用于治疗自身免疫和炎性病症的方法和组合物与流程

本申请要求2014年5月16日提交的第61/994,239号美国临时专利申请和2014年6月19日提交的第62/014,504号美国临时专利申请的优先权的权益，通过引用将两者以其整体并入本文。

本发明是在国家过敏和传染病研究所(the National Institute of Allergy and Infectious Disease)/国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号为1R56AI105066-01和批准号2为1R01AI105066-01A1的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

1.发明领域

总地来说，本发明涉及医药领域。更具体地，其涉及用于增强对抗原的耐受性和用于治疗炎性和自身免疫障碍的药物组合物。

2.背景

自身免疫和炎性疾病由身体对正常存在于体内的物质和组织的异常免疫应答引起。这可能限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(例如，古德帕斯彻病(Goodpasture's disease)，其可以影响肺和肾的基底膜)。自身免疫和自身炎性疾病仅在美国就影响高达5千万人，并且自身免疫的原因仍然未知。

这些疾病的治疗通常采用降低免疫应答的免疫抑制药物。使用免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司(tacroliums)、氨甲蝶呤或抗TNFa/IL-6的常规免疫疗法非特异性抑制宿主中的T细胞，包括非致病性T细胞的功能。因此，使用这些免疫抑制剂的治疗通常导致严重感染的发展，并且有时导致致命的后果。本领域中存在对治疗自身免疫应答而没有全面免疫抑制的治疗剂的需求。

发明概述

本发明通过使用可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段提供用于将抗炎性细胞因子IL-10递送至抗原呈递细胞(APC)以抑制和改变受试者的APC的病理生理功能的方法和组合物，满足了本领域中的需求。预期将抗炎性细胞因子靶向递送至患者中的APC使得患者的免疫耐受更有效并且延长。因此，本发明的内容涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段。

在一些实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗有其需要的受试者的移植物抗宿主病的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的DC-ASGPR或其片段。

另外的方面涉及诱导有其需要的受试者的免疫耐受的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。其他方面涉及通过给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段，抑制具有炎性应答或处于患上炎性应答的风险的受试者的T细胞应答的方法。

术语“可操作地连接”是指其中两种组分在靶位点处结合之前组合，以形成活性复合物的情况。例如，缀合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的一半的抗体与复合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的另一半的细胞因子(例如，IL-10)或其他分子(例如，抗原)通过粘连蛋白和锚定蛋白分子的复合可操作地连接。术语“可操作地连接”也旨在意指将两个分子缀合在一起的共价键或化学键。

另外的方面涉及用于治疗不希望的和/或异常的免疫应答的方法和组合物，其没有非特异性抑制宿主免疫系统。特别地，抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段可以用于本文描述的组合物和方法中，用于产生抗致病性抗原特异性T调节细胞和/或用于降低致病性T细胞应答。

术语“抗致病性抗原特异性T调节细胞”是指具有有益的治疗特性的T细胞。在一个实施方案中，抗致病性抗原特异性T调节细胞是同种异体抗原特异性T调节细胞。在另一个实施方案中，抗致病性抗原特异性T调节细胞是产生IL-10的细胞。抗致病性抗原特异性T调节细胞也可以是CD4+T细胞。

术语“致病性T细胞应答”是指有助于自身免疫疾病的病理或有助于移植物抗宿主病(GVHD)或移植排斥的病理的异常的或不希望的T细胞应答。在一个实施方案中，致病性T细胞应答是同种异体T细胞应答。在另一个实施方案中，致病性T细胞应答包括同种异体CD4+和CD8+T细胞。在一个实施方案中，致病性T细胞应答是包括组织移植物的免疫细胞的应答。

本发明的另一个方面涉及用于预防或治疗有其需要的受试者的GVHD的方法，其包括给予受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。

移植物抗宿主病(GVHD)是在同种异体的组织移植之后常见的并发症。其通常与干细胞或骨髓移植相关，但该术语也适用于其他形式的组织移植。组织(移植物)中的免疫细胞(白血细胞)将受者(宿主)识别为“外来的”。然后，移植的免疫细胞攻击宿主的体细胞。如果使用的血液制品未经辐照，则在输血后也会发生GVHD。

在另一个情况下，本发明描述了用于预防或治疗有其需要的受试者的移植排斥的方法，其包括给予受试者抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段。

当移植的组织被受者的免疫系统排斥时，发生移植排斥，其破坏移植的组织。移植排斥也可以称为移植排异反应(transplant rejection)或宿主抗移植物病。

在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段特异性结合于DC-ASGPR并激活DC-ASGPR。DC-脱唾液酸糖蛋白受体(DC-ASGPR)是携带免疫受体酪氨酸激活基序样基序(motiflike motif)的清道夫受体。ASGPR还可以称为ASGR1、ASGPR1、CLEC4H1和HL-1。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合于人DC-ASGPR。

在一些实施方案中，靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞和外周血单核细胞中的一种或多种APC。在另外的实施方案中，靶向APC的抗体选自特异性结合于以下的抗体：MHC I类、MHC II类、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受体、Langerin、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受体、IL-2受体、ICAM-1、Fcγ受体、LOX-1和ASPGR。

在其他实施方案中，靶向APC的抗体靶向朗格汉斯细胞。靶向朗格汉斯细胞的靶向APC的抗体的一个实例是抗Langerin。在另一个实施方案中，靶向APC的抗体靶向巨噬细胞。例如，靶向APC的抗体可以是抗MARCO。

在另外的实施方案中，靶向APC的抗体靶向树突细胞、B细胞和巨噬细胞中的一种或多种APC。在具体的实施方案中，靶向APC的抗体靶向树突细胞。在一些实施方案中，所述靶向APC的抗体包括抗CD40。在另外的实施方案中，抗CD40抗体包括抗CD40克隆12E12或其片段。如实施例1中所示，抗CD40(12E12)-IL-10抑制CD86的表达。在一些实施方案中，抗CD40抗体包括一个或多个具有SEQ ID NO:31-33或37-39的序列的CDR。在其他实施方案中，抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:31-33的CDR的重链。在另外的实施方案中，抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:37-39的CDR的轻链。

在具体的实施方案中，抗CD40抗体是包含重链的人源化抗体，所述重链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:31，CDR2包含SEQ ID NO:32，以及CDR3包含SEQ ID NO:33。在另一个实施方案中，抗CD40抗体是包含轻链的人源化抗体，所述轻链包含三个CDR，其中CDR1包含SEQ ID NO:37，CDR2包含SEQ ID NO:38，以及CDR3包含SEQ ID NO:39。

在一些实施方案中，所述靶向APC的抗体包括抗DC-ASGPR或抗Dectin-1。抗DC-ASGRP或抗Dectin-1可以是本领域已知的或本文描述的。在一些实施方案中，抗体包括包含选自SEQ ID NO:3、8、62、64、66或68的序列的氨基酸序列的可变区。在一些实施方案中，抗体包括具有选自SEQ ID NO:1、7、61、63、65、67或69-72的序列的氨基酸序列的重链或轻链。在一些实施方案中，抗体包括一个或多个来自SEQ ID NO:1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67或68-72的可变区、重链或轻链的CDR。

在一些实施方案中，所述靶向APC的抗体包括抗DCIR。在具体的实施方案中，抗DCIR抗体包括抗DCIR克隆9E8或其片段。在另外的实施方案中，抗DCIR抗体包括一个或多个具有SEQ ID NO:18-20或24-26的序列的CDR。在其他实施方案中，抗DCIR抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:18-20的CDR的重链。在另外的实施方案中，抗CD40抗体包括包含一个或多个SEQ ID NO:24-26的CDR的轻链。

本发明的某些方面涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答或用于诱导有其需要的受试者的耐受的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗CD40抗体或其片段，其中所述抗CD40是人源化抗体，其具有三个包含SEQ ID NO:31(CDR1)、SEQ ID NO:32(CDR2)和SEQ ID NO:33(CDR3)的氨基酸序列的重链CDR，和三个包含SEQ ID NO:37(CDR1)、SEQ ID NO:38(CDR2)和SEQ ID NO:39(CDR3)的氨基酸序列的轻链CDR。

另外的方面涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答或诱导有其需要的受试者的耐受的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗DCIR抗体或其片段，其中所述抗DCIR是人源化抗体，其具有三个来自抗DCIR 9E8重链的可变区(SEQ ID NO:17)的重链CDR和三个来自抗DCIR 9E8轻链的可变区(SEQ ID NO:23)的轻链CDR。

另外的方面涉及用于抑制有其需要的受试者的炎性或自身免疫应答的方法，其包括给予受试者治疗有效量的可操作地连接到IL-10的抗DC-ASGPR抗体或其片段，其中所述抗DC-ASGPR抗体是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR和三个轻链CDR来自选自SEQ ID NO:3和8、SEQ ID NO:58和60、SEQ ID NO:62和64或SEQ ID NO:66和68的抗DC-ASGPR重链和轻链对的可变区；或是具有三个重链CDR和三个轻链CDR的人源化抗体，所述三个重链CDR和三个轻链CDR来自选自SEQ ID NO:69和70和SEQ ID NO:71和72的抗DC-ASGPR重链和轻链对的重链和轻链。

在一些实施方案中，靶向APC的抗体或抗体缀合物或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:1、2、3、7、8、10、11、13、15-20、22-26、28-33、35-39或45-114(或其中任何可推导的范围)中任一个的靶向APC的抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，靶向APC的抗体缀合物或其抗原结合片段包括可变区，所述可变区包含与本文描述为SEQ ID NO:3、8、17、23、30、36、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、79、81、83、85、87、89、108、110、112和114的靶向APC的抗体可变区至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中可推导的任何范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，抗体包括具有对应于SEQ ID NO:2、3、7、8、11、13、16、17-20、22-26、29-33、35-39或45-114(或其中任何可推导的范围)中任一个的CDR的氨基酸序列的CDR。在一些实施方案中，抗体包括SEQ ID NO:18-20、24-26、31-33或37-39的CDR。在另外的实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括与SEQ ID NO:1、2、7、10、11、13、15、16、22、28、29、35、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69-78、80、82、84、86、88、90-107、109、111或113中任一个的靶向APC的抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的重链或轻链氨基酸序列。在某些实施方案中，抗体缀合物或其抗原结合片段包括来自本文描述的靶向APC的抗体的重链和/或轻链可变区的CDR1、CDR2和/或CDR3。在某些实施方案中，抗体缀合物或其抗原结合片段包括所有三个来自本文描述的靶向APC的抗体的轻链可变区的CDR和/或所有三个来自本文描述的靶向APC的抗体的重链可变区的CDR。

在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段特异性结合于DC-ASGPR并激活DC-ASGPR。DC-脱唾液酸糖蛋白受体(DC-ASGPR)是携带免疫受体酪氨酸激活基序样基序的清道夫受体。ASGPR还可以称为ASGR1、ASGPR1、CLEC4H1和HL-1。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段结合于人DC-ASGPR。

在一些实施方案中，本文描述的方法和组合物的抗体或抗原结合片段是抗DC-ASGPR抗体并且包含与SEQ ID NO:2、3、7、8和61-72(或其中任何可推导的范围)的任一个的DC-ASGPR抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的氨基酸序列。在另外的实施方案中，DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段可以包括与ASGPR结合多肽至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(或其中任何可推导的范围)相同或相似的多肽、肽或蛋白，所述ASGPR结合多肽如抗ASGPR_49C11_7H(重链)，SEQ ID NO:2；抗ASGPR_49C11_7K(轻链)，SEQ ID NO:7；抗hASGPR_6.3H9.1D11H(重链)，SEQ ID NO:69；抗hASGPR_6.3H9.1D11K(轻链)，SEQ ID NO:70；抗hASGPR_5H8.1D4H(重链)，SEQ ID NO:71；抗hASGPR_5H8.1D4K(轻链)，SEQ ID NO:72；抗ASGPR_4G2.2_(重链)，SEQ ID NO:57；抗ASGPR_4G2.2_(轻链)，SEQ ID NO:59；抗ASGPR—5F10H(重链)，SEQ ID NO:61；抗ASGPR—5F10H(轻链)，SEQ ID NO:63；抗ASGPR1H11(重链)，SEQ ID NO:65；或抗ASGPR1H11(轻链)，SEQ ID NO:67。在另外的实施方案中，DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段包括可变区，所述可变区包含与SEQ ID NO:3、8、62、64、66和68中任一个的DC-ASGPR抗体或抗原结合片段至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同或相似的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包括至少或准确的说一个、两个或所有三个来自选自SEQ ID NO:2、7、57、59、61、63、65、67和69-72的重链或轻链氨基酸序列的可变区的CDR。在一些实施方案中，抗体包括至少或准确的说一个、两个或所有三个来自选自SEQ ID NO:3、8、58、60、62、64、66和68的重链或轻链可变区氨基酸序列的可变区的CDR。在另外的实施方案中，抗体包括至少或准确的说1、2、3、4、5或6个(或其中任何可推导的范围)来自选自以下的重链和轻链抗体片段的CDR：SEQ ID NO:2和7、SEQ ID NO:57和59、SEQ ID NO:61和63、SEQ ID NO:65和67、SEQ ID NO:69和70或SEQ ID NO:71和72。在一些实施方案中，抗体包括至少或准确的说1、2、3、4、5或6个(或其中任何可推导的范围)来自选自以下的重链和轻链可变区抗体片段的CDR：SEQ ID NO:3和8、SEQ ID NO:58和60、SEQ ID NO:62和64或SEQ ID NO:66和68。

本文描述的ASGPR抗体或抗原结合片段在SEQ ID NO:2、3、7、8和61-72的至少或至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000个或更多个连续氨基酸，或其中任何可推导的范围内可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个或更多个变体氨基酸。

本文描述的靶向APC的抗体缀合物或抗原结合片段在SEQ ID NO:1-5、7-8、10-11、13、15-20、22-26、28-33、35-39或45-114中任一个的至少或至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000个或更多个连续氨基酸，或其中任何可推导的范围内可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个或更多个变体氨基酸(或其中任何可推导的范围)。

在提供的实施方案中，靶向APC的抗体或抗原结合片段包括一个或多个来自特异性结合于抗原呈递细胞表面蛋白的抗体的CDR结构域。在具体的实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个CDR结构域，其来自本文在SEQ ID NO:3、8、17、23、30、36、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、79、81、83、85、87、89、108、110、112和114中列举的单克隆抗体的VH或VL结构域。在某些方面，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括6个来自以下的单克隆抗体的VH或VL结构域的CDR结构域：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。在一些实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括与以下单克隆抗体的VH或VL结构域至少或至多70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％(或其中任何可推导的范围)相同的序列：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。在提供的实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段包括来自本文列举的单克隆抗体的VH结构域和/或来自本文列举的单克隆抗体的VL结构域。在另外的实施方案中，单克隆抗体选自：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。

在某些实施方案中，靶向APC的抗体或其抗原结合片段是重组的。在某些方面，重组多肽包括一个或多个来自以下的VH或VL结构域的CDR结构域的至少90％、95％或99％：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3，或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3单克隆抗体。在一些实施方案中，重组多肽包括2个、3个、4个、5个、6个或更多个来自以下的VH或VL结构域的CDR结构域：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3单克隆抗体。

在一些实施方案中，重组多肽包括i)来自抗CD40 12E12的可变轻链的CDR1(SEQ ID NO:37)、CDR2(SEQ ID NO:38)和/或CDR3(SEQ ID NO:39)；和/或ii)来自12E12的可变重链的CDR1(SEQ ID NO:31)、CDR2(SEQ ID NO:32)和/或CDR3(SEQ ID NO:33)。在一些实施方案中，重组多肽包括i)来自抗DCIR 9E8的可变轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3；和/或ii)来自9E8的可变重链CDR1、CDR2和/或CDR3。

某些方面涉及抑制有其需要的受试者的炎性应答或诱导有其需要的受试者的耐受的方法，其包括给予受试者有效量的一种或多种可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其抗原结合片段。抗体可以是纯化的多克隆抗体、纯化的单克隆抗体、重组多肽或其片段。在某些方面，抗体是人源化的或人的。在再另外的方面，抗体是重组抗体节段。在某些方面，单克隆抗体包括以下的一种或多种：抗Dectin-1克隆11B6.4、15E2.5或2D8.2D4；ASGPR克隆49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11或5H8.1D4；抗CD40克隆12E12、12B4.2C10、24A3或11B6.1C3；抗Lox-1克隆11C8、10F9或15C4；抗DCIR克隆24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8或2C9；或抗Langerin克隆15B10或2G3。可以以0.1、0.5、1、5、10、50、100mg或μg/kg至5、10、50、100、500mg或μg/kg或其中任何可推导的范围的剂量给予抗体。

本文描述的方法提供了剂量节约效应，使得IL-10的靶向递送需要更小的量或剂量来实现与非靶向IL-10相同的效力。在某些实施方案中，可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体的治疗有效量比非靶向IL-10的剂量低至少5、10、20、50、100、500或1000倍。在另外的实施方案中，可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体的治疗有效量比非靶向IL-10的剂量的有效量低大于50％、大于75％、大于80％、大于90％或大于99％。非靶向IL-10的治疗有效量在本领域中是已知的，并且可以根据待治疗的疾病变化。在某些实施方案中，非靶向IL-10的有效量为1、5、10或20μg/kg。在一个实施方案中，非靶向IL-10的有效量为5μg/kg。在其他实施方案中，可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体的治疗有效量比非靶向IL-10的剂量低至少5倍。

在某些实施方案中，抗体是人抗体、人源化抗体、重组抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、纳米抗体、DARPin、抗体衍生物、镶饰抗体(veneered antibody)、双价抗体(diabody)、单克隆抗体或多克隆抗体。在具体实施方案中，抗体是人源化抗体。

在某些实施方案中，抗体是非天然存在的抗体。在一些实施方案中，抗体是非天然存在的抗体，因为其包含至少两条不同来源的多肽段。不同的来源可以是不同的哺乳动物，例如人和小鼠。

在本文描述的方法的一些实施方案中，受试者是人受试者。术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，并且是指脊椎动物，例如灵长类动物、哺乳动物或优选为人。哺乳动物包括但不限于，马、犬、牛、羊、鼠、大鼠、猿、人、饲养动物、运动动物和宠物。

在一些实施方案中，受试者是患有自身免疫疾病或炎性障碍的受试者。自身免疫疾病或炎性障碍可以是本领域已知的和/或本文描述的。在一些实施方案中，自身免疫疾病或炎性障碍选自类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病、移植排斥、移植物抗宿主病、结肠炎和克罗恩氏病。

