用于药物包装的熔融石英管及其制备方法与流程

本申请要求在2014年2月6号提交的题为“用于药物包装的熔融石英管及其制备方法”的美国实用专利申请号14/174,439的优先权和权益，其公开内容通过引用其整体并入本文。

背景技术：

玻璃材料通常用在药物包装中。在药物市场中已经具有的最近的趋势是朝向比传统药物更“敏感”的生物(基于蛋白质的)药物的增加的使用。使用这些类型的药物，药物/容器相互作用的主题变得日益重要，归因于这些药物较低的稳定性和在存储过程中它们的降解倾向，尤其是当被配制为液体时。由于这个原因，来自药品包装容器的可提取的物质(例如，溶解的阳离子)可产生有关这些药物的效力和纯度的问题(包括药物不稳定、毒性等)。A Review of Glass Types Available for Packaging,S.V.Sangra,Journal of the Parenteral Drug Association,Mar.-pr.,1979,Vol.33,No.2,pp.61-67.

在药品包装中使用的从传统玻璃中提取阳离子可产生这样的蛋白质基药物的纯度和/或效力问题。阳离子提取的机制通常是导致pH增加的水合氢离子/碱离子交换，然后接着本体溶解，特别是在I型(例如，硼硅酸盐玻璃，例如Schott)和II型(处理后的钠钙硅酸盐)。这些玻璃差的化学耐久性起因于可溶性阳离子，如Na⁺、Li⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺和/或Ba²⁺用于熔融这些玻璃以实现适当低的工作点温度，使它们使用标准玻璃熔融设备可高度加工的事实。(参见，例如，美国专利号5,782,815和6,027,481)。

当I型和II型玻璃用作用于药物产品的容器时，由于层离的玻璃颗粒的产生是在药物包装工业中的主要关注点之一。当玻璃顶层以如在Ronald G Iacocca,“The Cause and Implications of Glass Delamination”,Pharmaceutical Technology,2011,pp s6-s9(其公开内容通过引用其整体并入本文)的图1中示出的仅对于肉眼可见或不可见的规模分离时，发生层离。颗粒变为悬浮在药物溶液中，对消费者构成严重的威胁。

无化学改性剂(例如，碱金属、硼酸盐、碱土金属)的玻璃，例如熔融石英玻璃眼镜从化学纯度(低提取物)和化学耐久性的角度来看优选的，但以前认为这样的玻璃可能是难以制造的，因为其需要高的加工温度(通常>2,000℃)。即使当熔融石英玻璃可被熔融并形成管，由于高的工作点的温度(>1700℃)，通常难以再将它们火焰转换为药物包装(小瓶、注射器筒体、安瓿等)。因此，这样的玻璃通常不被用来制造药物包装。美国专利号6,200,658和6,537,626显示已进行努力以使用二氧化硅层来涂覆传统玻璃容器的内表面以减少提取物(例如，Schott Type I)和通过层离产生的玻璃颗粒。然而，这样做是麻烦且昂贵的，并因此，没有在药物包装市场被广泛接受。因此，存在对成本效益好的过程以产生具有低提取物和溶出物可在药物包装应用中使用的药物包装玻璃的需求。

此外，形成的具有高纯度的玻璃组合物仍然可包含来自玻璃形成过程的污染物。这样的污染物仍然可以玻璃将不适用于药物应用的浓度存在。因此，存在对稳健的“清洁”过程以确保药物包装玻璃的表面纯度的需求。

