聚合物完全溶解后得到胶束系统，将此胶束系统与水难溶性 药物溶液混合，室温下搅拌4?6h，去离子水透析24h，过滤、冷冻干燥，得到装载水难溶性 药物胶束系统。
9. 根据权利要求1?2任一项所述的胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物在装载水 难溶性药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104231155SQ201410410038
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月19日 优先权日:2014年8月19日
【发明者】章莉娟, 姚娜, 张灿阳, 林文静, 赵斌 申请人:华南理工大学