本发明属于医药技术领域，具体的说是涉及ty-501在制备胆汁淤积性肝病的预防和治疗药物方面的新用途。
背景技术：
甘草酸和甘草次酸具有广泛的药理活性，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗溃疡和抗肝损伤等活性。目前，在临床上，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗；甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗；甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上使用时常伴有激素类药物的副作用，如主要是拟醛固酮样作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为克服甘草次酸的不足，我们研究出甘草次酸-30-酰胺类衍生物(cn200510015371.8)及其固体分散物制备方法(cn200710060528.8)。在上述研究的基础上，选择代表性的化合物(代号ty-501)进行进一步研究，ty-501结构如下：
ty-501在药理研究中证明具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用，没有明显的激素样的副作用，与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用，是具有良好前景的新型抗炎药。前期已经证明ty501对临床上比较普遍的肾损伤性疾病具有预防和治疗作用，成药性好，并获得专利。
胆汁淤积是由于胆汁生成障碍和(或)流动障碍所造成的一种临床综合征。分为肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积。肝外胆汁淤积是指肝外胆管系统机械性梗阻所致的胆汁淤积；肝内胆汁淤积是指任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功能障碍，或肝内小胆管弥漫性梗阻所致的一系列的病理和临床表现。胆盐在体内淤积可导致肝脏损伤和慢性胆汁淤积性肝病。随着病情 的进展，通常伴随有血清碱性磷酸酶升高、黄疸和高胆固醇血症，并逐步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭。目前胆汁淤积性肝病无特效药，熊去氧胆酸作为常用的保肝药也只能减轻胆汁淤积的症状。在对ty-501进一步研究过程中，意外的发现对胆汁淤积性肝病有很好的疗效。
技术实现要素：
本发明的目的是针对临床上胆汁淤积性肝病没有较好治疗药物的现状，提供ty-501及其组合物在制备胆汁淤积性肝病的预防和治疗药物方面的新用途。
妊娠肝内胆汁淤积综合症、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)是胆汁淤积性肝病常见的病症。α-萘异硫氰酸酯(anit)致胆汁淤积模型是研究pbc、psc和重症黄疸常用的动物模型，17α-炔雌醇(ee)致大鼠胆汁淤积模型是常用的研究妊娠肝内胆汁淤积综合症动物模型，胆管结扎致肝外胆汁淤积模型是常用的研究梗阻性黄疸的动物模型。采用ty501治疗α-萘异硫氰酸酯(anit)、17α-炔雌醇(ee)和胆管结扎致胆汁淤积性肝病，意外地发现具有很好的效果，优于临床常用药熊去氧胆酸。
本发明的ty-501新用途，依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在1mg/天～1000mg/天，一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等，因此，根据上述治疗剂量范围，确定制剂规格范围为1～500mg。
本发明的新用途，在制备药物时可以参照先前的专利(cn200510015371.8和cn200710060528.8)的方法制备组合物及药物剂型，形式为口服制剂：所述的组合物的剂型选自：片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、颗粒剂等。
具体实施方式
实施例1
对α-萘异硫氰酸酯(anit)致大鼠胆汁淤积作用
α-萘异硫氰酸酯(anit)致胆汁淤积模型是研究肝内胆汁淤积经典的模型。anit致大鼠胆汁淤积是采用anit50-100mg/kg灌胃给药12h后出现胆汁淤积， 24h后出现肝损伤和黄疸。实验方案：30只220-250g雄性wistar大鼠随机分为5组，每组6只：正常对照组、模型组(anit50mg/kg灌胃)、熊去氧胆酸100mg/kg灌胃治疗组、ty501剂量为50和100mg/kg灌胃治疗组。给药组预防给药5天，第5天后禁食过夜，给予anit造模，然后于造模后48h分别眼眶采血0.5ml测谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)、碱性磷酸酶(alp)、γ-氨基转肽酶(ggt)、总胆红素(tbil)和总胆汁酸(tba)。取肝脏用中性福尔马林固定，石蜡包埋做组织切片，分别做h-e染色和免疫组化检测fxr、bsep、mrp2和mdr3的表达。实验结果显示，模型组alt、ast、alp、ggt、tbil、tba各项生化指标均显著升高，肝脏出现肝细胞坏死和炎症细胞浸润，fxr、bsep、mrp2和mdr3的表达减低，表明肝脏出现明显的损伤以及胆汁淤积，而ty501两个治疗组均能减轻肝细胞坏死和炎症细胞浸润，增加bsep、mrp2和mdr3的表达不同程度的明显降低各项损伤血生化指标。血生化结果见下表1。