技术实现要素：

本发明主题提供形成包含熔融二氧化硅的制品的方法。所述方法允许适合在药物应用中使用的高纯度玻璃制品的形成。

在一个方面，本发明提供形成高纯度熔融二氧化硅的制品的方法，其包括：

(a)加热包含SiO₂的原料以形成熔融石英熔体；

(b)由所述熔融石英熔体形成石英玻璃管；

(c)用包含酸组合物的组合物处理所述石英玻璃管，随后进行水漂洗；和

(d)热处理所述石英玻璃管。

在另一个方面，本发明提供形成药物包装的方法，其包括：

(A)提供具有约99％或更高的SiO₂浓度的石英玻璃管，所述石英玻璃管通过包含如下步骤的方法制备：

(i)加热包含SiO₂的原料以形成熔融石英熔体；

(ii)由所述熔融石英熔体形成石英玻璃管；

(iii)用包含酸组合物的组合物处理所述石英玻璃管，随后进行水漂洗；和

(iv)热处理所述石英玻璃管；和

(B)将石英玻璃管转化为药物包装。

在又一方面，本发明提供一种形成包含高纯度二氧化硅的制品的方法，该方法包括：

(a)在从约2000℃至约3000℃的温度下加热具有约99％或更高的SiO₂浓度的SiO₂原料以形成熔融石英材料；

(b)拉拔所述熔融石英材料以形成石英管；

(c)在从约10℃至约100℃的温度下用酸组合物处理所述石英管；

(d)用水洗涤在(c)中处理过的石英管；和

(e)在从约900℃至约1250℃的温度和10托或更低的压力下加热所述石英管。

药物包装在各种玻璃药物容器中，包括单次使用的预先填充的注射器、药筒、安瓿、小瓶等。本技术允许形成可用于这样的容器的高纯度二氧化硅管的生产。所述管任选地不包含明显量的传统玻璃改性剂(例如，碱金属、碱土金属和硼酸盐离子)，且当被放置与旨在用于药物制剂的水基溶液接触时，所得到的包装因此高度抗阳离子提取。更进一步地，所述方法允许在管形成过程中减少或充分地防止污染物进入玻璃。在一个实施方案中，本发明提供具有很少或没有通过层离的玻璃粒子产生的药物包装。

附图说明

图1-3是被评估用于层离测试的小瓶的内部部分的扫描电子显微镜图像。

具体实施方案

如本文所用，可应用约的语言以修饰任何可变化而不引起其相关的基本功能变化的定量表示。因此，在一些情况下，被术语例如“约”和“基本上”修饰的值可不被限制于指定的精确值。

如本文所使用的，术语“官能化的”可与“表面官能化的”、“官能化的表面”、“涂覆的”、“表面处理的”或“处理的”交换使用，指具有本发明的分散剂的二氧化硅和掺杂剂组分的涂覆。如本文中所用，“涂层剂”可与“分散剂”交换使用。

虽然术语可用于表示不同材料(不同的二氧化硅浓度)的组合物或制品，如本文所用，术语“玻璃”可与“石英玻璃”或“石英”或“熔融石英”交换使用，指通过熔融含天然或合成砂(二氧化硅)的混合物形成的组合物、部件、产品或制品。众所周知，玻璃的粘度将随着其温度的增加而增加。因此，如本文所用，术语“工作点温度”和“工作温度”都用来指玻璃达到10⁴泊或以下的粘度时的温度，且软化点描述了其中粘度达到10^7.6泊时的温度。天然或合成砂(二氧化硅)的任一个或两者可在本发明的组合物中使用，且术语二氧化硅用来表示包含天然存在的结晶二氧化硅如砂/岩石或合成衍生的二氧化硅(硅石)，或两者的混合物的组合物。术语“砂”可与二氧化硅交换使用，表示天然砂或合成砂，或两者的混合物。

在一个实施方案中，本发明主题提供用于形成高纯度二氧化硅制品的方法。高纯度二氧化硅制品可特别适合用于形成包装，例如用于药物应用的包装。在一个实施方案中，用于形成高纯度二氧化硅制品的方法可包括：(a)由SiO₂原料形成熔融石英熔体；(b)由所述熔融石英熔体形成石英管；(c)用酸组合物处理所述石英管，随后进行水漂洗；(d)在用酸组合物处理后，热处理所述石英管；和(e)任选地在热处理操作后，用酸组合物处理所述石英制品，随后实施水漂洗。该方法提供了具有高纯度和适用于需要高纯度水平的应用的石英制品。

在该方法中，可通过任何合适的方法来形成熔融石英熔体，且通常包括在足够高的温度下加热未加工的二氧化硅材料以形成熔体。加热可在含有氮气、氢气、氘气、氦气或其两种或更多种的混合物的减压环境下进行。加热在约2000℃或更高的温度下进行。在一个实施方案中，加热在约2000℃至约2600℃，约2100℃至约2500℃，甚至约2200℃至约2400℃的温度下进行。在足够的温度下实施加热足够长的时间，以熔融二氧化硅材料。

可使用含熔化坩埚的炉系统中实施熔融。所述熔化坩埚可由钨、钼或它们的组合来形成。所述炉的布置没有特别的限制。在一个实施方案中，可使用例如在美国专利号6,422,861或6,739,155(其各自通过引用其整体并入本文)中描述的那些的炉系统以形成熔融二氧化硅熔体。

