十一酸睾酮的稳定制剂的制作方法

文档序号:12282133阅读:660来源:国知局
本发明涉及稳定的药物制剂。更具体地,本发明涉及十一酸睾酮(testosteroneundecanoate)的药物制剂,其导致降低的食物效应和增加的暴露。发明背景十一酸睾酮,称为ANDRIOL,自1978年以来已在许多国家上市用于男性性腺功能减退症。第一个ANDRIOL上市制剂是含有油酸的可消化制剂。该制剂的缺点是它在室温下仅具有三个月的贮存期限。短的贮存期限是由十一酸酯与油酸的再酯化引起的。由于这种不稳定性,开发了含有蓖麻油和Lauroglycol的新制剂。这种新制剂公开在美国专利号6,652,880和美国申请号US2005/0287203中,并且自2003年以来已经在许多国家作为ANDRIOLTESTOCAPSS上市。ANDRIOLTESTOCAPS制剂是不可消化的制剂,其贮存期限为3年。十一酸睾酮具有9.1的LogP和极低的水溶性。ANDRIOL和ANDRIOLTESTOCAPS制剂在进食状态下均显示4%的绝对生物利用度。与中至高脂肪膳食一起,十一酸睾酮通过消化的脂肪和胆汁酸的组合在胃肠道中乳化。一旦乳化,十一酸睾酮掺入乳糜微粒中并通过淋巴吸收。在禁食状态下,没有获得升高的十一酸睾酮和/或睾酮血清水平。因此,仍然需要一种稳定的,优选低剂量的十一酸睾酮的药物制剂,其导致增加的暴露和减少的食物效应,使得患者可以依赖在禁食状态下以及低脂肪膳食时吸收的十一酸睾酮。在若干美国专利和申请中描述了睾酮酯的自乳化制剂,包括:美国专利号8,241,664,其描述了使用可消化油、亲水性表面活性剂和疏水性表面活性剂的十一酸睾酮的自乳化药物递送系统(SEDDS);美国专利申请公开号2011/0251167,其描述了含有油酸、CREMOPHORERH40、薄荷油和琉璃苣油的十一酸睾酮的SEDDS的制备;美国专利申请公开号2012/0135069,其描述了使用固体脂质基质(硬脂酸)制备纳米化睾酮酯;美国专利申请2012/0135074和2012/0148675,其描述了在各种增溶剂中的十一酸睾酮的组合物,以获得作为溶液、结晶和溶液的混合物和固体混合物的14-35%的十一酸睾酮的浓度;和美国专利申请20130303495,其描述了用于药物施用的包含可消化脂质、水溶性表面活性剂、水不溶性表面活性剂;植物甾醇和/或植物甾醇脂肪酸酯和dl-α-生育酚的十一酸睾酮的乳液、微乳液或纳米乳液制剂。然而,这样的制剂不是都获得稳定的,优选低剂量的十一酸睾酮的药物制剂,其导致增加的暴露和减少的食物效应,使得患者可以依赖于在禁食状态下以及低脂膳食时吸收的十一酸睾酮。发明概述由于ANDRIOL和ANDRIOLTESTOCAPS制剂均不能在含水体系中自乳化,因而预期这些制剂在禁食状态下显示出差的乳化,因此十一酸睾酮不可用于掺入乳糜微粒中。由于可消化的油酸ANDRIOL制剂显示与不可消化的ANDRIOLTESTOCAPS制剂相同的食物效应,本发明人预期缺乏乳化可能是所观察到的两种制剂的食物效应的主要原因。本文描述了包括包含十一酸睾酮的自乳化药物递送系统(SEDDS)的药物制剂,其中十一酸睾酮能够在水性环境中形成自乳化系统。在本文所述的SEDDS的某些实施方案中,是自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)。关于下面的描述,当讨论SEDDS时,也关注SNEDDS。本文所述的SEDDS药物制剂对十一酸睾酮具有良好的溶剂化能力,并且能够保持溶解在胃肠道中的十一酸睾酮,以促进含有十一酸睾酮的油性液滴与将进入淋巴的乳糜微粒之间的接触。本文所述的药物制剂被设计为改变禁食状态下的睾酮生物利用度,这可导致较少的食物效应。本文所述的药物制剂还允许增加睾酮的暴露。与ANDRIOLTESTOCAPS相比,食物效应的减少和增加的暴露还可以允许较低剂量的十一酸睾酮。与ANDRIOLTESTOCAPS相比,本文所述的药物制剂还表现出更快的起效(更短的Tmax),特别是在禁食状态下。因此,对于本文所述的制剂,预期更快和更高程度的吸收。具体地,本文描述了包含十一酸睾酮、水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂以及任选的可消化的长链脂肪酸酯的自乳化药物制剂。