在一些实施方案中，受试者处于患上由致病性T细胞应答介导的疾病的风险中。在另外的实施方案中，受试者是患有自身免疫疾病或自身炎性疾病或处于患上自身免疫疾病或自身炎性疾病的风险的受试者。在具体的实施方案中，自身免疫疾病或自身炎性疾病选自类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病、移植排斥、移植物抗宿主病、结肠炎和克罗恩氏病。

在一些实施方案中，受试者是将接受或已经接受移植的组织的受试者。在相关的实施方案中，移植的组织是同种异体移植物。同种异体移植物(也称为同种异体移植术、同种异体移植或同种移植物)是将细胞、组织或器官从相同物种的遗传上不相同的供者移植到受者。在相关的实施方案中，受试者是具有源自移植的组织的并发症的受试者，其中所述并发症是移植排斥或GVHD。

在一些实施方案中，在组织移植之前给予靶向APC的抗体。当在组织移植之前给予抗体或其抗原结合片段时，所述方法还可以包括预防与移植的组织相关的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。

在一些实施方案中，在组织移植之后给予靶向APC的抗体。当在组织移植之后给予抗体或其抗原结合片段时，所述方法还可以包括治疗源自移植的组织的并发症，其中所述并发症包括GVHD或移植排斥。

用于移植的组织可以是本领域已知的在治疗上用于移植的任何组织。组织移植的非限定性实例包括前交叉韧带(ACL)；膝盖和脚踝的关节重建；半月板替换；由于癌症或创伤的重建；牙科手术中的嵴增高术；肩部修复；脊柱融合术；泌尿组织；皮肤移植；角膜移植；心脏移植；心脏瓣膜；肺移植；肠移植，如分离的小肠、肠或多脏器；肝移植；肾移植；骨髓移植；骨同种异体移植物；和韧带或肌腱同种异体移植物。

在一个实施方案中，移植的组织包括免疫细胞。术语免疫细胞包括参与保护机体抵抗传染性疾病和外来物质二者的免疫系统的细胞。免疫细胞可以包括例如嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，如B细胞和T细胞，和单核细胞。T细胞可以包括例如，CD4+、CD8+、T辅助细胞、细胞毒性T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、抑制性T细胞和天然杀伤细胞。

在另一个实施方案中，移植的组织包括干细胞。干细胞类型是本领域已知的。干细胞的非限定性实例包括造血干细胞、神经干细胞和胚胎干细胞。在一个实施方案中，干细胞为造血干细胞。在另外的实施方案中，移植的组织包括骨髓。在又一个实施方案中，移植的组织包括血液。在另一个实施方案中，移植的组织包括皮肤细胞。

在一些实施方案中，以有效维持受试者中病原体特异性免疫的量给予可操作地连接到IL-10的靶向APC的抗体或其片段。

IL-10多肽可以是本领域已知的或本文通过登录号NP_000563.1描述的IL-10蛋白的多肽或片段。在一些实施方案中，IL-10多肽包括SEQ ID NO:5。在一些实施方案中，IL-10共价连接到抗体。在一些实施方案中，共价连接通过肽键。IL-10多肽还可以通过结合多肽连接到抗体。在一个实施方案中，结合多肽是锚定蛋白和粘连蛋白。

在一些实施方案中，方法还包括给予抗原或过敏原。抗原或过敏原可以可操作地连接到靶向APC的抗体或连接到IL-10。在一些实施方案中，抗原或过敏原共价连接(即，通过肽键)到靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10。当抗原或过敏原可操作地连接到靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10时，其可以通过结合多肽连接。结合肽包括例如锚定蛋白和粘连蛋白。

在另外的实施方案中，组合物或方法不包括抗原或过敏原或给予过敏或抗原。例如，抗原或过敏原未可操作地(直接或间接)连接到靶向APC的抗体。在一些实施方案中，组合物基本上由可操作地连接到IL-10的靶向抗原呈递细胞(APC)的抗体或其片段组成。

在另外的实施方案中，组合物或方法不包括TLR分子或给予TLR分子。

在一些实施方案中，抗体可以包括γ4恒定区。在相关的实施方案中，γ4恒定区包括在残基235处的亮氨酸被谷氨酸替换。在另外的实施方案中，γ4恒定区包括在铰链区中的残基228处的丝氨酸被脯氨酸替换。

在某些实施方案中，所述方法包括多次给予组合物。给予可以间隔数天、数周、数月、数年或数十年。包含本文描述的缀合物的组合物可以经口、静脉内、皮下、皮内、肌内、鼻内、通过注射、通过吸入、经粘膜和/或通过使用雾化器给予。

在本文描述的方法的某些实施方案中，以治疗有效量给予抗DC-ASGPR抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中，以增加受试者中IL-10产生的量给予抗体或抗原结合片段。在另外的实施方案中，以受试者在给予抗体或抗原结合片段后借以维持病原体特异性免疫的量给予抗体或抗原结合片段。

在一些实施方案中，抗DC-ASGPR抗体或其抗原结合片段可以以药物组合物给予。在一些实施方案中，药物组合物不包含抗原或不包含可检测的量的抗原。在另一个实施方案中，药物组合物基本上由抗DC-ASGPR抗体组成。在另外的实施方案中，抗体或其抗原结合片段未缀合于抗原或未缀合于锚定蛋白或粘连蛋白分子。在另外的实施方案中，抗体非共价地或可操作地连接到抗原。

术语“可操作地连接”是指其中两种组分在靶位点处结合之前组合以形成活性复合物的情况。例如，缀合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的一半的抗体与复合于粘连蛋白-锚定蛋白复合物的另一半的抗原通过粘连蛋白和锚定蛋白分子的复合可操作地连接。

本文还公开了包含本文描述的抗体和抗体缀合物的组合物。

本发明的内容涉及在药物组合物中的以及用于制备用于治疗本文描述的自身免疫和/或炎性病症的药物的靶向APC的抗体和缀合于IL-10的靶向APC的抗体。

内容还涉及在药物组合物中的以及用于制备用于诱导患有自身免疫或炎性应答或处于患上自身免疫或炎性应答的风险的受试者的免疫耐受或抑制其T细胞应答的药物的靶向APC的抗体或缀合于IL-10的靶向APC的抗体，其中所述自身免疫或炎性应答由本文描述的自身免疫或炎性疾病引起。

如本文在说明书中所使用的，“一(a)”或“一(an)”可以表示一个或多个。如本文在权利要求(多个权利要求)中所使用的，当与词语“包含(comprising)”一起使用时，词语“一(a)”或“一(an)”可以表示一个或多于一个。具有词语“基本上由……组成”的组合物旨在排除组合物中未具体列举的任何活性成分。活性成分的实例包括细胞因子、TLR、抗原、佐剂等……。在本文描述的任何实施方案中，还考虑基本上由所列举的要素组成的实施方案。

在权利要求中使用术语“或”是用来表示“和/或”，除非明确指明仅指代供选择的方案，或供选择的方案互相排斥，但是本发明支持仅指代供选择的方案和“和/或”的定义。如本文所使用的，“另一个”可以表示至少第二个或更多个。

贯穿本申请，术语“约”用于表示包括用于确定数值的装置、方法固有的误差变化或在研究受试者中存在的变化的数值。

本发明的其他目的、特征和优点将由以下详述变得显而易见。然而，应理解的是，虽然详细描述和具体实施例显示本发明的优选实施方案，但是仅以举例说明的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改基于该详细描述将变得对本领域技术人员显而易见。

附图简述

以下附图构成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本发明的某些方面。结合本文提供的具体实施方案的详述，参照这些附图中的一个或多个，可以更好地理解本发明。

图1显示抗体和IL-10的重组融合蛋白靶向人APC。

图2显示抗体-IL-10融合蛋白抑制由大肠杆菌(E.coli)脂多糖诱导的DC成熟。

图3证明靶向的IL-10融合蛋白的剂量节约效应。

图4显示使用抗DC-ASGPR mAb处理来自健康供者的PBMC降低来自MHC-错配供者的CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖。使用来自6对MHC-错配的健康供者的PBMC形成数据汇总(平均值±SD)。

图5显示阻断IL-10部分恢复了由抗DC-ASGPR-激活的PBMC诱导的同种异体CD4+T细胞增殖。

图6显示在再刺激期间，使用抗DC-ASGPR-激活的PBMC培养的同种异体CD4+T细胞分泌的IFNγ减少，但分泌的IL-10增加。

图7证明抗DC-ASGPR mAb对NOG小鼠的异种GVHD的延迟的影响。

图8显示DC-ASGPR-诱导的同种异体T细胞应答的抑制的假设途径。

说明性实施方案的描述

本文描述的方法和组合物可以用于治疗或预防炎性和/或自身免疫障碍或用于诱导免疫耐受。发现将抗炎性细胞因子IL-10递送到人抗原呈递细胞(APC)可以抑制并改变患者的APC的病理生理功能。考虑到将抗炎性细胞因子靶向递送到患者的APC预期在患者中产生更有效的且延长的免疫耐受。将IL-10递送到APC可以在短期内直接抑制正在发生的炎性应答，并且还可以诱导调节性T细胞，其可以延长治疗的有效性。此外，本文描述的方法提供了剂量节约效应，以使IL-10的靶向递送需要较少的量或剂量来实现与非靶向IL-10相同的效力。

I.抗体

本发明的方法和组合物涉及靶向APC的抗体和其抗体结合片段。在一些实施方案中，抗体可操作地连接到IL-10。如本文所使用，“抗体”包括全抗体和任何抗原结合片段或其单链。因此，术语“抗体”包括包含免疫球蛋白分子的至少一部分的任何蛋白或含肽分子。这样的实例包括但不限于，重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区(CDR)、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、框架(FR)区或其任何部分或结合蛋白的至少一部分。

抗体可以是本文描述的各种抗体中的任一种，其非限定性实例包括多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、重组抗体、人抗体、镶饰抗体、双价抗体、人源化抗体、抗体衍生物、重组人源化抗体或其各自的衍生物或片段。

可以使用本领域已知的常规技术产生抗体，并且抗体在文献中有详细描述。存在几种用于产生多克隆抗体的方法。例如，通常通过免疫适合的哺乳动物，例如但不限于鸡、山羊、豚鼠、仓鼠、马、小鼠、大鼠和兔产生多克隆抗体。将抗原注射到哺乳动物中，诱导B-淋巴细胞产生对抗原具有特异性的免疫球蛋白。免疫球蛋白可以从哺乳动物的血清纯化。为了最佳的产生和动物的人道处理，该方法的常见变化包括佐剂、给予途径和位点、每个位点的注射体积和每只动物的位点数量的改变。例如，佐剂通常用于提高或增强对抗原的免疫应答。大多数佐剂向注射位点提供抗原储库，其使抗原缓慢释放到引流淋巴结中。其他佐剂包括促进在大表面积上的蛋白抗原分子和免疫刺激分子的集中的表面活性剂。用于多克隆抗体产生的佐剂的非限定性实例包括弗氏佐剂、Ribi佐剂系统和Titermax。可以使用本领域已知的方法产生多克隆抗体，其中一些描述在第7,279,559号、第7,119,179号、第7,060,800号、第6,709,659号、第6,656,746号、第6,322,788号、第5,686,073号和第5,670,153号美国专利中。

除非另有规定，抗体可以是多克隆或单克隆的，并且可以从任何适合的生物来源，例如鼠、大鼠、绵羊或犬分离。

在具体的实施方案中，抗体是单克隆抗体。如本文所使用，“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群获得的抗体。因为每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇，因此单克隆抗体是高度特异性的。可以例如使用放射性同位素、产生可检测产物的酶、荧光蛋白等可检测地标记抗体。抗体还可以缀合于其他部分，如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-亲和素特异性结合对的成员)等。抗体还可以结合于固体载体，包括但不限于，聚苯乙烯板或珠等。

可以使用本领域已知的且在文献中详细描述的常规杂交瘤技术产生单克隆抗体。例如，通过使适合的永生细胞系(例如，骨髓瘤细胞系，例如但不限于Sp2/0、Sp2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、P3X63Ag8,653、Sp2 SA3、Sp2 MAI、Sp2 SS1、Sp2 SA5、U397、MIA 144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI、K-562、COS、RAJI、NIH 313、HL-60、MLA 144、NAMAIWA、NEURO 2A、CHO、PerC.6、YB2/O等)或类似的，或异源骨髓瘤、其融合产物，或源自其的任何细胞或融合细胞，或如本领域已知的任何其他适合的细胞系，与产生抗体的细胞融合来产生杂交瘤，所述产生抗体的细胞例如但不限于分离或克隆的脾、外周血、淋巴、扁桃体或其他免疫细胞或含B细胞的细胞，或任何其他表达重链或轻链恒定或可变或框架或CDR序列的细胞，所述重链或轻链恒定或可变或框架或CDR序列为内源性或异源性核酸，为重组的或内源性的病毒，细菌，藻类，原核生物，两栖动物，昆虫，爬行动物，鱼，哺乳动物，啮齿动物，马，羊，山羊，绵羊，灵长类动物，真核生物的基因组DNA，cDNA，rDNA，线粒体DNA或RNA，叶绿体DNA或RNA，hnRNA，mRNA，tRNA，单、双或三链的，杂交的等或其任意组合。产生抗体的细胞还可以获自已经使用目标抗原免疫的人或其他适合的动物的外周血，或优选为脾或淋巴结。任何其他适合的宿主细胞也可以用于表达编码抗体、其指定片段或变体的异源或内源核酸。可以使用选择性培养条件或其他适合的已知方法分离融合细胞(杂交瘤)或重组细胞，并且通过有限稀释或细胞分选或其他已知方法克隆。

可以使用产生或分离具有必要的特异性的抗体的其他适合的方法，包括但不限于使用本领域已知的方法从以下选择重组抗体的方法：肽或蛋白文库(例如但不限于噬菌体、核糖体、寡核苷酸、cDNA等)；展示文库，例如可得自各种供应商，如MorphoSys(Martinsreid/Planegg,Del.)、BioInvent(Lund,Sweden)、Affitech(Oslo,Norway)。本领域已知的方法描述于专利文献中，其中一些包括第4,704,692号、第5,723,323号、第5,763,192号、第5,814,476号、第5,817,483号、第5,824,514号、第5,976,862号美国专利。供选择的方法依赖于能够产生人抗体库的转基因动物(例如，SCID小鼠，Nguyen等人(1977)Microbiol.Immunol.41:901-907(1997)；Sandhu等人(1996)Crit,Rev.Biotechnol.16:95-118；Eren等人(1998)Mumma 93:154-161)的免疫，如本领域已知和/或如本文所述。这样的技术包括但不限于核糖体展示(Wanes等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、94:4937-4942；Hanes等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:14130-14135)；单细胞抗体产生技术(例如，选择的淋巴细胞抗体方法(“SLAM”)(第5,627,052号美国专利，Wen等人(1987)J.Immunol 17:887-892；Babcook等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-7848)；凝胶微滴和流式细胞仪(Powell等人(1990)Biotechnol.8:333-337；单细胞系统(One Cell Systems)(Cambridge,Mass)；Gray等人(1995)J.Imm.Meth.182:155-163；和Kenny等人(1995)Bio.Technol.13:787-790)；B细胞选择(Steenbakkers等人(1994)Molec.Biol.Reports 19:125-134)。

如本文使用的术语“多克隆抗体”或“多克隆抗体组合物”是指源自不同的B-细胞系的抗体的制剂。其为针对特异性抗原分泌的免疫球蛋白分子的混合物，各自识别不同的表位。

如本文所使用的术语“小鼠抗体”旨在包括具有源自小鼠种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。

如本文所使用，嵌合抗体是其轻链和重链基因通常通过基因工程由属于不同物种的抗体可变区和恒定区基因构建的抗体。在一个实施方案中，抗体是小鼠/人嵌合抗体。

在另外的实施方案中，抗体包括修饰并且是“抗体衍生物”。术语“抗体衍生物”包括对抗体或片段的线性多肽序列的翻译后修饰。例如，第6,602,684B1号美国专利描述了用于生成抗体的修饰的二醇形式的方法以及如此产生的糖蛋白，所述抗体包括包含等同于免疫球蛋白的Fc区的区域的全抗体分子、抗体片段或融合蛋白，具有增强的Fe-介导的细胞毒性。

本文提供的抗体还包括通过将任何类型的分子共价连接到抗体以使共价连接不阻止抗体产生抗独特型应答而修饰的衍生物。抗体衍生物包括但不限于已经通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化，通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白质水解切割、连接到细胞配体或其他蛋白等修饰的抗体。另外，该衍生物可以包含一个或多个非经典氨基酸。

还可以通过将编码抗体的多核苷酸递送至适合的宿主以提供在其乳汁中产生这样的抗体的转基因动物或哺乳动物，如山羊、牛、马、绵羊等来制备抗体衍生物。这些方法在本领域中是已知的，并且描述于例如第5,827,690号、第5,849,992号、第4,873,316号、第5,849,992号、第5,994,616号、第5,565,362号和第5,304,489号美国专利中。

还可以通过递送多核苷酸以提供在植物部分或在由其培养的细胞中产生这样的抗体、特定部分或变体的转基因植物和培养的植物细胞(例如但不限于烟草、玉米和浮萍)来制备抗体衍生物。已经由包含抗体片段，如单链抗体(scFv)的转基因植物种子大量生产了抗体衍生物，包括烟草种子和马铃薯块茎。参见例如，Conrad等人(1998)Plant Mol.Biol.38:101-109及其中引用的参考文献。因此，还可以根据已知的方法使用转基因植物生产抗体。

还可以例如通过添加外源序列以改变免疫原性，或降低、提高或改变结合、亲和力、结合速率、解离速率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他适合的特征来生产抗体衍生物。通常保持部分或所有非人或人CDR序列，同时使用人或其他氨基酸替代可变区和恒定区的非人序列。

术语“可变区”是指赋予抗体其结合抗原的特异性的抗体的部分。可变区通常位于重链和轻链的末端。β-链的可变环，在轻链(VL)和重链(VH)上各有三个，负责结合于抗原。这些环被称为“互补决定区”(CDR)。

一般而言，CDR残基直接且最实质地参与影响抗原结合。抗体的人源化或工程化可以使用任何已知的方法进行，例如但不限于第5,723,323号、第5,976,862号、第5,824,514号、第5,817,483号、第5,814,476号、第5,763,192号、第5,723,323号、第5,766,886号、第5,714,352号、第6,204,023号、第6,180,370号、第5,693,762号、第5,530,101号、第5,585,089号、第5,225,539号和第4,816,567号美国专利中描述的那些。

