4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I-A)的化合物，含有它们的药物和这些化合物作为药物活性剂的应用。这些化合物显示作为Raf激酶抑制剂的活性并因此可以用于治疗由所述激酶介导的疾病，特别是作为抗癌剂。
【专利说明】4-氨基-噻吩并[3, 2-C]吡啶-7-羧酸衍生物
[0001] 本申请是申请日为2006年9月5日、发明名称为"4-氨基-噻吩并[3,2-C]吡 啶-7-羧酸衍生物"的中国专利申请No. 200680033689. 1的分案申请。
[0002] 正常、未突变形式的ras蛋白是几乎所有组织中由生长因子受体指导的信号转 导级联系统中的关键元件。参见J. Avruch等，TIBS(19)，279-283(1994)。在生化上， ras是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，并且在GTP-结合活化和GDP-结合静止形式之间的循环 受ras的内源GTP酶活性和其它调节蛋白的严格控制。在癌细胞中的ras突变体中， 内源GTP酶活性被激活并且因此该蛋白将组成型生长信号向下游效应物如酶raf激酶 传递。这导致携带这些突变体的细胞的癌性生长，Magnuson等，癌症生物学（Cancer Biology)，5, 247-253 (1994)。已经显示，通过施用反义RNA抑制raf激酶信号转导途径或 通过小分子Raf?激酶抑制剂来抑制活性ras的作用导致转化细胞向正常生长表型的逆转， Sridhar 等，分子癌症治疗（Mol Cancer Ther) 2005, 4 (4) ,2005 年 4 月和 Bollag 等，研究 药物最新评论（Current Opinion in Investigational Drugs), 4，卷 12, 2003。
[0003] 本发明提供4-氨基-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸衍生物，其为Raf激酶 的小分子抑制剂。除了抑制Raf?，这些化合物也可以抑制一些其它的重要激酶，包括 ABL, BRAF, BRAF(V600E)突变体，EPHA, EPHB, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FLT3, FLT4, KIT, PDGFRA，P DGFRB，和VEFGR-2。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂，特别是用于治疗结直肠 癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈 癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤的药剂。
[0004] 本发明提供至少一种式（I-A)的化合物
【权利要求】
1?式（I-A)的化合物
或其药用盐， 其中 R1选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧 基，-C (0) -NH-低级烷基，-C (0) -NH-低级烷氧基，氧代和N02 ; R3选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，被-OR4取代的低级烷基和_NR4R 5 ; R4和R5选自氧；低级烧基；被0H或低级烧氧基取代的低级烧基；或 R4和R5与它们连接的氮原子一起形成吗啉基； Q是氢或基@
R2可以是相同或不同的低级链烯基，低级炔基，甲基磺酰基，磺酰胺，氢，低级烷 基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧基，N02，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲 酸酯，脲， -NR4R5 ;和被-0R4或-NR4R5取代的低级烷基； 所述基团-X-Y-选自-〇CH2-，-CH2〇-，-NHC0-，-C0NH-，-0-，-〇CH 2CH2-，-CH20CH2, -CH2CH20 _，-CF = CH-, -CH = CF-, -NH-, -NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-NHS02, -S02NH-，-CH2S-，-S0CH2-， -CH2S〇-，-S02CH2-，-CH2S0 2-，-s-，-CH = CH-和低级烷基； W是0或NH ; n是1或2 ; 环A选自由下列各项组成的组：芳基，杂芳基或取代的杂芳基，环烷基和杂环；并且 环B选自由下列各项组成的组：芳基，杂芳基和取代的杂芳基。
2.式⑴的化合物
或其药用盐， 其中 R1选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧基和 N〇2； R2选自由下列各项组成的组：低级链烯基，低级炔基，甲基磺酰基，磺酰胺，氢，低 级烷基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧基，N02 ;磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨 基甲酸酯，脲，和被-OR4或_NR4R5取代的低级烷基； R3选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，被-OR4取代的低级烷基和_NR4R 5; R4和R5选自氢，低级烷基，或被-OH或低级烷氧基取代的低级烷基； X-Y选自由下列各项组成的组：-〇CH2-，-CH2〇-，-NHC0-, -C0NH-, -0-，-〇CH2CH2-，-CH20CH2, -CH2CH2〇-，-CF = CH-，-CH = CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH 2S-，-S0CH2-，-CH2S0 -，-S02CH2-，-CH2S02-，-S_, _CH = CH_ 和低级烧基； W 是-0-或-NH-; 环A选自由下列各项组成的组：芳基，杂芳基或取代的杂芳基，环烷基和杂环；并且 环B选自由下列各项组成的组：芳基，杂芳基和取代的杂芳基。
3. 权利要求1所述的化合物，其中Q是氢，并且其余的取代基具有在权利要求1中给出 的含义。
4. 权利要求3所述的化合物，其中 R1 是 _ 〇_CH3 或-C (0) -NH-CH3 ; R3是乙基，其是未取代的或被_〇H取代一次； W是-0-或- NH-;并且 环B是苯基或吡啶基。
5. 权利要求1所述的化合物，其中
并且 其余取代基和n具有在权利要求1中给出的含义。
6. 权利要求5所述的化合物，其中 环A选自嘧啶基，吡啶基，哌啶基，环丙基，环戊基，环己基，四氢-吡喃基，苯 基，吡唑基或噻吩基；并且 环B是嘧啶基，2-氧代-嘧啶基或苯基。
7. 权利要求5所述的化合物，其中环A和B两者都是苯基。
8. 权利要求1或2所述的化合物，其中基团-X-Y-选自-OCH2-，-CH2〇-，-NHCO-和- CONH-〇
9. 权利要求8所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：-CH3,-Cl和-F。
10. 权利要求9所述的化合物，其中R2选自由下列各项组成的组：- Cl，-F，-CF3，-CONH2，烷氧基，NR4R5,和低级烷基。
11. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3- (4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(3-苄氧基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(3-苄氧基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙 基）_酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(3-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(3-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(3-三氟甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 乙醋； 4_氨基-3-[3-(3-三氟甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺；和 4_氨基-3-(3-苄硫基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
12. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-(3-苄硫基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙 基）_酰胺； 4_氨基-3-(3-苯基甲磺酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(3-苯基甲磺酰基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3- [3- (3-甲氧基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3-[3-(3-甲氧基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-甲氧基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 酯； 4-氨基-3-[3-(4-甲氧基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 陡_7_羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺和 4_氨基-3-(3-苯氧基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
13. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-(3-苯基氨基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙 基）_酰胺； 4_氨基-3-(3-苄基氨基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(3-苄基氨基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙 基）_酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氰基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3-[3-(4-氰基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸； 4_氨基-3-[3-(4-氰基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(3-氰基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3-[3-(3-氰基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸； 4_氨基-3-[3-(3-氰基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺二氟乙酸盐； 3_ (3-苄氧基-苯氧基甲基）-4-(2-羟基-乙基氨基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺；和 4_氨基-3-(3-甲氧基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
14. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-(3-甲氧基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙 基）_酰胺； 4_氨基-3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺盐酸盐； 4_氨基-3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺甲苯-4-磺酸盐； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氟-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3- [3- (4-氟-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]批啶-7-羧酸三氟-乙 酸盐；和 4_氨基-3- [3- (3-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯。
15. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3- [3- (3-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（3-羟基-丙基）_酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸丙基酰胺； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙基酰胺； 4_氨基-3- {3- [ (4-氯-苯基）-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 陡_7_羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 陡_7_羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3- {3- [ (4-氯-苯基）-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基）-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(2-甲基-5-苯基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯；和 4_氨基-3-[3-(4-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（3-羟 基-丙基）_酰胺二氟-乙酸盐。
16. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯氧基甲基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3- {3-[2- (4-氯-苯基）-乙烯基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4-氨基-3- {3- [2- (4-氯-苯基）-乙烯基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯氧基甲基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-甲基-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-甲氧基-乙基）_酰胺； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸甲基酰胺； 3-[4-氨基-7-(吗啉-4-羰基）-噻吩并[3,2-(：]吡啶-3-基甲氧基]4-(4-氯-苯 基）_苯甲酰胺； 4_氨基-3-(3-环己基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 P定-7-羧酸乙酯；和 4_氨基-3- [3- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺。
17.权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(3-苯基氨基甲基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺二氟-乙酸盐； 4_氨基-3- {3- [2- (4-氯-苯基）-乙氧基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3- {3- [2- (4-氯-苯基）-乙氧基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸 乙醋； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯甲酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯甲酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (3-轻基-丙基）-酰胺； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯甲酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (3-羟基-丙基）_酰胺盐酸盐； 4_氨基-3- [3- (4-氯-苯甲酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (3-羟基-丙基）_酰胺甲苯-4-磺酸盐； 4_氨基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2-二氢-嘧啶-4-基氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c] 批陡_7_羧酸乙酯；和 4-氨基_3-(2, 6-二氧代-3-苯乙基-3, 6-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
18. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3- (2, 6-二氧代-3-苯乙基-3, 6-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-[2-甲氧基-5-(3-甲氧基-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3- [5- (3, 5-二甲氧基-苯基氨基甲酰基）-2-甲氧基-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3- [5- (4-氯-3-甲基-苯基氨基甲酰基）-2-甲氧基-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(5-苄基氨基甲酰基-2-硝基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3-(2-甲基-3-苯基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(3, 5-二甲氧基-苯基氨基甲酰基）-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3- [2-硝基-5- (3-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[2-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(3_甲磺酰基-苯基氨基甲酰基）-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(3-氯-苯基氨基甲酰基）-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 P定-7-羧酸乙酯；和 4_氨基-3-[2-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩 并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
19. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3-(3,5-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 陡_7_羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(3,4-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 陡_7_羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基）-5-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(3-甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3-[3- (5-氯-噻吩-2-基甲氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3- [3- (2, 5-二氟-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4-氨基-3-[3-(4-氟-苄氧基）-5-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯；和 4_氨基-3-[3-(2,4-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 啶-7-羧酸乙酯。
20. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3-(2,5-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 陡_7_羧酸乙酯； 4_氨基-3- [3-甲基-5- (4-甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3- [3-甲基-5- (2-甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3-[3-(2-氟-苄氧基）-5-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯； 4_氨基-3-[3- (2-甲氧基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3- {3- [3- (2-吗啉-4-基-乙氧基）-苯甲酰基氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并 [3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(3-甲基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基-3-(3-环丙基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋； 4_氨基-3-(3-环戊基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 醋；和 4_氨基-3-(3-环己基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺。
21. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(3-甲基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(3-环丙基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]批啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(3-环戊基氨基甲酰基-苯氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]批啶-7-羧酸（2-羟 基-乙基）-酰胺； 4_氨基-3-(5-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯；和 4_氨基-3-(5-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基氧基甲基）-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺。
22. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4-氨基-3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧 酸， 4_氨基-3-[3-(嘧啶-5-基甲氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙 酯， 4_氨基-3-[3-(嘧啶-5-基甲氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯磺酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 乙醋， 4_氨基-3-[3-(4-氯-苯磺酰基氨基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- [2-氯-5- (4-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 乙醋， 4_氨基-3- [2-氯-5- (4-氯-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- {3-[(吡啶-2-羰基）-氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯， 4_氨基-3- {3-[(吡啶-2-羰基）-氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺；和 4_氨基-3- {3- [ (6-甲基-吡啶-3-羰基）-氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡 啶-7-羧酸乙酯。
23.权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-{3-[(6-甲基-吡啶-3-羰基）-氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- {3-[(吡啶-4-羰基）-氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸乙酯， 4_氨基-3- {3-[(吡啶-4-羰基）-氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- [5- (3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基）-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c] 吡啶-7-羧酸乙酯， 4_氨基-3-[5-(3-氯-4-苯甲酰基氨基）-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡 啶-7-羧酸乙酯， 4_氨基-3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基）-2_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- {5- [3-氯-4- (2-羟基-乙基氨基）-苯甲酰基氨基）-2-甲基-苯氧基甲 基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- {5-[3-氯-4- (2-羟基-乙基氨基）-苯甲酰基氨基）-2-甲基-苯氧基甲 基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺甲苯-4-磺酸盐， 4_氨基-3- {5-[3-氯-4- (2-羟基-乙基氨基）-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯氧基甲 基} _噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸乙酯；和 4-氨基-3- {5-[3-氯-4- (2-羟基-乙基氨基）-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯氧基甲 基} _噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸酰胺。
24. 权利要求1或2所述的化合物，其选自由下列各项组成的组： 4_氨基-3-[3-(2-氟-苄氧基）-5-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-(3,5-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3- [3-甲基-5- (2-甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-(2, 5-二氟-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-(3-氟-苄氧基）-5-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-(2,5-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-甲基-5-(4-甲基-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧 酸（2-羟基-乙基）-酰胺， 4_氨基-3-[3-(3,4-二氟-苄氧基）-5_甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3,2-c]吡 啶-7-羧酸（2-羟基-乙基）-酰胺；和 4_氨基-3-[3-(2, 3-二氟-苄氧基）-苯氧基甲基]-噻吩并[3, 2-c]吡啶-7-羧酸 (2-轻基-乙基）-酰胺。
25. 权利要求1至24任何一项所述的化合物，其用于治疗癌症，特别是结直肠癌、乳腺 癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾癌 或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
26. 药物制剂，其包含权利要求1至24任何一项所述的化合物以及药用载体或赋形剂。
27. 权利要求26所述的药物制剂，其用于治疗癌症，特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前 列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白 血病或淋巴瘤。
28. 权利要求1至24任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗 癌症，特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成 神经细胞瘤、子宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤。
29. 基本上如上文所述的新化合物、方法和应用。
【文档编号】A61K31/4545GK104277051SQ201410415096
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2006年9月5日 优先权日:2005年9月15日
【发明者】戴维·约瑟夫·巴尔特科维兹, 陈奕, 崔信洁, 陆建春, 帕梅拉·劳伦·罗斯曼, 苏松塞 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司