用于制造玻璃和由这样的玻璃制成的后续制品的二氧化硅通常不受限制，且可以根据特定应用或最终用途的需要来选择。根据最终应用，所述玻璃可由具有选定的二氧化硅浓度的二氧化硅组合物提供，并且可为掺杂或未掺杂的。在一个实施方案中，未掺杂的二氧化硅用于制备玻璃和后续的药物包装制品。

可根据特定目的或预期应用的需要选择在本发明实施方案的玻璃组合物中使用且用于形成二氧化硅熔体的二氧化硅(SiO₂)。所述二氧化硅可以是合成砂、天然砂或它们的混合物。在一个实施方案中，玻璃组合物中SiO₂的量为约82至约99.9999％。在另一个实施方案中，玻璃组合物中SiO₂的量为约92至约99.9999％，约96至约99.9999重量％，约97至约99.9999重量％，甚至约98至约99.9999重量％。在另一个实施方案中，所述玻璃包含SiO₂含量为至少约90重量％的透光的、玻璃状组合物。在具有高熔点的石英组合物的又一个实施方案中，使用至少95重量％的SiO₂。在又一个实施方案中，玻璃组合物具有至少约97重量％，至少约98重量％，甚至至少约99重量％的SiO₂浓度。在另外的其他实施方案中，玻璃组合物和由此形成的制品可具有99重量％或更高，99.9重量％或更高，99.99重量％或更高，99.999重量％或更高的SiO₂含量。在进一步的实施方案中，玻璃组合物可具有约99重量％至约99.9999重量％，约99.5重量％至约99.9995重量％，约99.9重量％到约99.999重量％，甚至约99.99重量％到约99.995重量％的SiO₂含量。这里如同说明书和权利要求书中其它地方，范围可被组合以形成新的和未公开的范围。

根据最终产品中所需的性质，也可将许多不同的掺杂剂和它们的混合物添加至所述二氧化硅。掺杂剂被选择以使它们降低玻璃的工作点温度和其在特定温度下的粘度，也使得最终的玻璃产品将呈现低可提取性和/或离子至与其接触的药物、水性药物制剂或其组合物的浸出。特别合适的掺杂剂是在各种(水基的)设想药物组合物中具有低的溶解度的那些。合适的掺杂剂的实例包括Al₂O₃、G_eO₂、Ga₂O₃、CeO₂、ZrO₂、TiO₂、Y₂O₃、La₂O₃、Nd₂O₃、其他稀土氧化物及它们两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，掺杂剂是氧化钕Nd₂O₃。在另一个实施方案中，掺杂剂是单独的氧化铝，例如，Al₂O₃，或氧化铝和其它掺杂剂的混合物。在另一个实施方案中，掺杂剂是CeO₂。在另一个实施方案中，可加入氧化钛(TiO₂)。在另一个实施方案中，掺杂剂包括氧化铕，Eu₂O₃，其本身或与其它掺杂剂如TiO₂和CeO₂的组合。在另一个实施方案中，掺杂剂是氧化钇。当然，如先前所描述的，所述玻璃组合物可包含单一的掺杂剂或两种或更多种不同的掺杂剂的任何合适的组合。

在一个实施方案中，掺杂剂的存在量是总组合物的约0.0001到约8重量％。在另一个实施方案中，掺杂剂的存在量可为约0.01至约8重量％，和在另一个实施方案中约0.1至约8重量％。在另一个实施方案中，掺杂剂的存在量为玻璃组合物的约0.5至约5重量％。应当理解是，一些掺杂剂的添加量可低至约0.01重量％，并可为，例如，约0.01至约0.1重量％，包括，例如，约0.01至约0.05重量％。在一个实施方案中，掺杂剂以将所形成的石英组合物的工作点温度降低至低于1650℃的量被添加。在另一个实施方案中，掺杂剂的总量为约0.01至约8重量％。在另一个实施方案中，掺杂剂的总量为约0.1至约8重量％。

根据掺杂剂的种类和玻璃组合物中存在的掺杂剂的量，随后掺杂的熔融石英玻璃组合物具有在约1000至2000℃的范围内的工作点。在一个实施方案中，玻璃组合物具有约1400至约1900℃的工作点。在另一个实施方案中，掺杂的熔融石英玻璃具有约1700℃或更低的工作点，这可能比未掺杂的石英玻璃的工作点低得多。玻璃组合物可具有约500至约1700℃的软化点。在一个实施方案中，玻璃组合物具有约1000至约1600℃的软化点。在另一个实施方案中，玻璃组合物具有约1400℃至约1600℃的软化点。由于由这些掺杂的玻璃表现出的这些较低的工作点，棒或管可随后比未掺杂的石英玻璃更容易被成形为各种药物包装制品(通过例如火焰转化)。