术语“恒定区”是指在所有相同同种型的抗体中相同的抗体的部分。恒定区在不同同种型的抗体中不同。

在一个实施方案中，抗体是人源化抗体。如本文所使用，术语“人源化抗体”或“人源化免疫球蛋白”是指包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的人/非人嵌合抗体。大多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受者抗体)，其中来自受者的可变区的残基被具有希望的特异性、亲和力和能力的来自非人物种(供者抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物的可变区的残基替代。人源化抗体可以包含未在受者抗体或供者抗体中发现的残基。人源化抗体可以任选地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，在框架区、恒定区或CDR中包含一个或多个已被来自人抗体的相应定位的氨基酸置换的氨基酸的非人抗体的至少一部分。一般地，与相同抗体的非人源化形式相比，预期人源化抗体在人宿主中产生的免疫应答降低。人源化抗体可以具有保守的氨基酸替换，其对抗原结合或其他抗体功能基本上没有影响。保守的替换组包括：甘氨酸-丙氨酸、缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、丝氨酸-苏氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。

嵌合的、人源化的或灵长类化的抗体可以基于使用标准分子生物技术制备的参照单克隆抗体的序列制备。编码重链和轻链免疫球蛋白的DNA可以从目标杂交瘤获得，并且使用标准分子生物技术工程化以包含非参照(例如，人)免疫球蛋白序列。例如，为了产生嵌合抗体，可以使用本领域已知的方法将小鼠可变区连接到人恒定区(第4,816,567号美国专利)。为了产生人源化抗体，可以使用本领域已知的方法将小鼠CDR区插入人框架(第5,225,539号美国专利和第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,762号和第6,180,370号美国专利)。类似地，为了产生灵长类化的抗体，可以使用本领域已知的方法将小鼠CDR区插入灵长类动物框架中(WO93/02108和WO99/55369)。确定来自可变区的序列的CDR的方法是本领域已知的(参见例如，Zhao和Lu，“A germline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions.”Mol.Immunol.,(2010)47(4):694-700，其通过引用并入本文)。

用于制备部分至完全的人抗体的技术是本领域已知的，并且可以使用任何这样的技术。根据一个实施方案，在已经工程化以表达人重链和轻链抗体基因的转基因小鼠中制备完全的人抗体序列。已经制备了多个这样的转基因小鼠品种，其可以产生不同种类的抗体。产生希望的抗体的来自转基因小鼠的B细胞可以融合以制备用于连续产生希望的抗体的杂交瘤细胞系。(参见例如，Russel等人(2000)Infection and Immunity April 2000:1820-1826；Gallo等人(2000)European J.of Immun.30:534-540；Green(1999)J.of Immun.Methods 231:11-23；Yang等人(1999A)J.of Leukocyte Biology 66:401-410；Yang(1999B)Cancer Research 59(6):1236-1243；Jakobovits(1998)Advanced Drug Reviews 31:33-42；Green和Jakobovits(1998)J.Exp.Med.188(3):483-495；Jakobovits(1998)Exp.Opin.Invest.Drugs 7(4):607-614；Tsuda等人(1997)Genomics 42:413-421；Sherman-Gold(1997)Genetic Engineering News17(14)；Mendez等人.(1997)Nature Genetics 15:146-156；Jakobovits(1996)Weir's Handbook of Experimental Immunology,The Integrated Immune System Vol.IV,194.1-194.7；Jakobovits(1995)Current Opinion in Biotechnology 6:561-566；Mendez等人,(1995)Genomics 26:294-307；Jakobovits(1994)Current Biology 4(8):761-763；Arbones等人(1994):Immunity 1(4):247-260；Jakobovits(1993)Nature 362(6417):255-258；Jakobovits等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(6):2551-2555；和第6,075,181号美国专利)。

抗体也可以被修饰以产生嵌合抗体。嵌合抗体是其中抗体的重链和轻链的各结构域由来自多于一种的物种的DNA编码的抗体。参见例如第4,816,567号美国专利。

供选择地，抗体还可以被修饰以产生镶饰抗体。镶饰抗体是其中一种物种的抗体的外部氨基酸残基被第二物种的抗体的外部氨基酸残基合理地替代或“镶饰”以使第一物种的抗体在第二物种中没有免疫原性，从而降低抗体的免疫原性的抗体。由于蛋白的抗原性主要取决于其表面性质，因此可以通过替代与在另一个哺乳动物物种抗体中通常发现的暴露的残基不同的暴露的残基来降低抗体的免疫原性。该外部残基的合理替代应对内部结构域或对结构域间接触具有极少影响或没有影响。因此，由于改变限于可变区框架残基，因此配体结合特性应不受影响。该过程被称为“镶饰”，由于仅有抗体的外表面或外皮改变，支持性残基保持不受干扰。

“镶饰”过程利用可得的Kabat等人(1987)Sequences of Proteins of Immunological interest,4th ed.,Bethesda,Md.,National Institutes of Health汇编的人抗体可变结构域的序列数据、此数据库的更新以及其他可访问的美国和外国数据库(核酸和蛋白)。用于产生镶饰抗体的方法的非限定性实例包括EP519596；第6,797,492号美国专利；并描述于Padlan等人(1991)Mol.Immunol.28(4-5):489-498。

术语“抗体衍生物”还包括“双价抗体”，其为具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其中片段包含连接到相同的多肽链中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)。(参见例如，EP404,097；WO93/11161；和Hollinger等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448。)通过使用太短而不能使相同链上的两个结构域配对的接头，迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。(还参见Chen等人的第6,632,926号美国专利，其公开了抗体变体，所述抗体变体具有一个或多个插入到亲本抗体的高可变区的氨基酸，并且其对靶抗原的结合亲和力比亲本抗体对抗原的结合亲和力强至少约两倍)。

术语“抗体衍生物”还包括工程化的抗体分子、片段和单一结构域，如scFv、dAb、纳米抗体、微抗体、单价体(Unibody)和亲和体(Affibody)(Hudson(2005)Nature Biotech 23(9):1126-36；美国公开专利US2006/0211088；PCT公开申请W02007/059782；第5,831,012号美国专利)。

术语“抗体衍生物”还包括“线性抗体”。用于制备线性抗体的程序是本领域已知的，并且描述于Zapata等人(1995)Protein Eng.8(10):1057-1062。简言之，这些抗体包含一对形成一对抗原结合区的串联Ed节段(V.sub.H-C.sub.H 1-VH-C.sub.H1)。线性抗体可以是双特异性或单特异性的。

可以通过已知方法从重组细胞培养物回收和纯化抗体，所述方法包括但不限于蛋白A纯化、硫酸铵或乙醇沉降、酸提取、阴离子或阳离子交换色谱、磷酸纤维素色谱、疏水相互作用色谱、亲和色谱、羟基磷灰石色谱和凝集素色谱。高效液相色谱(“HPLC”)也可以用于纯化。

还可以在没有过度实验的情况下通过确定被测试的抗体是否阻止抗体结合该抗体通常与其反应的蛋白或多肽，来确定抗体是否与本文考虑的抗体具有相同的特异性。如果被测试的抗体与在本文描述的实施方案中使用的抗体竞争，如通过单克隆抗体的结合的减少所示，则两种抗体可能结合于相同的或密切相关的表位。供选择地，可以预孵育抗体以与其通常反应的蛋白一起用于实施方案中，并确定被测试的抗体的结合抗原的能力是否被抑制。如果被测试的抗体被抑制，则很可能的是，其与用于本文描述的实施方案中的抗体具有相同的或密切相关的表位特异性。

除非另有说明，术语“抗体”还旨在包括所有免疫球蛋白同种型和亚类的抗体。同种型是指抗体的重链和轻链的恒定区中的遗传变异或差异。在人中，有五种重链同种型：IgA、IgD、IgG、IgE和IgM以及两种轻链同种型：κ和λ。IgG类分为四种同种型：人中的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，和小鼠中的IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3。其在Fc区的氨基酸序列中共享超过95％的同源性，但是在铰链区的氨基酸组成和结构方面显示主要差异。单克隆抗体的特定同种型可以通过从初始融合体选择来直接制备，或通过使用sib选择技术以使用Steplewski等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8653或Spira等人(1984)J.Immunol.Methods 74:307所述的方法分离类别转换变体而由分泌不同同种型的单克隆抗体的亲本杂交瘤二次制备。供选择地，可以使用重组DNA技术。

具有本文描述的单克隆抗体的特异性的其他单克隆抗体的分离还可以通过产生抗独特型抗体由本领域普通技术人员实现。Herlyn等人(1986)Science 232:100。抗独特型抗体是识别存在于目标单克隆抗体上的独特的决定簇的抗体。

在一些方面，可检测地或治疗性地标记抗体是有用的。用于使抗体与这些试剂缀合的方法是本领域已知的。仅出于举例说明的目的，抗体可以用可检测的部分如放射性原子、发色团、荧光团等标记。这样的标记的抗体可以用于体内或分离的测试样品的诊断技术。

在某些实施方案中，抗体或抗原结合片段还包括修饰。修饰可以是VH和/或VL CDR 1、CDR 2和/或CDR 3区内的保守的氨基酸突变，Fc铰链区中的保守的氨基酸突变，聚乙二醇化，缀合于血清蛋白，缀合于人血清白蛋白，缀合于可检测标记、缀合于诊断试剂、缀合于酶、缀合于荧光、发光或生物发光材料，缀合于放射性材料或缀合于治疗剂。

如本文所使用的，术语“标记”意指可直接或间接地检测的化合物或组合物，其直接或间接地缀合于被检测的组合物，例如多核苷酸或蛋白，如抗体，从而产生“标记的”组合物。术语还包括当插入的序列表达时，例如绿色荧光蛋白(GFP)等，将提供信号的缀合于多核苷酸的序列。所述标记可以是自身可检测的(如放射性同位素标记或荧光标记)，或在酶标记的情况下，可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变。所述标记可以适合小规模检测或更适合高通量筛选。因此，适合的标记包括但不限于放射性同位素、荧光染料、化学发光化合物、染料和蛋白质，包括酶。可以简单检测所述标记或者可以定量所述标记。简单检测的响应通常包括仅确认其存在的响应，而定量的响应通常包括具有可定量(如数值上可报告的)的值，例如强度、极化和/或其他性能的响应。在发光或荧光分析中，可检测的响应可以使用与在结合中实际涉及的分析组分相关的发光团或荧光团直接产生，或使用与另一(如报告分子或指示剂)组分相关的发光团或荧光团间接产生。

产生信号的发光标记的实例包括但不限于生物发光和化学发光。可检测的发光响应一般包括发光信号的改变或出现。用于发光标记分析组分的适合的方法和发光团是本领域已知的，并且描述于例如Haugland,Richard P.(1996)Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals(6.sup.th ed.)。发光探针的实例包括但不限于发光蛋白和荧光素酶。

适合的荧光标记的实例包括但不限于荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、曙红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀绿、茋、荧光黄、瀑布蓝(Cascade Blue.TM.)和德克萨斯红(Texas Red)。其他合适的光学染料描述于Haugland,Richard P.(1996)Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals(6.sup.th ed.)。

在另一个方面，荧光标记被官能化以有利于共价连接到存在于细胞或组织中或细胞或组织表面上的细胞组分，例如细胞表面标志物。合适的官能团包括但不限于异硫氰酸酯基基团、氨基基团、卤代乙酰基基团、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺酯和磺酰卤化物，所有这些可以用于将荧光标记连接到第二分子。荧光标记的官能团的选择将取决于连接到接头、试剂、标志物或第二标记试剂的位点。

荧光标记可以直接连接到细胞组分或化合物，或供选择地可以通过接头连接到细胞组分或化合物。用于将荧光标记间接地连接到中间体的适合的结合对包括但不限于抗原/抗体，如罗丹明/抗-罗丹明、生物素/亲和素和生物素/链霉亲和素。

将抗体偶联到低分子量半抗原能够在分析中增加抗体的敏感性。然后可以借助第二反应特异性检测所述半抗原。例如，通常使用半抗原，如与亲和素反应的生物素，或可以与特异性抗半抗原抗体反应的二硝基酚、吡哆醛和荧光素。参见上述Harlow和Lane(1988)。

可以通过使VH和/或VL CDR 1、CDR 2和/或CDR 3区内的氨基酸残基突变来修饰抗体的可变区，以改进抗体的一种或多种结合性能(例如亲和力)。突变可以通过定点诱变或PCR介导的诱变引入，并且对抗体结合或其他目标功能特性的影响可以在合适的体外或体内分析中评价。优选引入保守修饰，并且通常在CDR区域内改变不超过一个、两个、三个、四个或五个残基。突变可以是氨基酸替换、添加或删除。

可以例如，通过将一个或多个框架残基“回复突变”至相应的种系序列对抗体进行框架修饰，以降低免疫原性。

此外，可以将抗体工程化，以在所述Fc区域包含修饰，从而改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。这样的修饰包括但不限于促进轻链和重链的组装或增加或降低抗体的稳定性的铰链区中半胱氨酸残基的数目的改变(第5,677,425号美国专利)，和降低抗体的生物半衰期的Fc铰链区中的氨基酸突变(第6,165,745号美国专利)。

此外，可以化学修饰一种或多种抗体。可以例如通过修饰抗体序列内的一个或多个糖基化位点改变抗体的糖基化，以增加抗体对抗原的亲和力(第5,714,350号和第6,350,861号美国专利)。供选择地，为了增加抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性，可以通过在具有改变的糖基化机制的宿主细胞亚群(host cell.sub.)中表达抗体，获得具有减少的岩藻糖残基数量的低岩藻糖基化抗体或具有增加的平分型GlcNac结构的抗体(Shields,R.L等人，2002J.Biol.Chem.277:26733-26740；Umana等人，1999Nat.Biotech.17:176-180)。

在其中一个或多个PEG基团连接到抗体或抗体片段的条件下，可以通过使抗体或其片段与聚乙二醇(PEG)或PEG的活性酯或醛衍生物反应来使抗体聚乙二醇化以增加生物半衰期。抗体聚乙二醇化可以通过与活性PEG分子(或类似的活性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行。如本文所用，术语“聚乙二醇”旨在包括已经用于衍生其它蛋白的任何形式的PEG，例如单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。待聚乙二醇化的抗体可以是非糖基化抗体。使蛋白聚乙二醇化的方法是本领域已知的，并且可以应用于一种或多种抗体(EP0154316和EP0401384)。

另外，可以通过将抗体的抗原结合区缀合或融合于血清蛋白例如人血清白蛋白对抗体进行化学修饰，从而增加得到的分子的半衰期。这种方法例如描述于EP0322094和EP0486525中。

抗体或其片段可以缀合于诊断试剂并在诊断上使用，例如，监测疾病的发展或进展，并确定给定的治疗方案的疗效。诊断试剂的实例包括酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性材料，使用各种正电子发射断层摄影的正电子发射金属和非放射性顺磁金属离子。可检测的物质可以使用本领域已知的技术，直接地偶联或缀合于抗体或其片段，或通过接头间接地偶联或缀合于抗体或其片段。适合的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶。适合的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素。适合的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白。发光材料的实例包括鲁米诺。生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素和发光蛋白。适合的放射性材料的实例包括.sup.125I、.sup.131I、铟-111、镥-171、铋-212、铋-213、砹-211、铜-62、铜-64、铜-67、钇-90、碘-125、碘-131、磷-32、磷-33、钪-47、银-111、镓-67、镨-142、钐-153、铽-161、镝-166、钬-166、铼-186、钌-188、铼-189、铅-212、镭-223、锕-225、铁-59、硒-75、砷-77、锶-89、钼-99、铑-1105、钯-109，镨-143、钷-149、铒-169、铱-194、金-198、金-199和铅-211。单克隆抗体可以通过使用与抗体共价连接的双功能螯合剂与放射性金属离子间接地缀合。螯合剂可以通过胺(amities)(Meares等人，1984Anal.Biochem.142:68-78)；氨基酸残基的巯基(Koyama1994 Chem.Abstr.120：217262t)和碳水化合物基团(Rodwell等人1986PNAS USA 83:2632-2636；Quadri等人1993Nucl.Med.Biol.20:559-570)连接。

另外适合的缀合分子包括核糖核酸酶(RNA酶)、DNA酶I，反义核酸、抑制性RNA分子如siRNA分子、免疫刺激性核酸、适体、核糖酶、三链体形成分子(triplex forming molecule)和外部引导序列。适体是长度为15-50个碱基的小核酸，其折叠为限定的二级和三级结构，例如茎-环或G-四联体(quartet)，并且可以结合小分子，例如ATP(第5,631,146号美国专利)和茶碱(theophilline)(第5,580,737号美国专利)，以及大分子，例如逆转录酶(第5,786,462号美国专利)和凝血酶(第5,543,293号美国专利)。核酶是能够催化分子内或分子间化学反应的核酸分子。核酶通常通过识别并结合靶底物以及随后的切割来切割核酸底物。形成三链体的功能核酸分子可以通过形成三链体与双链或单链核酸相互作用，其中DNA的三条链形成依赖于沃森-克里克(Watson-Crick)和胡斯坦(Hoogsteen)碱基配对的复合物。三链体分子可以通过高亲和力和特异性结合靶区域。

功能性核酸分子可以充当靶分子所具有的特异性活性的效应分子、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性核酸分子可以具有独立于任何其它分子的全新(de novo)活性。在一个实施方案中，抗体是树突细胞的刺激剂。

可以使用大量可用方法中的任一种将缀合剂直接或间接地连接到抗体。例如，可以通过使用交联剂例如3-(2-吡啶基二巯基)丙酸-N-琥珀酰酯(SPDP)形成二硫键，或通过在抗体的Fc区域的碳水化合物部分将试剂连接到还原的抗体组分的铰链区(Yu等人，1994Int.J.Cancer 56:244；Upeslacis等人，"Modification of Antibodies by Chemical Methods"，Monoclonal antibodies:principles and applications,Birch等人(编)，第187-230页(Wiley-Liss,Inc.1995)；Price,"Production and Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies"，Monoclonal antibodies:Production,engineering and clinical application,Ritter等人(编)，第60-84页(Cambridge University Press 1995))。

用于将抗原缀合于抗体的技术是本领域熟知的(Amon等人，"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy"，Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(编),第243-56页(Alan R.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人，"Antibodies For Drug Delivery"，Controlled Drug Delivery(第二版),Robinson等人(编),第623-53页(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review"，Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(编),第475-506页(1985)；"Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeted Antibody in Cancer Therapy"，Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin等人(编),第303-16页(Academic Press 1985),和Thorpe等人，The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates"1982Immunol.Rev.62:119-58)。

抗体或其抗原结合区域可以连接到另一个功能性分子，例如另一个抗体或受体的配体，以产生双特异性或多特异性分子，其结合到至少两个或更多个不同的结合位点或靶分子。可以通过例如化学偶联、基因融合或非共价缔合进行抗体与一种或多种其他结合分子，例如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模拟物的连接。除了第一和第二靶表位外，多特异性分子还可以包括第三结合特异性。

双特异性和多特异性分子可以使用本领域已知的方法制备。例如，可以分别产生双特异性分子的每个结合单元，然后将其彼此缀合。当结合分子是蛋白质或肽时，可将多种偶联剂或交联剂用于共价缀合。交联剂的实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻亚苯基二马来酰亚胺(oPDM)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)和磺基琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(磺基-SMCC)(Karpovsky等人，1984J.Exp.Med.160:1686；Liu等人，1985Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8648)。当结合分子是抗体时，可以通过两条重链的C-末端铰链区的巯基键合将它们缀合。

可以将抗体或其片段连接到对抗体所结合的细胞有毒性的部分，以形成“消耗”抗体。这些抗体在其中期望消耗NK细胞的应用中特别有用。

抗体还可以连接到固体支持物，其对于靶抗原的免疫分析或纯化特别有用。这样的固体支持物包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。

抗体还可以结合于许多不同的载体。因此，还提供了含有抗体和另一种活性或惰性物质的组合物。众所周知的载体的实例包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龙、淀粉酶、天然和改性的纤维素、聚丙烯酰胺，琼脂糖和磁石。出于本文所述的实施方案的目的，载体的性质可以是可溶的或不可溶的。本领域技术人员将知道用于结合单克隆抗体的其他适合的载体，或者将能够使用常规实验来确定。

II.构建体

H链构建体的所有实例通常用于具有匹配的L链载体的CHO细胞的共转染。此外，在一些实施方案中，免疫治疗剂将具有人源化可变区。

以下描绘了用于本文描述的方法和组合物中的靶向APC的抗体和抗体-IL10融合蛋白。

抗ASGPR-49C11-hIL-10

SEQ ID NO：1显示了抗ASGPR 49C11抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。

m抗ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：1：

VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：1).