本文还描述了用于治疗性腺功能减退症的方法,其包括向需要其的患者施用本文所述的制剂之一。发明详述本文描述了包含在自乳化药物递送系统(SEDDS)中的十一酸睾酮的稳定的液体药物制剂,其中十一酸睾酮能够在水性环境中形成自乳化系统。在某些实施方案中,本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮、水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂以及任选的可消化的长链脂肪酸酯。在某些实施方案中,本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮、水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂,以及可消化的长链脂肪酸酯。例如,在某些实施方案中,本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮、丙二醇、CREMOPHOREL、CAPRYOL90和油酸乙酯。在某些实施方案中,本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮;水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂。例如,在某些实施方案中,本文所述的药物制剂包含十一酸睾酮、丙二醇、CREMOPHOREL和CAPRYOL90。本文所述的制剂含有约6重量%至12重量%的十一酸睾酮。在某些实施方案中,本文所述的制剂含有12重量%或更少的十一酸睾酮。在这样的实施方案中,十一酸睾酮的量小于商业实施方案中所发现的量,例如含有12重量%的十一酸睾酮的ANDRIOL。在某些实施方案中,本文所述的制剂含有10重量%或更少的十一酸睾酮。在某些实施方案中,本文所述的制剂含有9重量%或更少的十一酸睾酮。在某些实施方案中,本文所述的制剂含有7.5重量%或更少的十一酸睾酮。在某些实施方案中,本文所述的制剂含有约12%的十一酸睾酮。在其它实施方案中,本文所述的制剂含有约9%的十一酸睾酮。在其它实施方案中,本文所述的制剂含有约7.5%的十一酸睾酮。在其它实施方案中,本文所述的制剂含有约6%的十一酸睾酮。本文所述的制剂包括水溶性(亲水性)表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性(疏水性)表面活性剂。表面活性剂可以是能够提供具有十一酸睾酮的制剂的所需性质的任何比例。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:1、1:2:1、1:3:1、1:4:1、1:5:1、2:1:1、2:2:1、2:3:1、2:4:1、2:5:1、3:1:1、3:2:1、3:3:1、3:4:1、3:5:1、4:1:1、4:2:1、4:3:1、4:4:1、4:5:1、5:1:1、5:2:1、5:3:1、5:4:1或5:5:1。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:2、1:2:2、1:3:2、1:4:2、1:5:2、2:1:2、2:2:2、2:3:2、2:4:2、2:5:2、3:1:2、3:2:2、3:3:2、3:4:2、3:5:2、4:1:2、4:2:2、4:3:2、4:4:2、4:5:2、5:1:2、5:2:2、5:3:2、5:4:2或5:5:2。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:3、1:2:3、1:3:3、1:4:3、1:5:3、2:1:3、2:2:3、2:3:3、2:4:3、2:5:3、3:1:3、3:2:3、3:3:3、3:4:3、3:5:3、4:1:3、4:2:3、4:3:3、4:4:3、4:5:3、5:1:3、5:2:3、5:3:3、5:4:3或5:5:3。