然后可将熔融石英熔体形成石英玻璃制品。可将制品形成为根据特定目的或预期应用需要的形状。在一个实施方案中，熔融石英熔体可被拉成管。通过提供适当模具和核心配置来实现具有所需形状和尺寸的玻璃制品。可根据特定目的或预期应用的需要来选择管的外径和管的内径。冷却熔融石英熔体以固化所述材料并形成石英玻璃制品。

在一个实施方案中，其中所述玻璃制品是连续拔管的形式，例如，所述管可由本领域中已知的任何方法制备，包括Danner方法、Vello方法、连续拉拔方法或它们的改进方法。

在制备玻璃管的另一实施方案中，使用本领域中已知的方法，包括，例如，至少两步的连续拉拔方法。在第一步骤中，形成具有相对厚的壁具有孔的细长的加固的预制件。第二步涉及将所述厚壁管加热到足够高的温度，以使二氧化硅流动并自由地拉拔它以形成具有期望的结构和尺寸的管。在一个实例中，所述管可具有0.5mm至50mm的OD。

由二氧化硅组合物所形成的管的尺寸没有限制，并且可以根据需要选择。在一个实施方案中，管具有0.1mm至100mm，0.5mm至约50mm，1mm至约10mm，甚至3mm到约5mm的外径(OD)尺寸。管的厚度可为约0.2mm至约5mm，0.5至约3mm，甚至约1mm至约2mm，这取决于管的尺寸。管的长度可以根据需要选择，以允许处理和可加工性且可以是，例如，100mm、200mm、300mm等。

任选地，石英玻璃制品可被切割为第一的、期望的长度。石英玻璃制品可被切割为特定长度以允许在处理过程中的制品更容易处理和允许形成最终制品。

在形成石英玻璃制品后，用酸组合物处理制品。申请人已经发现，石英玻璃制品的纯度可通过用酸组合物处理得到增强。不束缚于任何特定理论，据信用酸组合物处理可增强制品的表面纯度。所述酸组合物可以包括盐酸、氢氟酸、氢二氟化物(hydrogen bifluoride)、氟化氢铵、硝酸、磷酸或其两种或更多种的组合。在酸组合物中的酸的浓度可为约1％至约60％，约2％至约30％，甚至约3％至约10％。这里如同说明书和权利要求书中的其它地方，数值可被组合以形成新的和未公开的范围。

可根据需要选择使用酸组合物处理石英玻璃制品的条件。在一个实施方案中，酸洗的时间可以是约10秒至约1000分钟，30秒至500分钟，1分钟至100分钟，甚至5分钟至约10分钟。这里如同说明书和权利要求书中的其它地方，数值可被组合以形成新的和未公开的范围。在一个实施方案中，使用酸组合物的处理可在约10℃至约100℃，约20℃至约90℃，约30℃至约75℃，甚至从约40℃至约60℃的温度下进行。这里如同本说明书和权利要求书中其它地方，数值可被组合以形成新的和未公开的范围。

在用酸处理之后，用水洗涤石英玻璃制品，以从制品的表面除去残留的酸。一般地，用去离子水实施水洗，且在一个实施方案中，可以使用高纯度去离子水实施水洗。在一个实施方案中，所述去离子水具有约18M ohm·cm的电阻率。使用酸组合物的处理可被实施一次或被实施两次或更多次。在酸处理步骤实施多于一次的情况下，所述方法包括在每次酸处理操作之后用水洗涤所述石英制品。

在酸洗及水漂洗之后，干燥所述石英玻璃制品。可通过任何合适的方法完成干燥，包括空气干燥、IR加热干燥，或用清洁的、纯化的气体吹干。

在用酸处理之后，热处理熔融石英制品。热处理操作可以减少石英的羟基浓度。热处理可在约900℃至约1250℃的温度下进行，并且在一个实施方案中，在约1000℃至约1150℃的温度下进行。热处理可在真空下和在约10托或更低，约1托或更低，甚至约100毫托或更低的压力下进行。在一个实施方案中，热处理在约100毫托至约10托的压力下进行。热处理可实施约1小时至约100小时，约10小时至约90小时，甚至约25小时至约75小时的时间。在一个实施方案中，热处理可实施约1小时至约10小时，甚至约2小时至约5小时的时间。