以上的抗ASGPR 49C11抗体的重链为SEQ ID NO：2：

VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：2).

抗ASGPR 49C11的H链可变区显示于SEQ ID NO：3：

QLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTT(SEQ ID NO：3).

以上显示的接头为SEQ ID NO：4：

QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：4).

来自抗ASGPR-49C11-hIL-10的hIL-10氨基酸序列显示于SEQ ID NO：5：

ASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN(SEQ ID NO：5).

m抗ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ ID NO：6：

ATGAGAGCGCTGATTCTTTTGTGCCTGTTCACAGCCTTTCCTGGTATCCTGTCTGATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTCAGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATAGCTGGCACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATACTCTTCAGTGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAAGATCTAACTATGGTTCCTTTGCTTCCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：6).

相应的轻链氨基酸序列，m抗ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：7：

QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSHMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSRLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSHPWSFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：7).

抗ASGPR 49C11的L链可变区显示于SEQ ID NO：8：

QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSHMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSRLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSHPWSFGGGTKLE(SEQ ID NO：8)

m抗ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：9：ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAATATCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTCACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAGACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTCACCCATGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：9).

抗CD40-24A3-hIL-10

SEQ ID NO：10显示抗CD4024A3抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。

m抗hCD40_24A3.3F1_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：10：

VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIYYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDSATYFCARFYYGYSFFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWOEGNVFSCSVMHEALHNHYTOKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：10).

来自以上的抗CD40 24A3抗体的重链为SEQ ID NO：11：

VQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYSWHWIRQFPGNKLEWMGYIYYSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDSATYFCARFYYGYSFFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：11).

以上显示的接头为SEQ ID NO：4，并且IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：5。

m抗hCD40_24A3.3F1_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ ID NO：12：

ATGAGAGTGCTGATTCTTTTGTGCCTGTTCACAGCCTTTCCTGGTATCCTGTCTGATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTCAGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGATTATAGCTGGCACTGGATCCGGCAGTTCCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATATATTACAGTGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACTCAGCCACATATTTCTGTGCAAGATTTTACTACGGTTATAGCTTCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：12).

相应的轻链氨基酸序列，m抗hCD40_24A3.3F1_K-LV-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：13：

QIVLTQSPAFMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECAS(SEQ ID NO：13).

m抗hCD40_24A3.3F1_K-LV-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：14：

ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAGTATCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCATTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTCAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGCTAGCTAG(SEQ ID NO：14).

抗DCIR-9E8-hIL-10

SEQ ID NO：15显示抗DCIR 9E8抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。

m抗DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：15：QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：15).

来自以上的抗DCIR 9E8抗体的重链为SEQ ID NO：16：

QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：16).

抗DCIR 9E8的H链可变区显示于SEQ ID NO.：17：

QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVS.

以上显示的接头为SEQ ID NO：18：

QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：18).

IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：19：

ASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN(SEQ ID NO：19).

IL-10基因的相应的DNA序列显示为SEQ ID NO：20：

CGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA

(SEQ ID NO：20).

m抗DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ ID NO：21：

ATGAACAGGCTTACTTCCTCATTGCTGCTGCTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGGGTCTGAGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTACTGGGATGATGACAAGCGCTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAGCAACCAGGTTTTCCTCAAGATCACCATTGTGGACACTGCAGATGCTGCCACATACTACTGTGCTCGAAGCTCCCATTACTACGGTTATGGCTACGGGGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：21).

相应的轻链氨基酸序列，m抗DCIR_9E8_K-LV-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：22：

NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFrLTIDPVEADDAATYYCQQNNEDPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：22).

抗DCIR 9E8的L链可变区显示于SEQ ID NO：23：

NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCQQNNEDPWTFGGGTKLEIK.

抗DCIR 9E8的L链可变区的DNA序列显示于SEQ ID NO：24：

AACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTATTCATAGTTATGGCAATAGTTTTCTGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAA(SEQ ID NO：24).

轻链氨基酸序列之前的前导序列包含：

METDTLLLWVLLLWVPGSTG(SEQ ID NO：25).

前导序列的相应的DNA序列包含：

ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGT(SEQ ID NO：26).

m抗DCIR_9E8_K-LV-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：27：

ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGTAACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTATTCATAGTTATGGCAATAGTTTTCTGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：27).

抗CD40-12E12-hIL-10

SEQ ID NO：28显示抗DCIR 9E8抗体的重链通过接头融合到人IL-10的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。

m抗CD40_12E12.3F3_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：28：

EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWOEGNVFSCSVMHEALHNHYTOKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：28).

来自以上的抗CD40 12E12抗体的重链为SEQ ID NO：29：

EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPApEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：29).

抗CD40 12E12的H链可变区显示于SEQ ID NO.：30：

EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVS.

抗CD40 12E12的H链可变区的CDR为CDR1：SASQGISNYLN(SEQ ID NO：31)，CDR2：AYINSGGGSTYYPDTVK(SEQ ID NO：32)，和CDR3：RRGLPFHAMD(SEQ ID NO：33)。

以上显示的接头为SEQ ID NO：4并且IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：5。

m抗CD40_12E12.3F3_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ ID NO：34：

ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：34).

相应的轻链氨基酸序列，m抗CD40_12E12.3F3_K-V-hIgGK-C显示于SEQ ID NO：35：

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：35).

抗CD40 12E12的L链可变区显示于SEQ ID NO.：36：

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO：36).

抗CD40 12E12的L链可变区的CDR为CDR1：SASQGISNYLN(SEQ ID NO：37)，CDR2：YTSILHS(SEQ ID NO：38)，和CDR3：QQFNKLPPT(SEQ ID NO：39)。

m抗CD40_12E12.3F3_K-V-hIgGK-C的DNA序列显示于SEQ ID NO：40：

ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTAGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGTGCAAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTATTACACATCAATTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATTCTCTCACCATCGGCAACCTGGAACCTGAAGATATTGCCACTTACTATTGTCAGCAGTTTAATAAGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：40).

IgG-hIL10对照

SEQ ID NO：41显示通过接头融合到人IL-10的IgG对照抗体的重链的融合蛋白。接头加下划线，并且IL-10氨基酸序列用粗斜体表示。

hIgG4H-Flex-v1-抗体，SEQ ID NO：41：

RLQLQESGPGLLKPSVTLSLTCTVSGDSVASSSYYWGWVRQPPGKGLEWIGTINFSGNMYYSPSLRSRVTMSADMSENSFYLKLDSVTAADTAVYYCAAGHLVMGFGAHWGQGKLVSVSPASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNwYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：41).

以上显示的接头为SEQ ID NO：4并且IL-10的氨基酸序列显示为SEQ ID NO：5。

hIgG4H-C-Flex-v1-抗体的DNA序列显示于SEQ ID NO：42：

ATGGACCTCCTGTGCAAGAACATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTCCTGCTGGTGGCGGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCGGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGCCTGCTGAAGCCTTCGGTGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCGGGTGACTCCGTCGCCAGTAGTTCTTATTACTGGGGCTGGGTCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGGACTCGAGTGGATAGGGACTATCAATTTTAGTGGCAATATGTATTATAGTCCGTCCCTCAGGAGTCGAGTGACCATGTCGGCAGACATGTCCGAGAACTCCTTCTATCTGAAATTGGACTCTGTGACCGCAGCAGACACGGCCGTCTATTATTGTGCGGCAGGACACCTCGTTATGGGATTTGGGGCCCACTGGGGACAGGGAAAACTGGTCTCCGTCTCTCCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGCCCAGGCCAGGGCACCCAGTCTGAGAACAGCTGCACCCACTTCCCAGGCAACCTGCCTAACATGCTTCGAGATCTCCGAGATGCCTTCAGCAGAGTGAAGACTTTCTTTCAAATGAAGGATCAGCTGGACAACTTGTTGTTAAAGGAGTCCTTGCTGGAGGACTTTAAGGGTTACCTGGGTTGCCAAGCCTTGTCTGAGATGATCCAGTTTTACCTGGAGGAGGTGATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCAGACATCAAGGCGCATGTGAACTCCCTGGGGGAGAACCTGAAGACCCTCAGGCTGAGGCTACGGCGCTGTCATCGATTTCTTCCCTGTGAAAACAAGAGCAAGGCCGTGGAGCAGGTGAAGAATGCCTTTAATAAGCTCCAAGAGAAAGGCATCTACAAAGCCATGAGTGAGTTTGACATCTTCATCAACTACATAGAAGCCTACATGACAATGAAGATACGAAACTGA(SEQ ID NO：42).

相应的轻链氨基酸序列hIgGK显示于SEQ ID NO：43：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：43).

hIgGK的DNA序列显示于SEQ ID NO：44：

ATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTCCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO：44).

以下显示了用于本文描述的方法和组合物中的抗体和抗体片段的另外的实例。

抗Dectin-1 mAb

m抗Dectin-1-11B6.4-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：45：

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCSVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLEWLGVMWTGGGANYNSAFMSRLSINKDNSKSQVFLKMNNLQTDDTAIYYCVRDAVRYWNFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：45).

以上序列是mAb 11B6.4的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。

mAb 11B6.4H链可变区显示于SEQ ID NO：46：

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCSVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLFWLGVMWTGGGANYNSAFMSRLSINKDNSKSQVFLKMNNLQTDDTAIYYCVRDAVRYWNFDVWGAGTTVTVSSAKTK(SEQ ID NO：46).

[m抗Dectin-1-11B6.4-K-LV-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO：47：

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSHLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDTATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：47).

m抗Dectin-1-11B6.4-K-LV-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO：48：

QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSHLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDTATYYCQQWSSNPFTFGSGTK(SEQ ID NO：48).

m抗Dectin-1-15E2.5-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：49：

QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTTYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTNYNQKFKDKATLTADKSSSTASMQLSSLTSEDSAVYYCARERAVLVPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：49).

以上序列是mAb 15E2.5的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。

mAb 15E2.5的H链可变区显示于SEQ ID NO：50：

QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTTYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTNYNQKFKDKATLTADKSSSTASMQLSSLTSEDSAVYYCARERAVLVPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTK(SEQ ID NO：50).

[m抗Dectin-1-15E2.5-K-V-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO：51：

QIVLTQSPAVMSASPGEKVTITCTASSSLSYMHWFQQKPGTSPKLWLYSTSILASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSSPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：51).

m抗Dectin-1-15E2.5-K-V-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO：52：

QIVLTQSPAVMSASPGEKVTITCTASSSLSYMHWFQQKPGTSPKLWLYSTSILASGVPTRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSSPFTFGSGTK(SEQ ID NO：52).

m抗Dectin-1-2D8.2D4-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：53：

EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSNGKSLEWIGNIDPYYGDTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLKSLTSEDSAVYYCARPYGSEAYFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：53).

以上序列是mAb 2D8.2D4的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。

EVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYNMNWVKQSNGKSLEWIGNIDPYYGDTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMHLKSLTSEDSAVYYCARPYGSEAYFAYWGQGTLVTVSAAKTK(SEQ ID NO：54).

[m抗Dectin-1-2D8.2D4-K-V-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO：55：

DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYAAQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINGVEPEDVGVYYCQNGHSFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：55).

m抗Dectin-1-2D8.2D4-K-V-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO：56：

DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYAAQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINGVEPEDVGVYYCQNGHSFPYTFGGGTK(SEQ ID NO：56).

抗DC ASGPR mAb

[m抗ASGPR-4G2.2-Hv-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO.：57：

QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQVPGKGLRWMGWMDTFTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINSLKNEDTATYFCARGGILRLNYFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：57).

以上序列是mAb 4G2.2的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。

mAb 4G2.2的H链可变区显示于SEQ ID NO.：58：

QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQVPGKGLRWMGWMDTFTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINSLKNEDTATYFCARGGILRLNYFDYWGQGTTLTVSSAKTK(SEQ ID NO：58).

[m抗ASGPR-4G2.2-Kv-V-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO.：59：

DIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLGWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYALSITSLQTEDLATYYCQQCWTSPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：59).

m抗ASGPR-4G2.2-Kv-V-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO.：60：

DIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLGWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYALSITSLQTEDLATYYCQQCWTSPYTFGGGTKLEI(SEQ ID NO：60).

[m抗ASGPR-5F10H-LV-hIgG4H-C](SEQ ID NO.：61)：

EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEwIGDINPNYGDTFYNQKFEGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTSEDSAVYYCGRGDYGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLLSLGKAS(SEQ ID NO：61).

以上序列是mAb 5F10的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。

EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWIGDINPNYGDTFYNQKFEGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTSEDSAVYYCGRGDYGYFDVWGAGTTVTVSSAKTK(SEQ ID NO：62).

[m抗ASGPR-5F10K-LV-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体；SEQ ID NO.：63：

DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLADYFCQQYSSNPYMFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：63).

m抗ASGPR-5F10K-LV-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO.：64：DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLA DYFCQQYSSNPYMFGGGTKLEI(SEQ ID NO：64).

[m抗ASGPR-1H11H-V-hIgG4H-C](SEQ ID NO.：65)：

QLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVRQSHGKSLEWIGGINPINGGPTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWDYGSRDVMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：65).

以上序列是mAb 1H11的H链可变区和hIgG4的C区的嵌合体。

mAb 1H11的H链可变区显示于SEQ ID NO.：66：

QLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVRQSHGKSLEWIGGINPINGGPTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWDYGSRDVMDYWGQGTSVTVSSAKTK(SEQ ID NO：66).

[m抗ASGPR-1H11K-LV-hIgGK-C]是相应的L链嵌合体，SEQ ID NO.：67：

NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQRPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQTYSYIFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTFQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：67).

m抗ASGPR-1H11K-LV-hIgGK-C的L链可变区显示于SEQ ID NO.：68：NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQRPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQTYSYIFTFGSGTKLE(SEQ ID NO：68).

m抗hASGPR-6.3H9.1D11H(重链)SEQ ID NO：69：

VQLQQSGAELVRPGTSVKMSCEAARFTFSNYWIGWVKQRPGHGLEWIGDIFPGGDYTNYNKKFKDKATLTADTSSSTAYMQLSSLTSEDSAIYYCARSDYGGYYVFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO：69).

m抗hASGPR_6.3H9.1D11K(轻链)SEQ ID NO：70：

DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQNLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：70).

m抗hASGPR-5H8.1D4H(重链)SEQ ID NO：71：

AQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSVHWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDLKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCAKPTYRFFDYWGQGTTLTASSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO：71).

m抗hASGPR-5H8.1D4K(轻链)SEQ ID NO：72：

DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：72).

抗CD40mAb

抗CD40-12B4.2C10，重链，SEQ ID NO：73：

MEWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYVLHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGYPAYSGYAMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQKGEFV(SEQ ID NO：73).

抗CD40-12B4.2C10，轻链，SEQ ID NO：74：

MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCHHGNTLPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(SEQ ID NO：74).

抗CD40-12B4.2C10，轻链-供选择的克隆(17K6)，SEQ ID NO：75：

MDFQVQIFSFLLISASVIMSRGQIVLTQSPAILSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYRYQQKPGSSPKPWIYGTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(SEQ ID NO：75).

抗CD40_11B6.1C3，重链，SEQ ID NO：76：

MGWSWIFLFLLSGTAGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYYMHWVKQSHVKSLEWIGRINPYNGATSYNQNFKDKASLTVDKSSSTAYMELHSLTSEDSAVYYCAREDYVYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQKGEFV(SEQ ID NO：76).

抗CD40_11B6.1C3，轻链，SEQ ID NO：77：

MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFALKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(SEQ ID NO：77).

抗LOX-1Ab

[m抗LOX-1-11C8H-LV-hIgG4H-C]，重链，SEQ ID NO：78：

EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTTYNQKFKGKAKLTAVTSTSTAYMELSSLTNEDSAVYYCTPTYYFDYWGQGTSLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：78).

Ab 11C8的H链可变区显示于SEQ ID NO：79：

EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTTYNQKFKGKAKLTAVTSTSTAYMELSSLTNEDSAVYYCTPTYYFDYWGQGTSLTVSSAKTK(SEQ ID NO：79).

[m抗LOX-1-11C8K-LV-hIgGK-C]，轻链，SEQ ID NO：80：

DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：80).

Ab 11C8的L链可变区显示于SEQ ID NO：81：

DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGGGTKLE(SEQ ID NO：81)

[m抗LOX-1-10F9H-LV-hIgG4H-C]，重链，SEQ ID NO：82：

QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFGSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGNTNYNENFKGKATFTADTSSNTAYMQLTSLTSEDSAVYYCARAGIYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：82).

