一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物的制作方法
【专利摘要】本发明依据恩替卡韦一水合物原料药在酸性及氧化条件下降解，而在高温，中性及碱性条件下稳定的原理，经过研究得到了稳定性大大提高的以恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物，并给出了制备工艺，将其进一步制备成薄膜包衣片剂。该薄膜包衣片剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。
【专利说明】-种レ义恩替卡韦为主药成分的口服固体组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种W恩替卡韦为主药成分的口服固体组合 物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 慢性己型病毒性肝炎（化ronicVira化epatitisB，CH-B)是一种严重危害人类健 康的常见病，慢性己肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。全球约 有几亿人感染过己型肝炎病毒，其中慢性己肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中， 约有15%?40%将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。己肝病毒携带者中，50%?75%为活动 性病毒复制的慢性己肝，估计5年中会从慢性己肝发展为肝硬化的发生率为2%?20%;从 代偿性肝硬化发展到肝脏失代偿为20%?23% ;从代偿肝硬化发展到肝癌为6%?15%。
[0003] 全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢 性己肝引起的，己肝已成为全球第十大死亡原因。全世界几亿慢性己肝患者有75%生活在 亚太地区，而我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病人数约为120?140万，其中尤W己 型肝炎化B)为突出。我国己型肝炎病毒化BV)感染率高达57. 63%，即全国至少有6亿人 感染过皿V。皿sAg阳性率9. 75%，约有1. 2亿人，占全球的1/3 ;其中约1/4将发展为慢性 肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。
[0004] 目前有现症慢性己肝患者2000多万人。每年有23. 7万人死于己型肝炎相关的疾 病，其中有15. 6万人死于肝癌。所W，全球迫在眉睫的是尽快找到一种能够降低皿V感染 率和治疗慢性肝炎的药物。
[0005] 恩替卡韦（entecavir)为环氧轻碳脱氧鸟巧，是一种能有效抑制己肝病毒复制 的脱氧鸟巧类似物，具有较强的抗皿V作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二 氨-9-[ (1S，3R，4巧-4-轻基-3-(轻甲基）-2-亚甲基环戊焼]-6H-嘿岭-6-丽一水合物。 分子式为C12H15N5O3 ? &0,分子量295. 3,结构式如下：
【权利要求】
1?一种以恩替卡韦为主药成分的口服固体药物组合物，以恩替卡韦一水合物为主药成 分，其余成分为填充剂，崩解剂，润滑剂，碱化剂，包衣剂，经过如下步骤进一步制备成恩替 卡韦薄膜包衣片剂： 1) 取恩替卡韦一水合物原料药，填充剂，粉碎，过筛，混合均匀，得原辅料混合物； 2) 取碱化剂溶于纯化水，作为粘合剂； 3) 将步骤2)所得粘合剂加入到步骤1)所得原辅料混合物中，制软材； 4) 将步骤3)所得软材，过24目筛，制湿颗粒，60°C干燥，24目筛整粒，得干燥颗粒； 5) 在步骤4)所得千燥颗粒中加入处方量润滑剂和崩解剂，混合均匀，压片，得素片； 6) 将步骤5)所得素片，进行薄膜包衣，得薄膜衣片。 其特征在于，步骤2)所得粘合剂pH值大于7. 0,并且包衣剂中含有抗氧剂。 2?如权利要求1所述包衣片剂，其特征在于每片含有恩替卡韦（以无水物 计）0? 5mg-l. Omg，其中填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉中的一种或几 种，优选一水乳糖、微晶纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选交联聚维酮；碱化剂选自碱金属的碳酸盐、 碳酸氢盐中的一种或几种，优选碳酸氢钠；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一 种或几种，优选硬脂酸镁。 3?如权利要求1所述包衣片剂，其特征在于所述包衣剂为薄膜包衣剂，包含二氧化钛 作为遮光剂，羟丙基甲基纤维素作为成膜剂，聚乙二醇400,聚山梨酯80作为增塑剂，以及 抗氧剂，抗氧剂选自丁羟茴醚、丁羟甲苯中的一种或两种，优选丁羟甲苯，其重量占全部包 衣粉重量的〇. 01%。
4. 如权利要求1所述粘合剂，其特征在于pH值优选为7. 5-8. 0。
5. 如权利要求1所述恩替卡韦包衣片剂处方如下：
6.如权利要求5所述恩替卡韦包衣片剂处方如下：
7. 如权利要求5所述恩替卡韦包衣片剂处方如下：
8. 如权利要求5-权利要求7所述恩替卡韦包衣片剂制备步骤如下： 1) 取处方量一水乳糖，微晶纤维素，粉碎，过80目筛，备用； 2) 取处方量恩替卡韦一水合物，粉碎，过200目筛，备用； 3) 取纯化水适量，加入碳酸氢钠适量，溶解，使溶液PH值大于7. 0,以7. 5-8. 〇义 粘合剂，备用； ，为 4) 取丁羟甲苯溶于少量无水乙醇，得澄明溶液； 5) 取羟丙基甲基纤维素2910,在搅拌条件下溶解于适量纯化水中，依次加入聚 400,聚山梨酯80,丁羟甲苯无水乙醇溶液，搅拌，使溶解，得澄明溶液； ^匕二醇 6) 在步骤5)所得澄明溶液中加入二氧化钛粉末，得白色混悬液体，为薄膜仞 液，持续搅拌，备用； 7) 取上述粉碎备用的恩替卡韦一水合物，微晶纤维素，一水乳糖，以等量递加法混a 匀，得到三种原辅料的混合物料； a& 8) 取步骤3)所得粘合剂适量，加入步骤7所得混合物料中，制软材，以目筛网制湿颗 粒，60°C烘干，24目筛网整粒，得干颗粒； 9) 计算干颗粒收率，按比例加入处方量交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素 片； 10) 以步骤6)备用薄膜包衣液对步骤9)所得素片进行包衣，包衣增重3%-6%，得恩 替卡韦薄膜包衣片剂； 11) 将步骤10)所得恩替卡韦薄膜包衣片剂，以PVC/铝箔进行泡罩包装，得成品。
9.如权利要求5-权利要求7所述恩替卡韦包衣片剂用于制备成人慢性乙肝的治疗药 物的用途。
【文档编号】A61K9/28GK104224739SQ201410479622
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月18日 优先权日:2014年9月18日
【发明者】不公告发明人 申请人:李宝齐