热处理操作理想地在清洁环境中进行。在一个实施方案中，加热装置包含高纯度衬里。合适的衬里的实例包括，但不限于，高纯度熔融石英、高纯石墨等。

热处理操作之后，如果需要，石英玻璃制品可被进一步切割，以允许处理和/或以切割或成形为最终产品。切割所述制品的方法或方式没有限制，且可通过例如锯切割、水射流切割、激光切割等实现。

如果制品在热处理操作后被切割，所述制品可再次用酸组合物处理。可使用酸和如先前所讨论的对于在最初形成制品后进行的酸处理的操作条件来实施所述酸处理步骤。正如先前描述洗涤操作，可在酸洗处理之后用水洗涤制品并在最终水洗之后干燥制品。

理想的是，用于形成石英制品的各种操作都是在清洁和受控的环境下进行。在实施方案中，酸洗和水漂洗处理是在清洁和受控的环境下进行。

可通过任何合适的方法将石英玻璃制品形成为最终产品，例如，药物包装。对于特定目的或预期应用可生产不同的形状或配置的产品。在一个方面，根据本发明的玻璃组合物特别适合用于形成药物包装制品，诸如，例如，预填充的注射器、注射器筒体、安瓿、小瓶等。

当包装或制品的内表面与水性药物组合物，包括但不限于，药物和医药制剂接触时，由玻璃组合物形成的药物包装或制品理想地表现出优异的浸出特性，即，较低的金属浸出。在一个实施方案中，包含掺杂的玻璃的药物包装制品可被提供以使所述制品基本上不含配置在与药物组合物相接触的制品的表面上的涂层。采用如本文描述的采用掺杂的玻璃的制品可不含涂层，且当与药物组合物接触时表现出可至少与涂覆的BSi或钠钙玻璃相比较且优于未涂覆的BSi或钠钙玻璃的浸出特性。

根据本发明的玻璃组合物可用于形成均质的熔融玻璃制品。由根据本发明的玻璃组合物形成的玻璃制品可表现出比硼硅酸盐(BSi)玻璃和/或钠钙(Na-Ca)玻璃优异的浸出特性。在一个实施方案中，当玻璃经受HCl消化时，根据本发明的玻璃制品表现出对于阳离子或金属优异的浸出特性。如本文中所用，“HCl消化”是指用50ml的0.4M HCl溶液在121℃下在Parr聚四氟乙烯消化弹中水热处理10.0g玻璃制品试样(其已被粉碎成5-10nm尺寸)2小时。在一个实施方案中，可用可提取的金属浓度来表示玻璃的浸出特性，所述可提取的金属浓度指当经受HCl消化时，从玻璃制品中提取的金属浓度。在一个实施方案中，当经受HCl消化时，由玻璃组合物形成的玻璃制品可具有约8mg/L或更低的总的可提取的金属浓度，所述总的可提取的金属浓度用在HCl消化时提取的Al、B、Na、Ca、K、Li、Ba和Mg的总浓度来表示。在另一个实施方案中，当经受HCl消化时，由玻璃组合物形成的玻璃制品可具有约5mg/L或更低的总的可提取的金属浓度，所述总的可提取的金属浓度用在HCl消化时提取的Al、B、Na、Ca、K、Li、Ba和Mg的总浓度来表示。在另一个实施方案中，当经受HCl消化时，由玻璃组合物形成的玻璃制品可具有约1mg/L或更低的总的可提取的金属浓度，所述总的可提取的金属浓度用在HCl消化时提取的Al、B、Na、Ca、K、Li、Ba和Mg的总浓度来表示。

在一个实施方案中，总的可提取的金属浓度为约0.01至约8mg/L，约0.05至约5mg/L，甚至约0.1至约1mg/L。这里如同说明书和权利要求书中其它地方，数值可被组合以形成新的或未公开的范围。