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:4、1:2:4、1:3:4、1:4:4、1:5:4、2:1:4、2:2:4、2:3:4、2:4:4、2:5:4、3:1:4、3:2:4、3:3:4、3:4:4、3:5:4、4:1:4、4:2:4、4:3:4、4:4:4、4:5:4、5:1:4、5:2:4、5:3:4、5:4:4或5:5:4。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为约1:1:5、1:2:5、1:3:5、1:4:5、1:5:5、2:1:5、2:2:5、2:3:5、2:4:5、2:5:5、3:1:5、3:2:5、3:3:5、3:4:5、3:5:5、4:1:5、4:2:5、4:3:5、4:4:5、4:5:5、5:1:5、5:2:5、5:3:5、5:4:5或5:5:5。在某些实施方案中,水溶性表面活性剂、非离子表面活性剂和水不溶性表面活性剂的重量比为1:3:5。在本文所述的制剂中,至少一种表面活性剂是水溶性表面活性剂。合适的水溶性表面活性剂包括但不限于聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和多元醇与来自甘油三酯的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物;植物油和氢化植物油如甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水溶性表面活性剂是丙二醇。在本文所述的制剂中,至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括但不限于乙二醇单硬脂酸酯,丙二醇肉豆蔻酸酯,单硬脂酸甘油酯,硬脂酸甘油酯,聚甘油-4-油酸酯,脱水山梨醇酰化物(sorbitanacylate),蔗糖酰化物,PEG-150月桂酸酯,PEG-400单月桂酸酯,聚氧乙烯单月桂酸酯,聚山梨醇酯,包括TWEEN80,聚氧乙烯辛基苯基醚,PEG-1000十六烷基醚,聚氧乙烯十三烷基醚,聚丙二醇丁基醚,POLOXAMER401,普郎尼克,硬脂酰单异丙醇胺,CREMOPHOREL(聚乙氧基化蓖麻油),SPAN80(脱水山梨醇油酸酯)和聚氧乙烯氢化牛脂胺(polyoxyethylenehydrogenatedtallowamide)。在本文所述的制剂的某些实施方案中,非离子表面活性剂是SPAN80、TWEEN80或CREMOPHOREL。在本文所述的制剂的某些实施方案中,非离子表面活性剂是CREMOPHOREL。在本文所述的制剂中,至少一种表面活性剂是水不溶性表面活性剂。合适的水不溶性表面活性剂包括但不限于CAPRYOL90(丙二醇单辛酸酯)、LAUROGLYCOLFFC(丙二醇单月桂酸酯)、Propymuls(丙二醇蓖麻醇酸酯)、MyverolP-06(丙二醇单油酸酯)、CAPTEX200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和CAPTEX800(丙二醇二辛酸酯)。在本文所述的制剂的某些实施方案中,水不溶性表面活性剂选自LAUROGLYCOLFFC和CAPRYOL90。在某些实施方案中,水不溶性表面活性剂是LAUROGLYCOLFFC。在某些实施方案中,水不溶性表面活性剂是CAPRYOL90。在某些实施方案中,本文所述的制剂含有可消化的长链脂肪酸酯。合适的可消化的长链脂肪酸酯包括但不限于三油酸甘油酯和油酸乙酯。在某些实施方案中,可消化的长链脂肪酸酯是油酸乙酯。在本文所述的制剂中,长链脂肪酸酯以1重量%至10重量%的量存在。在某些实施方案中,长链脂肪酸酯以7重量%的量存在。在某些实施方案中,长链脂肪酸酯以5重量%的量存在。在其它实施方案中,长链脂肪酸酯以3重量%的量存在。本文所述的制剂的某些实施方案可以包括共溶剂,例如TRANSCUTOLP(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。本文还描述了用于治疗性腺功能减退症的方法,其包括向需要其的患者施用如本文所述的药物制剂。本文还描述了本文所述的制剂用于治疗性腺功能减退症或制备性腺功能减退症的治疗的用途。