表1α-萘异硫氰酸酯(anit)致大鼠胆汁淤积作用结果
**p<0.01，与正常组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较。
实施例2
对17α-炔雌醇(ee)致大鼠胆汁淤积作用
采用17α-炔雌醇(ee)致大鼠胆汁淤积作用造模。ee造模是研究妊娠期胆汁淤积常用的动物模型，采用ee5mg/kg皮下注射连续5天即会造成胆汁淤积。实验方案：30只雄性大鼠根据体重随机分为以下5组，每组6只：正常对照组、模型组(ee5mg/kg,sc)、熊去氧胆酸100mg/kg灌胃治疗组、熊去氧胆酸100mg/kg灌胃治疗组、ty501剂量为50和100mg/kg灌胃治疗组。其中ee造模给药5天，造模前1h给予熊去氧胆酸或ty501，末次给药后禁食过夜，眼眶采血1ml测alt、ast、alp、ggt、tbil和tba。取肝脏用中性福尔马林固定，石蜡包埋做组织切片，分别做h-e染色和免疫组化检测fxr、bsep、mrp2和mdr3的表达。实验结果显示，模型组动物血清alp、ggt、tbil和tba水平显著 升高，肝脏出现少量肝细胞坏死，fxr、bsep、mrp2和mdr3的表达降低，提示发生明显的胆汁淤积和胆管损伤，而ty5012个治疗组均能不同程度的明显降低各项损伤指标，减轻肝细胞坏死增加bsep、mrp2和mdr3的表达不同程度的明显降低各项损伤血生化指标。血生化结果见下表2。
表217α-炔雌醇(ee)致大鼠胆汁淤积作用结果
*p<0.05，**p<0.01，与正常组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较。
实施例3
对胆管结扎致肝外胆汁淤积作用
采用胆管结扎致肝外胆汁淤积作用造模。大鼠胆总管结扎后第二天就出现胆汁淤积性黄疸，大鼠胆管结扎模型是常用的研究肝外淤积性黄疸的动物模型。实验方案：sd大鼠32只，雌雄各半，腹腔注射剂量为400mg/kg水合氯醛麻醉沿腹白线切开，分离总胆管，双重结扎并从中间剪断，其中对照组6只采用假手术方法，只分离胆管不结扎，用手术线缝合。两天后存活24只。分为：对照组、模型组、熊去氧胆酸100mg/kg灌胃治疗组、ty501剂量为50和100mg/kg灌胃治疗组。连续给药5天，第5天禁食过夜，股动脉取血测血生化。取肝脏用中性福尔马林固定做病理组织切片，分别做h-e染色和免疫组化检测bsep、mrp2和mdr3的表达。实验结果显示，模型组动物血清alt、ast、alp、ggt和tba水平显著升高，肝脏出现肝细胞坏死，炎症细胞浸润和毛细胆管增生，fxr、bsep、mrp2和mdr3的表达降低，提示发生明显的胆汁淤积和肝脏损伤，而ty501两个治疗组均能不同程度的明显降低各项损伤指标。减轻肝细胞坏死，炎症细胞浸润和毛细胆管增生，增加fxr、bsep、mrp2和mdr3的表达，明显降低各项损伤血生化指标。血生化结果见下表3。
表3胆管结扎致肝外胆汁淤积作用结果
**p<0.01，与正常组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较。
实施例4
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50～60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后,测定中间体颗粒，压片。
实施例5
制备工艺：将活性成分微粉化至100μm以下，加辅料混合均匀，测定中间体含量，灌装于2号胶囊。
实施例6
制备工艺：称取活性成分加乳糖、羟丙基、乙基纤维素混合均匀；加入2％羟丙甲纤维素制软材，过24目筛，55℃烘箱干燥，干颗粒20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，制得缓释片。
实施例7
制备工艺：将活性成分、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入聚乙二醇6000配制的粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15～30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂)，烘干，筛出最佳的18～25目作为含药微丸。
包衣处方：
包衣：将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在35℃～40℃。将丙烯酸树脂溶于乙醇中，再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量，根据不同规格(1到200mg)灌装不同的胶囊。
实施例8
制备工艺：
原辅料分别过80目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)加入到混合料中制软材，过16目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2～3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。