在一个实施方案中，包含所述玻璃组合物的药物包装制品是通过热加工例如火焰转化过程形成。在所述热加工过程中，在制品的表面或接近制品表面处具有很少或没有碱金属氧化物、碱土金属氧化物或硼酸盐形成。在一个实施方案中，在制品的表面50μm的距离内，碱金属、碱土金属和/或硼酸盐的浓度为约5重量％或更低。在一个实施方案中，在制品的表面50μm的距离内，碱金属、碱土金属和/或硼酸盐的浓度为约1重量％或更低。在一个实施方案中，在制品的表面50μm的距离内，碱金属、碱土金属和/或硼酸盐的浓度为约1000ppm或更低。在一个实施方案中，在制品的表面50μm的距离内，碱金属、碱土金属和/或硼酸盐的浓度为约100ppm或更低。可通过任何合适的方法包括表面蚀刻然后通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)来测定在制品的表面50μm的距离内的碱金属、碱土金属和/或硼酸盐的浓度。应该理解的是，碱金属或碱土金属可源自任何碱金属化合物或碱土金属化合物，包括但不限于，碱或碱金属的氧化物或氢氧化物。

可通过下面的实施例进一步理解本发明的各方面。

实施例

根据本文描述的方法形成和处理Momentive 214型石英管(纯的未掺杂的熔融石英)。根据美国药典(USP)包装测试方案在美国玻璃研究(American Glass Research)测试所述管。具体地，对214型石英样品实施表面玻璃测试、玻璃粉测试和层离检测，并已观察到相比较于I型和II型玻璃显著的改进。

表面玻璃测试(小体积的小瓶)：

根据USP 33<660>(其具有测试方案的详细描述)实施测试。由214型石英制成的60个石英小瓶用于试验。小瓶尺寸是3mL。灌装量为3.2mL。结果表明“平均mL 0.01M HCL每100毫升(average mL 0.01M HCL per 100mL)”是0.10。作为比较，相同的小瓶尺寸范围下对于I型和II型玻璃对于该参数的最大限制是1.3。在使用I型和II型玻璃生产小瓶的过程中，常见的是某些小瓶可在该表征中失败，且通常的值经常不显著低于1.3的最大限制。根据本文公开的方法由214型石英管制备的小瓶实现了这一特征的一个数量级的改进。

表面玻璃测试(大体积的小瓶)：

根据USP 36<660>(其具有测试方案的详细描述)实施测试。由214型石英制成的12个石英小瓶用于试验。小瓶尺寸是20mL。灌装量为24.4mL。结果表明“平均mL 0.01M HCL每100毫升测试溶液(average mL 0.01 M HCL per100mL test solution)”是0.025。作为比较，相同的小瓶尺寸范围下对于I型和II型玻璃对于该参数的最大限制是0.06。根据本文公开的方法由214型石英管制备的小瓶对于该尺寸范围再次实现了这一特征的多于一个数量级的改进。

玻璃粉测试：

根据USP 36<660>(其具有测试方案的详细描述)实施测试。由214型石英制成的1个石英小瓶用于试验。小瓶尺寸是20mL。结果表明“mL 0.02M HCL每100毫升HCl每克玻璃(mL 0.02M HCL per 100mL HCl per Gram of Glass)”是0.002。作为比较，对于该参数的最大限制对于I型玻璃是1.0，而对于III型玻璃是8.5。因此，根据本文公开的方法由214型石英管制备的小瓶实现了该特征的多于两个数量级的改进。

层离测试(2ml石英小瓶的内表面检测)：

将预先USP测试的三个2ml石英小瓶用于检查内表面，用于将有助于层离的玻璃的浮泡和凹陷的证据。所述三个石英小瓶的检测显示没有将有助于层离的玻璃的浮泡和凹陷的证据。

使用具有低角度反射光纤光的立体显微镜检测所述瓶高达80X的放大率。实施所述检测以观察来自玻璃通过形成和USP测试已经经受的工艺的效果，如果有的话。在横截面上纵向切割三个小瓶并用去离子水漂洗。使用棉签从表面除去不易通过水漂洗清除的灰尘。使用扫描电子显微镜(SEM)在5000X下检测小瓶的内表面，以测定表面缺陷，例如浮泡、凹陷或缺失玻璃截面的存在。

通常，由于小瓶可能经受的额外工艺，小瓶的下方内部部分更易于层离。因此，SEM检测聚焦在其中内底与侧壁结合和在侧壁约1厘米之上的小瓶的下方部分。

三个小瓶的内表面的立体显微镜检测显示没有任何表面异常的证据。使用SEM的进一步研究显示在从侧壁的底部至高达约1cm高度的任何位置没有其他异常，如浮泡和凹陷。所有三个小瓶在外观上类似，如在图1-3中所显示的。

本发明的实施例已在上面描述，显然，在阅读和理解本说明书的基础上其他人可进行修改和改变。本发明和任一权利要求旨在包括所有的修改和改变，只要它们落入权利要求或其等同物的范围内。