Ab 10F9的H链可变区显示于SEQ ID NO：83：

QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFGSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGNTNYNENFKGKATFTADTSSNTAYMQLTSLTSEDSAVYYCARAGIYWGQGTLVTVSAAKTK(SEQ ID NO：83).

[m抗LOX_1-10F9K-LV-hIgGK-C]，轻链，SEQ ID NO：84：

DIVLTQSPAFLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYVASKQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：84).

Ab 10F9的L链可变区显示于SEQ ID NO：85：

DIVLTQSPAFLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYVASKQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPRTFGGGTKLE(SEQ ID NO：85).

[m抗LOX-1-15C4H-LV-hIgG4H-C]，重链，SEQ ID NO：86：

EIQLQQTGPELVKPGASVKISCKASGYPFTDYIMVWVKQSHGKSLEWIGNISPYYGTTNYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARSPNWDGAWFAHWGQGALVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：86).

Ab 15C4的H链可变区显示于SEQ ID NO：87：

EIQLQQTGPELVKPGASVKISCKASGYPFTDYIMVWVKQSHGKSLEWIGNISPYYGTTNYNLKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARSPNWDGAWFAHWGQGALVTVSAAKTK(SEQ ID NO：87).

[m抗LOX-1-15C4K-LV-hIgGK-C]，轻链，SEQ ID NO：88：

DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：88).

Ab 15C4的L链可变区显示于SEQ ID NO：89：

DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPFTFGSGTKLE(SEQ ID NO：89).

抗DCIR Ab

抗DCIR_24A5.4A5_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：90：

MDWLWNLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYSFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGESTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQISNLKNEDMATYFCARGDFRYYYFDYWGQGTTLTGSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD

GSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：90).

抗DCIR_24A5.4A5_K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：91：

MSVLTQVLALLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINTLQPEDFGSYYCQHFWDSWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：91).

抗DCIR_24E7.3H9_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：92：

MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGRTNDNEKFKGKATFTADTSSKKAYMQLSSLTSEDSAVYYCARRGGYSFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：92).

抗DCIR_24E7.3H9_K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：93：

MTMFSLALLLSLLLLCVSDSRAETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCVTSTDIDDDVNWYQQKPGEPPKLLISEGNTLRPGVPSRFSSSGYGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSGNLPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：93).

抗DCIR_29E9.2E2_H-VhIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：94：

MAWVWTLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWVGWINTFTGEPTYVDDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARGNFRYYYFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD

GSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：94).

抗DCIR_29E9.2E2_K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：95：

MSVLTQVLALLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRTSGNIRNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFGGSGSGTQYSLKINSLQPEDFGNYYCQHFWSSPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：95).

抗DCIR_29G10.3D9_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：96：

MMGWSYIILFLVATATDVHSQVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGEGLEWIGEINPSYGRTDYNEKFKNKATLTVAKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGDYYGSSSFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：96).

抗DCIR_29G10.3D9_K-Var1-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：97：

MDFQVQIFSFLLMSASVIMSRGQIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSNISYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTTSSMEAEDAATYCCQQWSSNPPTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：97).

抗DCIR_29G10.3D9_K-Var2-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：98：

MDFRVQIFSFLLMSASVIMSRGQIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSNISYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：98).

抗DCIR_31A6.1F5_H-Var2-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：99：

MECNWILPFILSVISGVYSEVQLQQSGTVLARPGASVNMSCKAAGYSFTSYWVYWVKQRPGQGLEWIGAIYPKNSRTSYNQKFQDKATLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCTRPHYDSFGYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：99).

抗DCIR_31A6.1F5_K-var2-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：100：

METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGISFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNQESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPLTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：100).

抗DCIR_3C2.2D9_H-LV-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：101：

NRLTSSLLLLIVPAYVLSQQVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTIFKDPSSNQVFLRITSVDTADTATYYCARNSHYYGSTYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD

GSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：101).

抗DCIR_3C2.2D9_K-LV-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：102：

METDTLLLWVLLLGVPGSTGNIVLTQSPTSFTVSLGQRATISCRASESVHSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNVESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCQQNSEDPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：102).

抗DCIR_6C8.1G9_H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：103：

MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGTELMKPGASVKISCKATGYTFSTYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGRTNDNEKFKGKATITADTSSKKAYMQLSSLTSEDSAVYYCARRGGYSFAFWGQGTLVSVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：103).

抗DCIR_6C8.1G9-K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：104：

MTMFSLALLLSLLLLCVSDSRAETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCVTSTDIDDDVNWYQQKPGEPPKLLISEGNTLRAGVPSRFSSSGYGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSGNLPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES

VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：104).

抗DCIR2C9H-LV-hIgG4H-V-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：105：

MKCSWVIFFLMAVVTGVNSEVQLQQSGAELVRPGALVKLSCKASGFNINDYYIHWVKQRPEQGLERIGWIDPDNGNTIYDPKFQGKASITADTSPNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARTRSPMVTTGFVYWGQGTVVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKXKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO：105).

抗DCIR_2C9K-V-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：106：

METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLIQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYVNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRVSNLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：106).

抗Langerin Ab

抗Langerin-15G10H-LV-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：107：

QVQLRQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYVISWVKQRTGQGLEWIGDIYPGSGYSFYNENFKGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCATYYNYPFAYWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：107).

Ab 15B10的H链可变区显示于SEQ ID NO：108：

SVKMSCKASGYTFTDYVISWVKQRTGQGLEWIGDIYPGSGYSFYNENFKGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCA(SEQ ID NO：108).

抗Langerin-15B10K-LV-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：109：

DVVMTQTPLSLPVRLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTNFTLKISRVEAEDLGLYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：109).

Ab 15B10的L链可变区显示于SEQ ID NO：110：

ASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTNFTLKISRVEAEDLGLYFCS(SEQ ID NO：110).

抗Langerin-2G3H-LV-hIgG4H-C，重链，SEQ ID NO：111：

MTLNMLLGLRWVFFVVFYQGVHCEVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGLTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSLLYLQMNNLKTEDTAMYYCVGRDWFDYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS(SEQ ID NO：111).

Ab 2G3的H链可变区显示于SEQ ID NO：112：

SLKLSCAASGLTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSLLYLQMNNLKTEDTAMYYC(SEQ ID NO：112).

抗Langerin-2G3L-LV-hIgGK-C，轻链，SEQ ID NO：113：

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Ab 2G3的L链可变区显示于SEQ ID NO：114：

VTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRVSGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCA(SEQ ID NO：114).

III.白介素10(IL-10)

白介素-10(IL-10)，也称为人细胞因子合成抑制因子(CSIF)，是一种抗炎性细胞因子。在人中，IL-10由IL10基因编码。人IL-10的mRNA序列由登录号：NM_000572.2表示。人IL-10的氨基酸序列由登录号：NP_000563.1和SEQ ID NO：5表示。与这些登录号相关的序列出于所有目的通过引用并入。

在一些实施方案中，靶向APC的抗体或其片段可操作地连接到包含与NCBI登录号NP_000563.1的蛋白序列对应的序列的IL-10多肽。在一些实施方案中，IL-10多肽包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列或其片段：

IV.抗原

本发明的某些方面包括涉及抗原组分的方法和组合物，所述抗原组分包括引发或诱导抗原应答的多肽、肽、核酸、碳水化合物、脂质和其他分子的节段、片段或表位，通常称为抗原。在一个实施方案中，抗原是肽。特别地，通过免疫应答导致细胞的破坏的抗原或这样的抗原的抗原节段或片段可以在本文描述的方法和组合物中确定和使用。

与各种疾病和障碍相关的抗原在本领域是已知的。考虑任何抗原可以用于本文描述的方法和组合物中。在某些方面，抗原是涉及本领域已知和/或本文描述的自身免疫、过敏或炎性疾病的病因的抗原。

在某些方面，抗原是本领域已知的涉及类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和克罗恩氏病的抗原。

V.肽组分和蛋白质组合物

多肽和肽可以通过各种氨基酸删除、插入和/或替换来修饰。在具体实施方案中，修饰的多肽和/或肽能够调节受试者的免疫应答。如本文所使用，“蛋白”或“多肽”或“肽”是指包含至少五个氨基酸残基的分子。在一些实施方案中，采用蛋白或肽的野生型形式，然而，在许多实施方案中，采用修饰的蛋白或多肽来生成本文描述的抗体缀合物。“修饰的蛋白”或“修饰的多肽”或“修饰的肽”是指蛋白或多肽的化学结构，特别是其氨基酸序列相对于野生型蛋白或多肽改变的蛋白或多肽。

肽包括已发现的对体内的癌细胞或癌前细胞有特异性的肽。这些肽可以与本文描述的靶向APC的抗体相关。给予这些肽的组合包括给予具有多个连接的肽的抗体缀合物的群体和/或给予多个缀合物的群体，其各自具有连接的特异性肽或这样的缀合物的组合，所述缀合物包括具有连接到靶向APC的抗体、其抗原结合片段或IL-10蛋白的1、2、3、4、5、6个或更多个肽的纳米颗粒。

蛋白质组合物可以通过本领域技术人员已知的任何技术制备，包括(i)通过标准分子生物技术表达蛋白、多肽或肽，(ii)由天然来源分离蛋白质化合物，或(iii)化学合成蛋白质材料。先前已经公开了用于各种基因的核苷酸以及蛋白、多肽和肽序列，并且可以在认可的计算机化数据库中找到。一个这样的数据库是美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)的GenBank和GenPept数据库(在万维网上，ncbi.nlm.nih.gov/)。可以使用本文公开的或如本领域普通技术人员已知的技术扩增和/或表达这些基因所有的编码区域或部分的编码区域。

这些组合物的抗原表位和其他多肽的氨基酸序列变体可以是替换、插入或缺失变体。与野生型相比，多肽中的修饰可以影响1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500个或更多个肽或多肽的非连续或连续氨基酸。导致免疫应答的肽或多肽被考虑用于实施方案中。

缺失变体通常缺少天然或野生型氨基酸序列的一个或多个残基。可以删除个别残基或可以删除若干连续的氨基酸。可以(通过替换或插入)将终止密码子引入编码核酸序列，以产生截短的蛋白(truncated protein)。插入突变体通常涉及在多肽的非端点处添加物质。这可以包括插入一个或多个残基。还可以产生称为融合蛋白的末端添加物。

替换变体通常包含在蛋白内的一个或多个位点处的一个氨基酸与另一个氨基酸的交换，并且可以被设计成在其他功能或特性丧失或不丧失的情况下调节多肽的一种或多种特性。替换可以是保守的，也就是说，一个氨基酸被具有相似形状和电荷的氨基酸替代。保守替换在本领域中是熟知的，并且包括例如以下变化：丙氨酸到丝氨酸；精氨酸到赖氨酸；天冬酰胺到谷氨酰胺或组氨酸；天冬氨酸到谷氨酸；半胱氨酸到丝氨酸；谷氨酰胺到天冬酰胺；谷氨酸到天冬氨酸；甘氨酸到脯氨酸；组氨酸到天冬酰胺或谷氨酰胺；异亮氨酸到亮氨酸或缬氨酸；亮氨酸到缬氨酸或异亮氨酸；赖氨酸到精氨酸；甲硫氨酸到亮氨酸或异亮氨酸；苯丙氨酸到酪氨酸；亮氨酸或甲硫氨酸；丝氨酸到苏氨酸；苏氨酸到丝氨酸；色氨酸到酪氨酸；酪氨酸到色氨酸或苯丙氨酸；和缬氨酸到异亮氨酸或亮氨酸。供选择地，替换可以是非保守的，使得多肽或肽的功能或活性受影响，所述功能或活性如对细胞受体(或多个受体)的亲合力(avidity)或亲和力。非保守变化通常涉及用化学性质不同的残基取代残基，如用极性或带电荷的氨基酸取代非极性或不带电荷的氨基酸，反之亦然。

蛋白可以是重组的或体外合成的。供选择地，可以从细菌或其他宿主细胞分离重组蛋白。

本文使用的术语“功能等价的密码子”指代编码相同氨基酸的密码子，如精氨酸或丝氨酸的六个密码子，并且还指代编码生物学上等价的氨基酸的密码子。

还应理解的是，氨基酸和核酸序列可以分别包括另外的残基，如另外的N-或C-末端氨基酸或5'或3'核酸序列，并且只要所述序列满足以上阐述的标准，包括保持生物蛋白活性(例如免疫原性)，就还仍然基本上是如本文公开的序列之一中阐述的。末端序列的添加特别适用于这样的核酸序列，所述核酸序列可以例如在编码区域的5'或3'部分侧翼包括各种非编码序列。

考虑在组合物实施方案中，每毫升有约0.001mg至约10mg的总蛋白。因此，组合物中的蛋白的浓度可以是约、至少约或至多约0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100.mu.g/ml或mg/ml或更多(或其中任何可推导的范围)。

在一些情况下，实施方案包括给予靶向APC的抗体。在一些实施方案中，方法和组合物还包括抗原。通过引用并入本文的第4,554,101号美国专利(Hopp)教导了基于亲水性由初级氨基酸序列确定和制备抗原表位。通过Hopp公开的方法，本领域技术人员将能够从氨基酸序列内确定潜在的抗原表位，并证实其免疫原性。许多科学出版物也已经致力于由氨基酸序列分析预测二级结构和确定表位(Chou&Fasman，1974a,b；1978a,b；1979)。如果需要，可以使用这些中的任一种来补充Hopp在第4,554,101号美国专利中的教导。

VI.药物组合物

实施方案包括用于提高有其需要的受试者的免疫应答的方法和组合物。其包括可以用于诱导或改变针对抗原的免疫应答和针对患上与这样的抗原相关的病症或疾病的免疫应答的组合物，所述抗原例如多肽、肽、碳水化合物、脂质或其他分子或分子片段。

考虑靶向APC的抗体或其抗原结合片段(和任选的抗原并且任选地连接到IL-10)可以与本领域已知的另外的佐剂一起给予，如TLR激动剂。TLR激动剂可以包括TLR1(例如，肽聚糖或三酰基脂蛋白)，TLR2(例如，脂磷壁酸；来自枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、大肠杆菌0111:B4(E.coli0111:B4)、大肠杆菌K12(Escherichia coli K12)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的肽聚糖；非典型脂多糖(LPS)，如细螺旋体病(Leptospirosis)LPS和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)LPS；合成的二酰化脂蛋白，例如FSL-1或Pam2CSK4；来自耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)的脂酰阿拉伯甘露聚糖或脂甘露聚糖；三酰化脂蛋白，例如Pam3CSK4；脂蛋白，例如来自支原体(mycoplasma)的MALP-2和MALP-404；伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)OspA；来自脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)或流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)的孔蛋白；痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)抗原混合物；耶尔森氏菌(Yersinia)LcrV；来自分枝杆菌(Mycobacterium)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的脂甘露聚糖；克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)GPI锚蛋白；曼氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)溶血磷脂酰丝氨酸；利什曼原虫脂磷聚糖(LPG)；恶性疟原虫糖磷脂酰肌醇(GPI)；酵母聚糖；来自烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)或白色念珠菌(Candida albicans)的抗原混合物；和麻疹病毒(measles)血凝素)，TLR3(例如双链RNA、聚腺苷酸-尿苷酸(Poly(A:U))；聚肌苷-聚胞苷酸(Poly(I：C))；高分子量的聚肌苷-聚胞苷酸(Poly(I：C)HMW)；和低分子量的聚肌苷-聚胞苷酸(Poly(I：C)LMW))，TLR4(例如，来自大肠杆菌(Escherichia coli)和沙门氏菌(Salmonella)的种的LPS)，TLR5(例如来自枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)或鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)的鞭毛蛋白)，TLR8(例如单链RNA，如具有6UUAU重复的ssRNA，RNA均聚物(裸露的ssPolyU)，HIV-1LTR-衍生的ssRNA(ssRNA40)或具有2个GUCCUUCAA重复的ssRNA(ssRNA-DR))，TLR7(例如，咪唑并喹啉化合物咪喹莫特(imiquimod)，咪喹莫特VacciGrade^TM，Gardiquimod VacciGrade^TM或Gardiquimod^TM；腺嘌呤类似物CL264；碱基类似物CL307；鸟苷类似物洛索立宾(loxoribine)；TLR7/8(例如，噻唑并喹啉化合物CL075；咪唑并喹啉化合物CLO97、R848或R848VacciGrade^TM)，TLR9(例如，CpG ODN)；和TLR11(如刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)抑制蛋白)的激动剂。在某些实施方案中，TLR激动剂是以上所列出的具体的激动剂。在另外的实施方案中，TLR激动剂是特异地激动一种TLR或两种TLR的激动剂。

在某些实施方案中，方法和组合物特别地排除了给予TLR配体和/或激动剂。

组合物通常将通过任何常见的途径给予。它们包括但不限于经口、肠胃外、原位、皮内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、通过吸入、通过使用喷雾器或通过静脉内注射。在某些实施方案中，疫苗组合物可以被吸入(例如，第6,651,655号美国专利，其通过引用具体地并入)。适合用于其他给药方式的另外的制剂包括口服制剂。口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物呈现溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释制剂或散剂的形式，并含有约10％至约95％的活性成分，优选含有约25％至约70％的活性成分。

通常，组合物以与剂型制剂相容的方式，并且以治疗有效和免疫改变的量给予。待给予的量取决于待治疗的受试者。需要给予的活性成分的精确的量取决于从业人员的判断。

应用方式可以差别很大。给予抗体的任何常规方法是适用的。认为这些包括在固态生理上可接受的基质上或在生理上可接受的分散体中的口服应用，通过注射经胃肠道外给予等。药物组合物的剂量将取决于给予途径并根据受试者的尺寸和健康状况变化。

在许多情况下，期望有至多约或至少约3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次的多次给药。给药可以间隔2天至12周，更通常间隔1至2周。给药过程之后可以进行活性免疫应答和T细胞活性的分析。

术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当给予动物或人时不产生不利的、过敏性或其他不良反应的分子实体和组合物。如本文所使用的，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这样的介质和药剂的用途在本领域中是熟知的。除了任何常规介质或药剂与活性成分不相容的情况以外，考虑其在免疫原性和治疗组合物中的用途。

抗体或抗原结合片段可以配制成用于肠胃外给予，例如配制成用于经静脉内、皮内、肌内、皮下或甚至腹膜内途径注射。在具体的实施方案中，所述组合物通过皮内注射给予。在另外的实施方案中，所述组合物通过静脉内注射给予。根据本发明，含有调节受试者的免疫病症的靶向APC的抗体的含水组合物的制备将是本领域技术人员已知的。通常，这样的组合物可以制备为作为液体溶液或混悬剂的注射剂；也可以制备为适用于在注射之前添加液体制备溶液或混悬剂的固体形式；并且，所述制剂也可以被乳化。