实施例十一酸睾酮的溶解度对某些SNEDDS以及在SNEDDS中使用的单个组分进行溶解度实验。溶解度实验以250μl规模进行,并用25mg十一酸睾酮起始。将室温固体脂肪和含有室温固体脂肪的大部分混合物在40℃下搅拌过夜。将所有其它赋形剂(油、表面活性剂及其混合物)在室温下搅拌过夜。如果目视检查显示十一酸睾酮完全溶解,再加入25mg十一酸睾酮并搅拌至平衡。重复该步骤直到通过饱和点。将所得悬浮液以14,000rpm离心6分钟。小心地从小瓶中用移液管移取上清液,并在用H2O/THF(1/9v/v)稀释200至1000倍之前检查视觉清晰度。用HPLC测量溶液中十一酸睾酮的浓度。表1示出了结果。表1如您所见,在溶解十一酸睾酮方面,制剂B最接近ANDRIOLTESTOCAPS制剂。制剂的均匀性含有十一酸睾酮的制剂应保持澄清和均匀。为此目的,十一酸睾酮已溶解于所选的制剂中。加入到SNEDDS中的十一酸睾酮的量取决于最大溶解度。为了测试制剂在储存期间的均匀性方面的稳定性,将1ml表2中所列的每个制剂放入玻璃小瓶中,在N2下封闭并在室温下保持4周。4周后,记录视觉外观。所有测试的制剂在4周后目视检查保持均匀。在两种制剂中,制剂C和制剂G在4周内出现一些玻璃状晶体。这些晶体是结晶的十一酸睾酮,表明溶解的十一酸睾酮的量接近最大溶解度。表2制剂十一酸睾酮的量(%)在室温下静置>4周制剂B9澄清制剂C6底部有一些玻璃状晶体制剂D6澄清制剂F(丙二醇/CremophorRH40/Capryol90(1:3:5))9澄清制剂G(制剂B+5%EtOH(w/w)12底部有一些玻璃状晶体制剂H(制剂B+5%油酸乙酯(w/w)12澄清制剂的乳化为了测定所选的制剂在含水体系中的自乳化性质,使用两种方法。第一种方法是用水缓慢滴定油性混合物(方法1)。第二种方法是将油性混合物加入到水相中(方法2)。方法1:用水相缓慢滴定油性混合物。将水分批加入到具有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中的250μlSNEDDS中,以50μl部分开始,并以10ml部分结束。加入每个部分后,搅拌混合物直至看到组成不再变化。记下组成,并加入另一部分水。将这些步骤重复至15ml的体积。然后取1ml并加入到4ml搅拌的水中。将所得溶液搅拌至少2h,然后记录视觉外观。方法2:将油性混合物加入到水相中。将25μlSNEDDS加入到6.25ml搅拌的水中。如果在一分钟内没有形成乳液,则使用涡旋混合两相。混合后,将溶液搅拌至少2h,然后记录视觉外观和/或测量液滴尺寸。选择两种方法的稀释以导致在250ml水中约1mlSNEDDS的浓度,水的量代表胃容积。通过方法1以及方法2将几种SNEDDS乳化以比较所得乳液。乳化的制剂含有6%、9%或12%十一酸睾酮。这取决于最大溶解度。12%相当于ANDRIOLTESTOCAPSS中的十一酸睾酮浓度。为了评价制剂的自乳化性质,乳液的视觉外观记录在表3中。乳液的乳状(milky)外观表明较大的液滴尺寸;轻微乳状、乳雾状(milkyhaze)、雾状、蓝色透明或澄清外观表明可能形成纳米乳液。使用动态光散射技术测量在轻微乳状至澄清的范围内的乳液的液滴尺寸参数。表3制剂十一酸睾酮的量(%)方法搅拌16hrs后的视觉外观制剂B91雾状制剂C61蓝色透明制剂D61蓝色透明制剂F(丙二醇/CremophorRH40/Capryol90(1:3:5))91轻微乳状制剂G(制剂B+5%EtOH(w/w)122雾状制剂H(制剂B+5%油酸乙酯(w/w)122乳雾状液滴尺寸测量用动态光散射(DLS)技术获得液滴尺寸。进行这些测量以获得通过方法1或2获得的乳液中液滴的液滴尺寸和液滴尺寸分布的更多见解。用MalvernDLSNanosizer或ZetasizerNanoZS进行测量。将约1ml的乳液用移液管移到小体积的一次性定量比色皿(disposablesizingcuvette)中,检查没有气泡并放置在比色皿架中。结果示于表4中。