适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体；包括芝麻油、花生油或含水丙二醇的制剂；和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，形式必须是无菌的，并且必须是流动的，到其可以容易地注射的程度。其在制造和储存条件下还应当是稳定的，并且必须针对微生物如细菌和真菌的污染作用进行防腐。

组合物可以配制成中性形式或盐形式。药学上可接受的盐，包括(由蛋白的游离氨基形成的)酸加成盐和与以下形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸或磷酸；或有机酸，如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。由游离羧基形成的盐也可以源自：无机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁；和有机碱，如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。

载体还可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油。对微生物的作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如，尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，将优选包括等张剂，例如，糖或氯化钠。可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延长吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

无菌注射液的制备如下：根据需要在具有以上列举的各种其他成分的适合的溶剂中以所需量加入活性成分，接着是过滤灭菌。一般地，分散体的制备如下：将各种灭菌的活性成分加入无菌溶媒中，所述无菌溶媒含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末，加上来自其之前的无菌过滤溶液的任何另外希望的成分。

基于预期目标确定治疗或预防组合物的有效量。术语“单位剂量”或“剂量”是指适合在受试者中使用的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的组合物，所述预定量的组合物经计算以产生与其给予，即适合的途径和方案相关的以上讨论的期望的应答。根据治疗次数和单位剂量两者，待给予的量取决于期望的结果和/或保护。组合物的精确量还取决于从业人员的判断，并且对于每个个体是独特的。影响剂量的因素包括受试者的身体和临床状态，给予途径，预期的治疗目标(症状减轻还是治愈)以及具体组合物的效价、稳定性和毒性。在配制时，溶液将以与剂型相容的方式且以治疗或预防有效的量给予。制剂容易地以多种剂型，如上述的可注射的溶液的类型容易地给予。

VII.体外或离体给予

如本文所使用的，术语体外给予是指对从受试者移出的细胞进行的操作或在受试者外部对细胞进行的操作，包括但不限于培养物中的细胞。术语离体给予是指已经在体外操作的细胞随后给予受试者。术语体内给予包括在受试者中进行的所有操作，包括给予。

在某些方面，组合物可以体外、离体或体内给予。在某些体外实施方案中，将分离的免疫细胞与本文描述的组合物一起孵育。例如，分离的APC可以与本文描述的抗体或抗体缀合物一起孵育。然后可以将细胞用于体外分析，或供选择地用于离体给予。

VIII.治疗应用

方法包括治疗炎性和自身免疫障碍。针对这样的障碍已经测试为阳性以及被认为处于患上这样的病症或相关病症的风险的个体可以采用该方法。

可以给出本发明的抗体或抗原结合片段(在一些实施方案中，缀合于IL-10)以诱导或改变患有，疑似患有与同种异体移植物相关的自身免疫疾病症或并发症，或处于患上与同种异体移植物相关的自身免疫疾病症或并发症的风险的人的免疫应答。针对自身反应性或同种异体反应性测试为阳性或被认为处于患上这样的病症或相关病症的风险的个体可以采用该方法。

本文描述的方法在治疗或预防抗原决定簇的表征不充分的障碍中是特别有用的。这样的障碍包括例如，类风湿性关节炎、过敏、哮喘、全身发病型幼年关节炎、炎性肠病和克罗恩氏病。本文描述的方法对于障碍，如GVHD和移植排斥也是特别有用的，因为这样的疾病的抗原决定簇可能是未知的，或可能取决于组织和/或获得组织的个体而不同。

考虑靶向树突细胞(例如，使用抗DC-ASGPR抗体)抑制自身免疫疾病但不干扰病原体特异性T细胞应答。

实施方案可以用于治疗或改善多种免疫介导的炎性或自身免疫-炎性疾病，例如，过敏、哮喘、糖尿病(例如，1型糖尿病)、移植排斥等。这样的疾病或障碍的实例还包括但不限于关节炎(类风湿性关节炎，如急性关节炎、慢性类风湿性关节炎、痛风或痛风性关节炎、急性痛风性关节炎、急性免疫性关节炎、慢性炎性关节炎、退行性关节炎、II型胶原蛋白诱导的关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病性关节炎、斯蒂尔病、脊椎关节炎和全身发病型幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性渐进性关节炎(arthritis chronica progrediente)、变形性关节炎、原发性慢性多发性关节炎(polyarthritis chronica primaria)、反应性关节炎和强直性脊椎炎)，炎症性高增殖皮肤病，银屑病，如斑块型银屑病、滴状银屑病(gutatte psoriasis)、脓疱型银屑病和指甲银屑病，特应症(atopy)，包括特应性疾病，例如枯草热和乔布氏综合征，皮炎，包括接触性皮炎、慢性接触性皮炎、剥脱性皮炎、过敏性皮炎、过敏接触性皮炎、疱疹样皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、非特异性皮炎、原发刺激性接触性皮炎和特应性皮炎，X连锁高IgM综合征，过敏性眼内炎性疾病，荨麻疹，如慢性过敏性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹，包括慢性自身免疫性荨麻疹，肌炎，多肌炎/皮肌炎，幼年型皮肌炎，中毒性表皮坏死松解，硬皮病(包括全身性硬皮病)，硬化症，例如系统性硬化症、多发性硬化症(MS)，例如脊髓-眼多发性硬化症(spino-optical MS)、原发进展型MS(PPMS)和复发缓解型MS(RRMS)、进行性系统性硬化症、动脉粥样硬化症、动脉硬化症、播散性硬化症、共济失调性硬化症，视神经脊髓炎(NMO)，炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病，自身免疫介导的胃肠疾病，结肠炎，如溃疡性结肠炎、结肠炎溃疡(colitis ulcerosa)、显微镜性结肠炎、胶原性结肠炎、结肠炎息肉、坏死性小肠结肠炎和透壁性结肠炎，以及自身免疫性炎症性肠病)，肠炎症(bowel inflammation)，坏疽性脓皮病，结节性红斑，原发性硬化性胆管炎，呼吸窘迫综合征，包括成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，脑膜炎，全部或部分葡萄膜炎症，虹膜炎，脉络膜炎，自身免疫性血液病，类风湿性脊椎炎，类风湿性滑膜炎，遗传性血管性水肿，脑膜炎中的颅神经损伤，妊娠疱疹，妊娠性类天疱疮，阴囊瘙痒，自身免疫性卵巢早衰，由于自身免疫病症导致的突发性听觉丧失，IgE介导的疾病，例如过敏性反应(anaphylaxis)以及过敏性及特应性鼻炎，脑炎，如拉斯马森脑炎(Rasmussen's encephalitis)和边缘和/或脑干脑炎，葡萄膜炎，如前葡萄膜炎、急性前葡萄膜炎、肉芽肿性葡萄膜炎、非肉芽肿性葡萄膜炎、晶状体抗原性葡萄膜炎、后葡萄膜炎或自身免疫性葡萄膜炎，具有和不具有肾病综合征的肾小球肾炎(GN)，如慢性或急性肾小球肾炎，如原发性GN、免疫介导的GN、膜性GN(膜性肾病)、特发性膜性GN或特发性膜性肾病，膜性或膜性增生性GN(MPGN)，包括I型和II型的膜性或膜性增生性GN(MPGN)，以及快速进行性GN，增生性肾炎，自身免疫性多腺内分泌衰竭，龟头炎，包括浆细胞性局限性龟头炎、龟头包皮炎，离心性环形红斑，持久性色素异常性红斑，多形性红斑，环形肉芽肿，光泽苔藓，硬化性萎缩性苔癣，慢性单纯性苔藓，小棘苔藓，扁平苔藓，板层状鱼鳞病，表皮松解性角化过度症，癌前角化症，坏疽性脓皮病，过敏性病症和应答，过敏反应，湿疹，包括过敏性或特应性湿疹、皮脂缺乏性湿渗、出汗不良性湿疹和囊泡型掌跖湿疹，哮喘，如哮喘性支气管炎、支气管哮喘和自身免疫性哮喘，涉及T细胞浸润和慢性炎性应答的病症，针对外源抗原如怀孕期间的胎儿A-B-O血型的免疫反应，慢性肺炎性疾病，自身免疫性心肌炎，白细胞粘附缺陷，狼疮，包括狼疮性肾炎、狼疮性脑炎、小儿狼疮、非肾源性狼疮、肾外狼疮、盘状狼疮和盘状红斑狼疮、脱发性狼疮、系统性红斑(SLE)，例如皮肤SLE或亚急性皮肤SLE、新生儿狼疮综合征(NLE)和散播型红斑狼疮，幼年发病型(I型)糖尿病，包括小儿胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)以及成年发病型糖尿病(II型糖尿病)和自身免疫性糖尿病。还考虑了与细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答，结节病，肉芽肿，包括淋巴瘤样肉芽肿、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)，粒细胞缺乏症，血管炎病，包括血管炎、大血管血管炎(包括风湿性多肌痛和巨细胞(Takayashu's)动脉炎)、中血管血管炎(包括川崎病和结节性多动脉炎/结节性外周动脉炎)、微小多动脉炎、免疫性血管炎、CNS血管炎、皮肤血管炎、超敏血管炎、坏死性血管炎，例如全身坏死性血管炎和ANCA相关性血管炎，如变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss vasculitis)和变应性肉芽肿性综合征(Churg-Strauss syndrome，CSS)和ANCA相关性小血管血管炎，颞动脉炎，再生障碍性贫血，自身免疫性再生障碍性贫血，Coombs阳性贫血，Diamond Blackfan贫血，溶血性贫血或免疫性溶血性贫血，包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，艾迪生氏病，自身免疫性嗜中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，白细胞减少症，与白细胞渗出有关的疾病，CNS炎性障碍，阿尔茨海默病，帕金森病，多器官损伤综合征，例如继发于败血症、创伤或出血的那些，抗原-抗体复合物介导的疾病，抗肾小球基底膜病，抗磷脂抗体综合征，过敏性神经炎，白塞氏病/综合征(Behcet's disease/syndrome)，Castleman综合征，古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)，雷诺氏综合征(Reynaud's syndrome)，干燥综合征(Sjogren's syndrome)，史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)，类天疱疮，如大疱性类天疱疮和皮肤类天疱疮，天疱疮(包括寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、天疱疮粘膜类天疱疮(pemphigus mucus-membrane pemphigoid)和红斑型天疱疮)，自身免疫性多内分泌疾病，莱特尔病或综合征(Reiter's disease or syndrome)，热损伤，子痫前期，免疫复合物疾病，例如免疫复合物性肾炎，抗体介导性肾炎，多发性神经病，慢性神经病，例如IgM多发性神经病或IgM介导的神经病，自身免疫性或免疫介导的血小板减少，例如特发性血小板减少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP，巩膜炎，例如特发性角膜-巩膜炎，巩膜外层炎，睾丸和卵巢的自身免疫病，包括自身免疫性睾丸炎和卵巢炎，原发性甲状腺功能减退，甲状旁腺功能减退，自身免疫性内分泌病，包括甲状腺炎，如自身免疫性甲状腺炎、桥本病(Hashimoto's disease)、慢性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)或者亚急性甲状腺炎，自身免疫性甲状腺病，特发性甲状腺机能减退，格雷夫斯病(Grave's disease)，多腺体综合征，例如自身免疫性多腺体综合征(或多腺体内分泌病综合征)，副肿瘤综合征，包括神经副肿瘤综合征，例如Lambert-Eaton肌无力综合征或Eaton-Lambert综合征，僵人综合征，脑脊髓炎，例如过敏性脑脊髓炎或脑脊髓炎过敏症和实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，实验性自身免疫性脑脊髓炎，重症肌无力，例如胸腺瘤相关的重症肌无力，小脑变性，神经性肌强直，眼阵挛或眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)和感觉神经病，多病灶运动神经病，席汉综合征(Sheehan's syndrome)，自身免疫性肝炎，慢性肝炎，类狼疮性肝炎，巨细胞肝炎，慢性活跃性肝炎或自身免疫性慢性活跃性肝炎，淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)，闭塞性细支气管炎(非移植)相对于NSIP，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，伯格氏病(IgA肾病)，特发性IgA肾病，线性IgA皮肤病，急性发热性嗜中性粒细胞皮肤病，角层下脓疱性皮肤病，暂时性棘层松解性皮肤病，肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化和肺硬变，自身免疫性肠病综合征，腹腔病，口炎性腹泻(麸质肠病)，难治性口炎性腹泻，特发性口炎性腹泻，冷沉球蛋白血症，肌萎缩性侧索硬化(ALS；路格瑞氏症(Lou Gehrig's disease))，冠状动脉疾病，自身免疫性耳病，例如自身免疫性内耳病(AIED)，自身免疫性听觉丧失，多软骨炎，例如难治性或复发的或复发性多软骨炎，肺泡蛋白沉积症，柯根氏综合征(Cogan's syndrome)/非梅毒性间质性角膜炎，面神经麻痹(Bell's palsy)，斯威特病/综合征(Sweet's disease/syndrome)，自身免疫性酒糟鼻，带状疱疹相关疼痛，淀粉样变性病，非癌症淋巴细胞增多，原发性淋巴细胞增多，其包括单克隆B细胞淋巴细胞增多(例如良性单克隆丙种球蛋白病和意义不明的单克隆丙种球蛋白病，MGUS)，外周神经病，副肿瘤综合征，通道病，例如癫痫、偏头痛、心律失常、肌肉障碍、耳聋、失明、周期性麻痹和CNS的离子通道病，孤独症，炎性肌病，局灶性或节段性或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，内分泌性眼病，葡萄膜视网膜炎，脉络膜视网膜炎，自身免疫性肝病，纤维肌痛，多发性内分泌衰竭，施密特氏综合征(Schmidt's syndrome)，肾上腺炎，胃萎缩，早老性痴呆，脱髓鞘疾病，例如自身免疫性脱髓鞘疾病和慢性炎性脱髓鞘多神经病，德雷斯勒氏综合征(Dressler's syndrome)，严重脱发(alopecia greata)，完全脱发(alopecia totalis)，CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)、食道运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张)，男性和女性自身免疫性不育，例如由于抗精子抗体所导致的，混合型结缔组织病，查格斯病(Chagas'disease)，风湿热，习惯性流产，农民肺，多形性红斑，心切开术后综合征(post-cardiotomy syndrome)，库辛综合征(Cushing's syndrome)，养鸟人肺(bird fancier's lung)，过敏性肉芽肿性血管炎，良性淋巴脉管炎，阿尔波特综合征(Alport's syndrome)，肺泡炎，例如过敏性肺泡炎和纤维性肺泡炎，间质性肺病，输血反应，麻风病，疟疾，寄生虫病，如利什曼病、椎虫病、血吸虫病、蛔虫病，曲霉菌病，萨姆普特氏综合征(Sampter's syndrome)，卡布兰综合征(Caplan's syndrome)，登革热，心内膜炎，心内膜心肌纤维化，弥漫性间质性肺纤维化，间质性肺纤维化(interstitial lung fibrosis)，肺纤维化，特发性肺纤维化，囊性纤维化，眼内炎，持久性隆起性红斑，胎儿成红细胞增多症，嗜酸性筋膜炎，舒尔曼综合征(Shulman's syndrome)，费尔蒂氏综合征(Felty's syndrome)，丝虫病，睫状体炎，如慢性睫状体炎、异时性睫状体炎、虹膜睫状体炎(急性或慢性)或富克斯睫状体炎(Fuch's cyclitis)，过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，SCID，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，埃可病毒感染，败血症，内毒素血症，胰腺炎，甲状腺毒症，细小病毒感染，风疹病毒感染，接种后综合征，先天性风疹病毒感染，EB病毒(Epstein-Barrvirus)感染，流行性腮腺炎，埃文斯综合征(Evan's syndrome)，自身免疫性性腺衰竭，西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)，链球菌感染后肾炎，血栓闭塞性脉管炎，甲状腺毒症，脊髓痨，脉络膜炎，巨细胞多肌痛，慢性过敏性肺炎，干燥性角结膜炎，流行性角结膜炎，特发性肾病综合征，微小病变肾病，良性家族性和缺血再灌注损伤，移植器官再灌注，视网膜自身免疫性疾病，关节炎症，支气管炎，慢性阻塞性气道/肺病，矽肺，口疮，口疮性口炎，动脉硬化，无精子产生症(asperniogenese)，自身免疫性溶血，结节病(Boeck's disease)，冷沉球蛋白血症，迪皮特朗擎缩(Dupuytren's contracture)，晶状体过敏性眼内炎，过敏性肠炎，麻风结节性红斑，特发性面神经麻痹，慢性疲劳综合征，风湿热，哈-里综合征(Hamman-Rich's disease)，感觉神经性听觉丧失，血红蛋白尿症，性腺机能减退，局限性回肠炎，白细胞减少症，感染性单核细胞增多，横贯性脊髓炎，原发性特发性粘液水肿，肾病，交感性眼炎(ophthalmia symphatica)，肉芽肿性睾丸炎(orchitis granulomatosa)，胰腺炎，急性多神经根炎，坏疽性脓皮症，奎尔万氏甲状腺炎(Quervain's thyreoiditis)，获得性脾萎缩，非恶性胸腺瘤，白癜风，中毒性休克综合征，食物中毒，涉及T细胞浸润的病症，白细胞粘附缺陷，与细胞因子和T-淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏感性相关的免疫应答，涉及白细胞渗出的疾病，多器官损伤综合征，抗原-抗体复合物介导的疾病，抗肾小球基底膜病，过敏性神经炎，自身免疫性多内分泌病，卵巢炎，原发性粘液水肿，自身免疫性萎缩性胃炎，交感性眼炎，风湿病，混合性结缔组织病，肾病综合征，胰岛炎，多内分泌衰竭，自身免疫性多腺性综合征I型，成人发作的特发性甲状旁腺功能减退(AOIH)，心肌病，诸如扩张型心肌病，获得性大疱性表皮松解(EBA)，血色素沉着，心肌炎，肾病综合征，原发性硬化性胆管炎，化脓性或非化脓性鼻窦炎，急性或慢性鼻窦炎，筛窦炎，额窦炎，上颌窦炎或蝶窦炎，嗜酸性粒细胞相关病症，诸如嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、勒夫勒综合征(Loffler's syndrome)、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、热带肺嗜酸性粒细胞增多、支气管肺曲霉病、曲霉肿或含有嗜酸性粒细胞的肉芽肿，过敏反应，血清阴性脊椎关节病，多内分泌自身免疫病，硬化性胆管炎，巩膜、巩膜外层、慢性粘膜皮肤念珠菌病，布鲁顿综合征，婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症，维-奥综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)，共济失调性毛细管扩张综合征，血管扩张，与胶原病有关的自身免疫性病症、风湿病、神经系统疾病、淋巴结炎、血压应答降低、血管功能障碍、组织损伤、心血管缺血、痛觉过敏、肾缺血、脑缺血和伴随血管化的疾病，过敏性超敏感性病症，肾小球肾炎病，再灌注损伤，缺血再灌注病症，心肌或其它组织的再灌注损伤，淋巴瘤气管支气管炎，炎性皮肤病，具有急性炎性成分的皮肤病，多器官衰竭，大疱病，肾皮质坏死，急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性病症，眼和眶炎性病症，粒细胞输血相关综合征，细胞因子诱发的中毒，发作性睡病，急性重度炎症，慢性顽固性炎症，肾盂炎，动脉内增生，消化性溃疡，心瓣炎、移植物抗宿主病、接触性超敏反应、哮喘性气道高反应和子宫内膜异位症。

实施方案可以用于预防、治疗或改善多种过敏性障碍。非限定性实例包括哮喘、1型糖尿病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、间质性肺病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)、慢性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、嗜酸粒细胞性肺炎、肺炎、炎性肠病、特应性皮炎、特应症、过敏、过敏性鼻炎、特发性肺纤维化、硬皮病、肺气肿、乳腺癌和溃疡性结肠炎。过敏性障碍的非限制性实例包括过敏性特应症和皮炎，过敏性鼻炎，过敏性哮喘，对食物(例如牛奶、鸡蛋、小麦、坚果、鱼、贝类、亚硫酸盐、大豆和酪蛋白)、环境过敏原(如植物和动物过敏原，如皮屑、尘螨、花粉、雪松(cedar)、毒葛、毒栎，毒漆树等)、昆虫叮咬(例如蜜蜂、黄蜂、小黄蜂，大黄蜂或火蚁叮咬)的过敏性应答，枯草热，过敏结膜炎，荨麻疹，霉菌，药物过敏(如阿司匹林和青霉素)和化妆品过敏。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗本文列举的和/或本领域已知的障碍的炎性成分。因此，本文描述的方法和组合物可以用于治疗患有炎症的受试者。在一些实施方案中，炎症是急性的。在其他实施方案中，炎症是慢性的。在另外的实施方案中，本文描述的组合物和方法通过治疗或预防与癌症相关的炎性成分用于治疗或预防癌症。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。

IX.联合治疗

本文公开的组合物和相关方法，特别是靶向APC的抗体或抗原结合片段的给予还可以与传统疗法的给予联合使用。这些包括但不限于给予免疫抑制剂或调节疗法或治疗。现有的免疫抑制疗法的非限定性实例包括给予免疫抑制化合物，如环孢菌素A、环磷酰胺、FK506、他克莫司、皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、西罗莫司、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、脱氧精胍菌素和泼尼松。

在一个方面，预期靶向APC的抗体或抗原结合片段与细胞因子治疗联合使用。供选择地，抗体给予可以在其它治疗之前或之后，间隔数分钟至数周。在其他药剂分开给药的实施方案中，通常需要确保有效期在每次递送的时间之间不会到期，使得药剂和抗体仍然能够对受试者发挥有利的联合作用。在这种情况下，考虑两种给药模式可以彼此在约12-24小时内，更优选彼此在约6-12小时内给予。然而，在一些情况中，期望的是显著地延长给药的时间段，其中在各自的给药之间间隔几天(2、3、4、5、6或7天)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8)。

将抗DC-ASGPR抗体或抗原结合片段组合物给予患者/受试者将遵循给予这样的化合物的一般方案，如果有的话，考虑毒性。期望根据需要重复治疗周期。还考虑各种标准疗法，例如水合作用，可以与上述疗法联合应用。

实施例

包括以下实施例以说明某些实施方案。本领域技术人员将理解遵照本发明人发现的代表性技术的在实施例中公开的技术在本发明的实施中很好地发挥作用，因此可以视为构成用于其实施的优选方式。然而。本领域技术人员根据本发明应理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，在公开的具体实施方案中可以作出许多变化，并且仍然获得相同或相似的结果。

实施例1：将IL-10靶向抗原呈递细胞

通过IL-10靶向体内递送至APC，接着改变APC的致病功能以及增强调节性T细胞应答，该治疗策略可以比非靶向抗炎性细胞因子更有效和持久。与非靶向方法相比，本文描述的靶向方法需要少得多的IL-10的量以显示相同或相似的效果。在剂量节约效应以及将IL-10递送到患者的APC的亚组的情况下，预期该策略显著降低抗炎性细胞因子治疗的副作用，而具有更好的效果。

为了研究靶向APC的IL-10的效果，制备了抗体和人IL-10的重组融合蛋白。制备了单克隆抗体(抗CD40克隆12E12、抗CD40克隆24A3、抗DCIR克隆9E8、抗DC-ASGPR克隆49C11和对照IgG4)和人IL-10融合蛋白。

发现融合到人IL-10的不同的抗体可以以不同模式靶向人DC的亚组。测量了抗体-IL-10融合蛋白结合到人DC的能力。从人血纯化髓样DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)两者。在不同浓度的抗体和IL-10的重组融合蛋白的存在下，将DC在冰中孵育20min(图1)。在剧烈冲洗后，进一步使用抗人IL-10对DC染色，以使用流式细胞术检测表面结合的抗体-IL-10融合蛋白。如图1所示，所有抗体-IL-10的重组融合蛋白(除了对照IgG4-IL-10)可以结合于mDC。然而，个体蛋白与mDC的结合模式是不同的。例如，抗DCIR(9E8)-IL-10比其他的更有效地结合于mDC。此外，抗CD40(12E12)-IL-10显示比抗CD40(24A3)-IL-10更好地结合于mDC。虽然抗CD40(12E12)-IL-10和抗CD40(24A3)-IL-10两者均结合于pDC，抗DCIR(9E8)-IL-10显示与pDC最佳的结合。

总之，这些数据表明，融合于不同抗体的抗炎性细胞因子(包括IL-10)可以以不同水平靶向人APC的不同亚组，这可以导致免疫应答的不同结果。

还发现抗体-IL-10融合蛋白可以抑制DC成熟。DC是能够诱导和引导针对免疫或耐受的宿主免疫应答的主要APC。还已知成熟的DC诱导免疫，而未成熟的DC诱导免疫耐受。因此，测试了抗体-IL-10融合蛋白对由大肠杆菌脂多糖(LPS：toll样受体4配体)诱导的DC成熟的有效性。在10μg所示的重组融合蛋白或相同摩尔浓度的重组IL-10存在或不存在情况下，使用0、10和100ng/ml LPS将纯化的血mDC培养过夜。然后使用抗CD83和抗CD86对mDC进行染色，以使用流式细胞术测量这两种表面分子(DC成熟的指示剂)的表达水平。图2显示未靶向的人IL-10轻微降低CD83和CD86表达。与非靶向的IL-10相比，使用抗体和IL-10的重组融合蛋白靶向递送IL-10更有效地抑制LPS-诱导的DC成熟。抗CD40(12E12)-IL-10比其他稍微更有效地抑制CD86的表达。

这些数据显示抗体和IL-10的重组融合蛋白可以有效地靶向人DC，因此可以有效地抑制DC成熟。这表明将抗炎性细胞因子靶向递送到人APC可以通过抑制APC，包括DC的成熟而有效抑制正在发生的炎性应答。

接下来发现使用抗体和IL-10的重组融合蛋白将IL-10靶向递送至DC可以有效抑制T细胞应答。进一步评估了抗体和IL-10的重组融合蛋白在T细胞应答中的有效性(图3)。使用不同浓度的重组人IL-10或抗体和IL-10的融合蛋白孵育纯化的mDC 2小时。CFSE-标记的同种异体CD4+T细胞共培养5天，并通过使用流式细胞术测量CFSE稀释度评估T细胞增殖。与单独的IL-10相比，抗体和IL-10的重组融合蛋白相当更有效地抑制同种异体CD4+T细胞增殖。为了得到对T细胞增殖的50％抑制，需要54nM IL-10，而当将IL-10以靶向方式递送到DC时，仅需要少于5.4-0.054nM(IL-10)就得到对T细胞增殖的相似效果。

总之，数据(图1、2、3)证明了1)抗体和抗炎性细胞因子的重组融合蛋白可以根据APC亚组使用不同的模式有效地靶向人APC(图1)；2)它们可以抑制人APC(包括DC)活化和成熟；并且3)可以有效抑制T细胞应答。

实施例2：使用抗DC-ASGPR治疗GVHD

对特异性抗原的耐受是移植成功的最终目标。在过去数十年中，已经开发了大量免疫抑制剂并且正在用于患者。然而，免疫抑制不能保证接受器官、组织和造血干细胞(HPSC)移植的患者随时间推移预防同种异体反应。因此，患者死于移植物抗宿主病(GVHD)以及由于终生免疫抑制引起的严重副作用。T细胞清除(depletion)也破坏了在同种异体HPSC移植中的移植物抗白血病(GVL)效应。此外，使用非特异性免疫抑制控制GVHD既没有避开先前已存在的记忆细胞，也不区分同种异体反应性T细胞和非同种异体反应性T细胞。因此，虽然可以通过免疫抑制在某种程度上控制GVHD，但其代价是增加移植失败(graft failure)、白血病复发和对移植后感染如巨细胞病毒(CMV)的免疫力破坏的发生率。因此，可以预防GVHD同时保持宿主对感染的免疫力的新的治疗策略将为患者带来巨大益处。

树突细胞(DC)，主要的抗原呈递细胞(APC)，可以诱导宿主免疫应答。DC还显示对控制免疫应答的功能可塑性。DC作为免疫控制剂的能力部分通过模式识别受体(PRR)的表达，包括凝集素的表达。发现在人DC上表达的凝集素，DC-脱唾液酸糖蛋白受体(DC-ASGPR)，显示产生抗原特异性产生IL-10的调节性T细胞(Treg)的独特能力。这适用于自身(前列腺特异性抗原)和外来抗原(流感HA1)两者，如在人体外和非人灵长类动物体内证明的。DC-ASGPR-诱导的抗原特异性Treg有效抑制效应T细胞增殖和炎性细胞因子表达。进一步发现信号经由DC-ASGPR诱导DC表达IL-10，并且该IL-10促进抗原特异性Treg的产生。申请人寻求测试经由DC-ASGPR的DC活化是否能够产生同种异体抗原特异性Treg，并由此可以防止GVHD和同种异体移植物移植。数据显示使用抗DC-ASGPR抗体靶向DC-ASGPR导致同种异体T细胞应答降低。这些T细胞还可以在其应答同种异体抗原的再活化过程中分泌高水平的IL-10。因此，申请人推测DC-ASGPR可以是抑制经历移植手术的患者的这样不想要的类型的免疫应答的新治疗靶标。该策略关注于诱导同种异体抗原特异性Treg，因此可以不干扰宿主对移植后感染的免疫。因此，假设使用未融合于抗原的抗DC-ASGPR抗体靶向DC-ASGPR预防GVHD和同种异体移植排斥，但不妨碍宿主对感染的免疫。

同种异体抗原特异性免疫耐受的建立是移植成功的最终目标。本文所述的新的免疫治疗策略可以最终使得在患者中产生同种异体抗原特异性Treg，而不妨碍宿主对移植后感染的免疫。因此，该研究在医学和免疫学应用中具有显著意义。

通过靶向DC-ASGPR控制GVHD和移植排斥的方法在基础免疫学和医学应用的方面是高度新颖和创新的。

DC-ASGPR具有产生抗原特异性Treg的专门功能。DC-ASGPR，清道夫受体(Li等人，2012；Valladeau等人，2001)，在人DC的亚组(血液髓样DC：mDC和皮肤真皮DC而不是浆细胞样DC：pDC或朗格汉斯细胞：LC)、单核细胞、巨噬细胞和B细胞上表达(Li等人，2012)。内皮细胞表达ASGPR，但不表达DC-ASGPR。DC-ASGPR在非人灵长类动物(NHP)中表达(Li等人，2012)，但不在小鼠中表达。小鼠具有称为Mgl-1和Mgl-2的两个紧密连锁的基因，其与人DC-ASGPR亲缘关系远，前者具有与单个人基因更近的组织分布谱(未显示)。

A.抗DC-ASGPR抗体的治疗抑制同种异体CD4+和CD8+T细胞增殖

为了研究DC-ASGPR的免疫功能，首先生产对人DC-ASGPR特异性的小鼠单克隆抗体(mAb)(Li等人，2012)。为了消除它们与FcR的非特异性结合，制备携带具有人K链的小鼠可变区嵌合体的重组mAb和携带两个位点突变的人IgG4(Reddy等人，2000)(Li等人，2012)。重组对照mAb也以相同的方式制备。

重要的是注意到DC-ASGPR和Dectin-1(Ni等人，2010)两者携带免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)，并且可以诱导DC中的IL-10表达。然而，DC-ASGPR在产生Treg方面优于Dectin-1(数据未显示)。此外，抗DC-ASGPR mAb不诱导DC表达IL-1β、IL-23或IL-12，而抗Dectin-1mAb不诱导这些细胞因子，如先前所述(Ni等人，2010)。

抗DC-ASGPR mAb可以抑制MHC-错配的同种异体T细胞应答：测试了抗DC-ASGPR mAb在MHC-错配的同种异体T细胞应答中的作用(图4)。在抗DC-ASGPR或对照mAb的存在下，将不同数量的来自健康供者的PKH25-标记的PBMC孵育过夜，然后将来自MHC-错配的供者(总共6对MHC-错配供者)的CFSE-标记的PBMC共培养5天。提供了CFSE^-CD4⁺和CFSE^-CD8⁺T细胞的百分比。在对照mAb的存在下，CD4⁺和CD8⁺T细胞两者的增殖均与刺激物(来自其他供者的PBMC)的数量相关。然而，抗DC-ASGPR mAb显著降低了同种异体CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖，特别是当刺激物的数量(X轴)大于12.5x10³个/孔时。有趣的是，在两个组(对照和抗DC-ASGPR mAb-处理的组)中，在培养结束时计数的CD4⁺和CD8⁺T细胞的总数相似(未显示)。

B.由使用抗DC-ASGPR激活的PBMC分泌的IL-10有助于抑制同种异体CD4+和CD8+T细胞应答

申请人还发现通过在第1天(将MHC-错配的PBMC添加到培养物之前2h)中和IL-10，恢复了由抗DC-ASGPR mAb引起的降低的同种异体T细胞增殖(～60-70％)(图5)。这表明由抗DC-ASGPR-激活的APC分泌的IL-10有助于降低来自MHC-错配的供者的T细胞的增殖。

C.抗DC-ASGPR抗体治疗导致产生IFNg的调节性T细胞应答降低，但导致产生IL-10的调节性T细胞应答升高

在来自MHC-错配的健康供者的PBMC的共培养的第8天，对CFSE^lowCD4⁺T细胞进行FACS分选，然后使用(来自刺激物的)T细胞耗尽的PBMC再刺激48h。测量上清液中的IL-10和IFNγ的量(图6)。与使用对照mAb处理的相同的PBMC共培养的CD4⁺T细胞相比，MHC-错配的CD4⁺T细胞共培养的抗DC-ASGPR-处理的PBMC分泌的IFNγ的量降低，但IL-10的量升高。这表明使用抗DC-ASGPR mAb处理PBMC促进同种异体抗原特异性Treg的诱导，其将在体内抑制GVHD和同种异体移植排斥中起重要作用。

D.抗DC-ASGPR抗体的治疗导致GVHD的体内抑制

申请人还评估了抗DC-ASGPR mAb的体内作用。在第0天使用来自健康供者的50x10⁶个PBMC静脉内(i.v.)注射NOD/SCID/γc^-/-(NOG)小鼠(5只小鼠/组)。动物还在第0、2和4天接受3次静脉内剂量的抗体(250μg/剂量)或PBS。图7显示抗DC-ASGPR的治疗导致与对照IgG或PBS处理相比动物存活提高(p<0.001)。

总之，该数据说明使用抗DC-ASGPR mAb靶向DC-ASGPR促进抗原特异性Treg应答。考虑这还适用于同种异体抗原特异性Treg的体内建立。本文描述的这些数据和方法用于研究和开发能够有效抑制GVHD和同种异体移植排斥而不妨碍宿主对感染的免疫应答的新的治疗剂。

申请人关注结合DC-ASGPR的新的抗体，其可以在同种异体抗原的存在下诱导DC分泌IL-10并诱导产生IL-10的同种异体抗原特异性Treg。因此，抑制GVHD和同种异体移植排斥的策略基于两个不同但互补的机制(图8)。第一(直接途径)，由DC-ASGPR-激活的DC分泌的IL-10将在早期时间点直接抑制同种异体T细胞应答，如图5所示。第二(间接途径)，DC-ASGPR-诱导的IL-10可以有助于诱导产生IL-10的同种异体抗原特异性Treg，如图6所示。这两个途径可以使得人PBMC-转移的NOG小鼠的存活增加(图7)。当在体内这样的同种异体抗原特异性Treg在同种异体抗原可获得的位置被激活时，其表达IL-10(Sagoo等人，2011)。

特别考虑的是，本发明的实施方案可以包括在整个说明书中列出的一个或多个要素或者排除在整个说明书中列出的一个或多个要素。例如，具体的实施方案可以包括如本文所述的一个列举的具体项目(例如，抗体框架)，或本发明的实施方案可以包括来自具体列表的多个项目，如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或更多个。本发明还可以排除一个或多个列出的要素，例如，一些实施方案排除了2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或更多个列出的要素。此外，当提供范围或数值时，特别考虑某些范围或数值可以从本发明排除。最后，当以包括特定特征来描述本发明时，特别考虑本发明也可以排除这样的特征。

本文公开并要求保护的所有方法可以依照本发明在不需过度的实验的情况下形成和实施。尽管本发明的组合物和方法已经以优选的实施方案进行描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的构思、精神和范围的情况下，对本文描述的方法和在所述方法的步骤中或者步骤的顺序中进行变化。更具体地，将显而易见的是，某些化学和生理上均相关的试剂可以代替本文所述的试剂，同时将实现相同或相似的结果。所有这样的对于本领域技术人员而言显而易见的类似替代和修改被视为在由所附权利要求所限定的本发明的精神、范围及构思之内。