表4制剂十一酸睾酮的量(%)方法总平均直径(nm)PdI(多分散指数)平均直径峰1(nm)体积峰1(%)制剂B9168.50.1554.6100制剂C6141.50.420.4100制剂D6127.90.2116.9100制剂F(丙二醇/CremophorRH40/Capryol90(1:3:5))91142.10.14154.6100制剂G(制剂B+5%EtOH(w/w)12255.70.1844.099制剂H(制剂B+5%油酸乙酯(w/w)12269.60.2256.097动物研究动物研究中使用的制剂用表5所示的制剂制备胶囊。称量并混合液体赋形剂。随后,加入十一酸睾酮,并将混合物置于滚筒(rollerbank)上1至3天的时间。表6示出了每个胶囊的制剂和十一酸睾酮的量。表5制剂十一酸睾酮(%)丙二醇(mg)CremophorEL(mg)Capryol90(mg)5%油酸乙酯十一酸睾酮(mg)总计制剂B00116.5354.1529.5--1000制剂B9106.0322.2481.8-90.01000制剂B17.5107.7327.5489.7-75.01000制剂H00110.6336.4503.050.0-1000制剂H19100.7306.1457.745.590.01000制剂H27.5102.3311.2465.346.375.01000表6制剂十一酸睾酮(%)每胶囊的混合物量(mg)每胶囊的十一酸睾酮量(mg)制剂B00444.440制剂B9444.4440制剂B17.5533.3340制剂H00444.440制剂H19444.4440制剂H27.5533.3340为了估计制剂在胃肠(GI)道中的乳化行为,用不同量的水或模拟胃液(SGF)稀释表6中的胶囊。将单个胶囊加入到250、60或30mL的体积中以模拟人和犬的胃容积范围。测定视觉外观和液滴尺寸。对于所有制剂,对于加入到250mL液体中的胶囊观察到蓝色透明乳液。对于所有制剂,对于加入到60mL液体中的胶囊观察到具有轻微白色雾状的蓝色透明乳液。对于所有制剂,对于加入到30mL液体中的胶囊观察到乳状白色雾状。还测量纳米乳液的液滴尺寸,并示于下表7中。在5℃/环境湿度、25℃/60%RH或40℃/75%RH下储存6周后,60mLSGF中的乳液具有带蓝色的白色雾状。由在不同条件下储存6周的胶囊制成的乳液的液滴尺寸示于表8中。表7当在60mL水或SGF中乳化时,所有制剂形成最佳乳液。在水和SGF之间观察到小的差异性。所有制剂似乎在60mL媒介物中同样良好地乳化。对于250和30mL,乳液看起来较粗,并且有时观察到多于一个峰。对于这些体积,在水中的结果比在SGF中更好。包含油酸乙酯的制剂在这些体积中似乎形成比不含油酸乙酯的制剂更好的乳液。考虑到1/60稀释度用于预测禁食状态下人的体内行为,因为这模拟了人禁食状态胃中的比例,预期所有制剂在禁食的人胃肠道中形成纳米乳液。表8对于几乎所有制剂和所有条件,形成纳米乳液。(<100nm)。在不同的储存温度之间没有观察到大的差异,表明在储存后可以获得相同的液滴尺寸。还在胶囊制剂中测量结晶趋势。当在7℃储存时,所有制剂在3小时和96小时保持澄清。制剂也在-80℃下暴露于3小时的冻-融循环,然后在室温下1小时,然后在-80℃下96小时,最后在室温下2小时。除制剂B外的所有制剂在-80℃下为固体而在室温下澄清。制剂B在室温下澄清,其中存在一些微小的针状物,但摇动后在几小时内是澄清的。胶囊的降解产物在胶囊制造之后和在5℃/环境湿度、25℃/60%RH和40℃/75%RH下储存六周后直接测定。结果表明,不同制剂的稳定性相似。在40℃/75%RH下储存6周后形成一些降解产物,并且预期上述制剂在2-25℃下的贮存期限为约9个月。体内研究进行体内研究。将给药时体重范围为7.44-12.9kg、年龄1-2岁的12只雌性比格犬分配到三个不同的给药组,并根据表5所示的方案施用测试制剂。表5对于睾酮,禁食犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别为23.5和33.8nM*hr,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr为9.57nM*hr。