序列表

&lt;110&gt; 吴相坤

S·祖拉夫斯基

H·郑

G·祖拉夫斯基

&lt;120&gt; 用于治疗自身免疫和炎性病症的方法和组合物

&lt;130&gt; BHCS.P0416WO

&lt;140&gt; 未知

&lt;141&gt; 2015-05-15

&lt;150&gt; 61/994,239

&lt;151&gt; 2014-05-16

&lt;160&gt; 114

&lt;170&gt; PatentIn 3.5版

&lt;210&gt; 1

&lt;211&gt; 633

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 1

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Gly Thr Cys Ala Thr Ala Ala Thr Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala Gly

50 55 60

Gly Ala Cys Ala Ala Ala Thr Thr Gly Thr Thr Cys Thr Cys Ala Cys

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Cys Cys Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Thr Cys

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Ala Thr Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly

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Gly Gly Gly Ala Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr

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Gly Ala Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys

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Thr Cys Ala Ala Gly Thr Gly Thr Ala Ala Gly Thr Cys Ala Cys Ala

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Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys Ala

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Gly Ala Ala Gly Thr Cys Ala Gly Gly Cys Ala Cys Thr Thr Cys Cys

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Cys Cys Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ala Thr Gly Gly Ala Thr Thr Thr

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Ala Ala Gly Ala Thr Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Thr Thr Ala

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Cys Gly Thr Thr Cys Gly Gly Thr Gly Gly Ala Gly Gly Cys Ala Cys

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Cys Ala Ala Ala Cys Thr Cys Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Ala

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Cys Gly Ala Ala Cys Thr Gly Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Ala Cys

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Cys Ala Thr Cys Thr Gly Thr Cys Thr Thr Cys Ala Thr Cys Thr Thr

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Cys Cys Cys Gly Cys Cys Ala Thr Cys Thr Gly Ala Thr Gly Ala Gly

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Cys Ala Gly Thr Thr Gly Ala Ala Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Ala

435 440 445

Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Thr Gly Thr Thr Gly Thr Gly Thr Gly

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Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala Ala Thr Ala Ala Cys Thr Thr Cys

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Thr Ala Thr Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Gly Gly Cys Cys Ala

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Ala Ala Gly Thr Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Gly Gly Thr

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Gly Gly Ala Thr Ala Ala Cys Gly Cys Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala

515 520 525

Thr Cys Gly Gly Gly Thr Ala Ala Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly

530 535 540

Ala Gly Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala

545 550 555 560

Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys

565 570 575

Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala

580 585 590

Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys Thr Gly Ala Gly

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Cys Ala Ala Ala Gly Cys Ala Gly Ala Cys Thr Ala Cys Gly Ala Gly

610 615 620

Ala Ala Ala Cys Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Cys Thr Ala Thr Gly

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Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr

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&lt;210&gt; 12

&lt;211&gt; 1965

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agcaccccca ccaacaacag caaccccaag cccaaccccg ctagcccagg ccagggcacc 1500

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cgagatgcct tcagcagagt gaagactttc tttcaaatga aggatcagct ggacaacttg 1620

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atcaaggcgc atgtgaactc cctgggggag aacctgaaga ccctcaggct gaggctacgg 1800

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atcaactaca tagaagccta catgacaatg aagatacgaa actga 1965

&lt;210&gt; 13

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&lt;213&gt; 智人

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Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Ser Pro Gly

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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

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His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr

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Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

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Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

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Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr

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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

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Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

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Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

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Asn Arg Gly Glu Cys Ala Ser

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Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

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Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

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Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr

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Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

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Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

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Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu

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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

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275 280 285

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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

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370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

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465 470 475 480

Pro Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His

485 490 495

Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe

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Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu

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Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys

530 535 540

Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro

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Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu

565 570 575

Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg

580 585 590

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595 600 605

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Arg Asn

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Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

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Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val

65 70 75 80

Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

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Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu

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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

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Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly Lys Ala Ser

450

&lt;210&gt; 17

&lt;211&gt; 124

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 17

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val

65 70 75 80

Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

&lt;210&gt; 18

&lt;211&gt; 27

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 18

Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr

1 5 10 15

Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro

20 25

&lt;210&gt; 19

&lt;211&gt; 161

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 19

Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe

1 5 10 15

Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser

20 25 30

Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu

35 40 45

Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln

50 55 60

Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly

85 90 95

Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe

100 105 110

Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe

130 135 140

Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg

145 150 155 160

Asn

&lt;210&gt; 20

&lt;211&gt; 487

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 20

cgctagccca ggccagggca cccagtctga gaacagctgc acccacttcc caggcaacct 60

gcctaacatg cttcgagatc tccgagatgc cttcagcaga gtgaagactt tctttcaaat 120

gaaggatcag ctggacaact tgttgttaaa ggagtccttg ctggaggact ttaagggtta 180

cctgggttgc caagccttgt ctgagatgat ccagttttac ctggaggagg tgatgcccca 240

agctgagaac caagacccag acatcaaggc gcatgtgaac tccctggggg agaacctgaa 300

gaccctcagg ctgaggctac ggcgctgtca tcgatttctt ccctgtgaaa acaagagcaa 360

ggccgtggag caggtgaaga atgcctttaa taagctccaa gagaaaggca tctacaaagc 420

catgagtgag tttgacatct tcatcaacta catagaagcc tacatgacaa tgaagatacg 480

aaactga 487

&lt;210&gt; 21

&lt;211&gt; 1986

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 21

atgaacaggc ttacttcctc attgctgctg ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60

gttactctga aagagtctgg ccctgggata ttgcagccct cccagaccct cagtctgact 120

tgttctttct ctgggttttc actgagcact tctggtatgg gtctgagctg gattcgtcag 180

ccttcaggaa agggtctgga gtggctggca cacatttact gggatgatga caagcgctat 240

aacccatccc tgaagagccg gctcacaatc tccaaggata cctccagcaa ccaggttttc 300

ctcaagatca ccattgtgga cactgcagat gctgccacat actactgtgc tcgaagctcc 360

cattactacg gttatggcta cgggggatac ttcgatgtct ggggcgcagg gaccacggtc 420

accgtctcct cagccaaaac gaagggccca tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480

agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540

gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 600

ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 660

ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720

agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccctgcc cagcacctga gttcgaaggg 780

ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 840

cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 900

tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 960

aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 1020

aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1080

tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1140

gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200

atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1320

tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380

acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaagctagtc agacccccac caacaccatc 1440

agcgtgaccc ccaccaacaa cagcaccccc accaacaaca gcaaccccaa gcccaacccc 1500

gctagcccag gccagggcac ccagtctgag aacagctgca cccacttccc aggcaacctg 1560

cctaacatgc ttcgagatct ccgagatgcc ttcagcagag tgaagacttt ctttcaaatg 1620

aaggatcagc tggacaactt gttgttaaag gagtccttgc tggaggactt taagggttac 1680

ctgggttgcc aagccttgtc tgagatgatc cagttttacc tggaggaggt gatgccccaa 1740

gctgagaacc aagacccaga catcaaggcg catgtgaact ccctggggga gaacctgaag 1800

accctcaggc tgaggctacg gcgctgtcat cgatttcttc cctgtgaaaa caagagcaag 1860

gccgtggagc aggtgaagaa tgcctttaat aagctccaag agaaaggcat ctacaaagcc 1920

atgagtgagt ttgacatctt catcaactac atagaagcct acatgacaat gaagatacga 1980

aactga 1986

&lt;210&gt; 22

&lt;211&gt; 218

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 22

Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile His Ser Tyr

20 25 30

Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

&lt;210&gt; 23

&lt;211&gt; 111

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 23

Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile His Ser Tyr

20 25 30

Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

&lt;210&gt; 24

&lt;211&gt; 333

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 24

aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atatcctgca gagccagtga aagtattcat agttatggca atagttttct gcactggtac 120

cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag cggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300

acgttcggtg gaggcaccaa gctcgagatc aaa 333

&lt;210&gt; 25

&lt;211&gt; 20

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 25

Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro

1 5 10 15

Gly Ser Thr Gly

20

&lt;210&gt; 26

&lt;211&gt; 60

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 26

atggagacag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccacaggt 60

&lt;210&gt; 27

&lt;211&gt; 717

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 27

atggagacag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccacaggt 60

aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120

atatcctgca gagccagtga aagtattcat agttatggca atagttttct gcactggtac 180

cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 240

ggggtccctg ccaggttcag cggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 300

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 360

acgttcggtg gaggcaccaa gctcgagatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420

atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480

aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540

ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600

agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctatgc ctgcgaagtc 660

acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttag 717

&lt;210&gt; 28

&lt;211&gt; 636

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 28

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser

435 440 445

Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr

450 455 460

Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro Ala Ser Pro Gly Gln

465 470 475 480

Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro

485 490 495

Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe

500 505 510

Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu

515 520 525

Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu Met

530 535 540

Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln Asp

545 550 555 560

Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys Thr

565 570 575

Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu Asn

580 585 590

Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln

595 600 605

Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn

610 615 620

Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn

625 630 635

&lt;210&gt; 29

&lt;211&gt; 448

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 29

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser

435 440 445

&lt;210&gt; 30

&lt;211&gt; 118

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 30

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Ser Val Thr Val Ser

115

&lt;210&gt; 31

&lt;211&gt; 11

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 31

Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

&lt;210&gt; 32

&lt;211&gt; 17

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 32

Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

1 5 10 15

Lys

&lt;210&gt; 33

&lt;211&gt; 10

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 33

Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp

1 5 10

&lt;210&gt; 34

&lt;211&gt; 1968

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 34

atgaacttgg ggctcagctt gattttcctt gtccttgttt taaaaggtgt ccagtgtgaa 60

gtgaagctgg tggagtctgg gggaggctta gtgcagcccg gagggtccct gaaactctcc 120

tgtgcaacct ctggattcac tttcagtgac tattacatgt attgggttcg ccagactcca 180

gagaagaggc tggagtgggt cgcatacatt aattctggtg gtggtagcac ctattatcca 240

gacactgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300

caaatgagcc ggctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag acgggggtta 360

ccgttccatg ctatggacta ttggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagccaaa 420

acgaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 480

gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540

tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600

tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 660

tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 720

ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcgaag ggggaccatc agtcttcctg 780

ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 840

gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 900

gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 960

gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 1020

gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080

ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1140

gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200

agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260

tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1320

ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1380

ctgtctctgg gtaaagctag tcagaccccc accaacacca tcagcgtgac ccccaccaac 1440

aacagcaccc ccaccaacaa cagcaacccc aagcccaacc ccgctagccc aggccagggc 1500

acccagtctg agaacagctg cacccacttc ccaggcaacc tgcctaacat gcttcgagat 1560

ctccgagatg ccttcagcag agtgaagact ttctttcaaa tgaaggatca gctggacaac 1620

ttgttgttaa aggagtcctt gctggaggac tttaagggtt acctgggttg ccaagccttg 1680

tctgagatga tccagtttta cctggaggag gtgatgcccc aagctgagaa ccaagaccca 1740

gacatcaagg cgcatgtgaa ctccctgggg gagaacctga agaccctcag gctgaggcta 1800

cggcgctgtc atcgatttct tccctgtgaa aacaagagca aggccgtgga gcaggtgaag 1860

aatgccttta ataagctcca agagaaaggc atctacaaag ccatgagtga gtttgacatc 1920

ttcatcaact acatagaagc ctacatgaca atgaagatac gaaactga 1968

&lt;210&gt; 35

&lt;211&gt; 214

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 35

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Asn Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

&lt;210&gt; 36

&lt;211&gt; 107

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 36

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Asn Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

&lt;210&gt; 37

&lt;211&gt; 11

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 37

Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

&lt;210&gt; 38

&lt;211&gt; 7

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 38

Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser

1 5

&lt;210&gt; 39

&lt;211&gt; 9

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 39

Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro Thr

1 5

&lt;210&gt; 40

&lt;211&gt; 705

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 40

atgatgtcct ctgctcagtt ccttggtctc ctgttgctct gttttcaagg taccagatgt 60

gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctaggaga cagagtcacc 120

atcagttgca gtgcaagtca gggcattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 180

gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaattt tacactcagg agtcccatca 240

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcggcaa cctggaacct 300

gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tttaataagc ttcctccgac gttcggtgga 360

ggcaccaaac tcgagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctatgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705

&lt;210&gt; 41

&lt;211&gt; 637

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 41

Arg Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Val

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ala Ser Ser

20 25 30

Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Thr Ile Asn Phe Ser Gly Asn Met Tyr Tyr Ser Pro Ser

50 55 60

Leu Arg Ser Arg Val Thr Met Ser Ala Asp Met Ser Glu Asn Ser Phe

65 70 75 80

Tyr Leu Lys Leu Asp Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Ala Gly His Leu Val Met Gly Phe Gly Ala His Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Lys Leu Val Ser Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala

435 440 445

Ser Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser

450 455 460

Thr Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro Ala Ser Pro Gly

465 470 475 480

Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu

485 490 495

Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr

500 505 510

Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser

515 520 525

Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu

530 535 540

Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln

545 550 555 560

Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys

565 570 575

Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu

580 585 590

Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu

595 600 605

Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile

610 615 620

Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn

625 630 635

&lt;210&gt; 42

&lt;211&gt; 1992

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 42

atggacctcc tgtgcaagaa catgaagcac ctgtggttct tcctcctgct ggtggcggct 60

cccagatggg tcctgtcccg gctgcagctg caggagtcgg gcccaggcct gctgaagcct 120

tcggtgaccc tgtccctcac ctgcactgtc tcgggtgact ccgtcgccag tagttcttat 180

tactggggct gggtccgtca gcccccaggg aagggactcg agtggatagg gactatcaat 240

tttagtggca atatgtatta tagtccgtcc ctcaggagtc gagtgaccat gtcggcagac 300

atgtccgaga actccttcta tctgaaattg gactctgtga ccgcagcaga cacggccgtc 360

tattattgtg cggcaggaca cctcgttatg ggatttgggg cccactgggg acagggaaaa 420

ctggtctccg tctctccagc ttccaccaag ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc 480

tccaggagca cctccgagag cacagccgcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 540

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 600

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 660

agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg 720

gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc 780

gaagggggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca aggacactct catgatctcc 840

cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag 900

ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 960

cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020

aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1080

accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140

caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1200

agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260

cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag 1320

agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380

cactacacac agaagagcct ctccctgtct ctgggtaaag ctagtcagac ccccaccaac 1440

accatcagcg tgacccccac caacaacagc acccccacca acaacagcaa ccccaagccc 1500

aaccccgcta gcccaggcca gggcacccag tctgagaaca gctgcaccca cttcccaggc 1560

aacctgccta acatgcttcg agatctccga gatgccttca gcagagtgaa gactttcttt 1620

caaatgaagg atcagctgga caacttgttg ttaaaggagt ccttgctgga ggactttaag 1680

ggttacctgg gttgccaagc cttgtctgag atgatccagt tttacctgga ggaggtgatg 1740

ccccaagctg agaaccaaga cccagacatc aaggcgcatg tgaactccct gggggagaac 1800

ctgaagaccc tcaggctgag gctacggcgc tgtcatcgat ttcttccctg tgaaaacaag 1860

agcaaggccg tggagcaggt gaagaatgcc tttaataagc tccaagagaa aggcatctac 1920

aaagccatga gtgagtttga catcttcatc aactacatag aagcctacat gacaatgaag 1980

atacgaaact ga 1992

&lt;210&gt; 43

&lt;211&gt; 214

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 43

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

&lt;210&gt; 44

&lt;211&gt; 705

&lt;212&gt; DNA

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 44

atgagggtcc ccgctcagct cctggggctc ctgctactct ggctccgagg tgccagatgt 60

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 120

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 180

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 240

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctccaacct 300

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 360

gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705

&lt;210&gt; 45

&lt;211&gt; 447

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 45

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Met Trp Thr Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Ala Val Arg Tyr Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser

435 440 445

&lt;210&gt; 46

&lt;211&gt; 122

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 46

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Met Trp Thr Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Ala Val Arg Tyr Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys

115 120

&lt;210&gt; 47

&lt;211&gt; 213

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 47

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr

85 90 95

Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

&lt;210&gt; 48

&lt;211&gt; 102

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 48

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr

85 90 95

Phe Gly Ser Gly Thr Lys

100

&lt;210&gt; 49

&lt;211&gt; 450

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 49

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Ala Val Leu Val Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

Ala Ser

450

&lt;210&gt; 50

&lt;211&gt; 125

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 50

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 67

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1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

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Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Ile Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

&lt;210&gt; 68

&lt;211&gt; 105

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&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 68

Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

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65 70 75 80

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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu

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&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 69

Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser

1 5 10 15

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20 25 30

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35 40 45

Asp Ile Phe Pro Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Lys Lys Phe Lys

50 55 60

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65 70 75 80

Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala

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225 230 235 240

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275 280 285

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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

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Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser

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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

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180 185 190

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195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly

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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

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&lt;210&gt; 72

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&lt;400&gt; 72

Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly

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Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

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Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly

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&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 75

Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser

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Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile

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Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr Arg Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser

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&lt;400&gt; 76

Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly

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Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys

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Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Lys

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Gly Glu Phe Val

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Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala

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Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val

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65 70 75 80

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala

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Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr

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Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

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&lt;211&gt; 444

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&lt;400&gt; 78

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

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Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

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195 200 205

Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

245 250 255

Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

260 265 270

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

275 280 285

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

290 295 300

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

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Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

325 330 335

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu

340 345 350

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

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370 375 380

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Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn

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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

420 425 430

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser

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&lt;210&gt; 79

&lt;211&gt; 119

&lt;212&gt; PRT

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&lt;400&gt; 79

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

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Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys

115

&lt;210&gt; 80

&lt;211&gt; 219

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;400&gt; 80

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

&lt;210&gt; 81

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&lt;400&gt; 81

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly

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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

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165 170 175

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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

195 200 205

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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

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355 360 365

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

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Ser

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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

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325 330 335

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340 345 350

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

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405 410 415

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Ser

465

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1 5 10 15

Val Ser Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser

20 25 30

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35 40 45

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65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr

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100 105 110

Ser Gly Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

115 120 125

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130 135 140

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145 150 155 160

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165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235

&lt;210&gt; 105

&lt;211&gt; 467

&lt;212&gt; PRT

&lt;213&gt; 智人

&lt;220&gt;

&lt;221&gt; misc_feature

&lt;222&gt; (309)..(309)

&lt;223&gt; Xaa 可以是天然存在的任何氨基酸

&lt;400&gt; 105

Met Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly

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Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg

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50 55 60

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65 70 75 80

Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Pro Asn

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100 105 110

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180 185 190

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

195 200 205

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

210 215 220

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

225 230 235 240

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

245 250 255

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

260 265 270

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

275 280 285

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

290 295 300

His Asn Ala Lys Xaa Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

325 330 335

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

340 345 350

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