当给予高脂肪膳食时,犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别增加至90.8和123nM*hr,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr增加至50.6nM*hr。禁食犬中的配方B和配方H的平均Cmax分别为11.9和18.5nM,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax为4.89nM。当给予高脂肪膳食时,犬中的配方B和配方H的平均Cmax分别增加至42.3和57.9nM,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax增加至18.2nM。此外,当给予高脂肪膳食时,配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的中值Tmax分别从禁食状态下的1.5、1.2、2.2hr增加至3.0、3.0和4.0hr。对于十一酸睾酮(TU),禁食犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别为205和423nM*hr,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr为89.1nM*hr。当给予高脂肪膳食时,犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分别增加至1660和2300nM*hr,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr增加至1130nM*hr。禁食犬中的配方B和配方H的平均Cmax分别为144和311nM,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax为55.6nM。当给予高脂肪膳食时,犬中的配方B和配方H的平均Cmax分别增加至1090和1550nM,相比之下,ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax增加至512nM。此外,当给予高脂肪膳食时,配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的中值Tmax分别从禁食状态下的1.5、1.5、2.5hr略微增加至2.5、2.5和3.0hr。在进食与禁食状态下,对于测试制剂,配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的睾酮的AUC0-12hr比率分别为3.86、3.64和5.29。在进食与禁食状态下,对于测试制剂,配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的十一酸睾酮的AUC0-12hr比率分别为8.10、5.44和12.7。虽然对于测试制剂仍然预期显著的食物效应,但测试制剂显示出比ANDRIOLTESTOCAPS更低的在进食和禁食状态之间的暴露比。当研究进食状态下测试制剂与ANDRIOLTESTOCAPS的睾酮的AUC0-12hr比率时,当给予高脂肪膳食时,测试制剂与ANDRIOLTESTOCAPS的睾酮的AUC0-12hr比率对于配方B和配方H分别为1.79和2.43。而在禁食状态下,配方B和配方H的暴露的增加分别扩大至2.46倍和3.53倍。对于十一酸睾酮,当给予高脂肪膳食时,测试制剂与ANDRIOLTESTOCAPS的AUC0-12hr比率对于配方B和配方H分别为1.47和2.04。而在禁食状态下,配方B和配方H的暴露的增加分别扩大至2.30倍和4.75倍。总之,基于该犬研究的结果,对于测试制剂仍观察到食物效应。然而,测试制剂显示出与ANDRIOLTESTOCAP相比显著增加的暴露(对于十一酸睾酮,在进食状态下平均~2x和在禁食状态下平均~3.5x)。对于测试制剂观察到进食和禁食状态之间暴露比率低于ANDRIOLTESTOCAPS。当前第1页1 2 3 
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