一种缓慢释放药物的方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及无定形盐酸鲁拉西酮溶出过程中产生凝胶化现象而减缓药物释放，并通过无机盐的添加影响无定形凝胶化程度来调节药物释放。

背景技术：

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone hydrochloride，LH)是苯并异噻唑衍生物类的新型非典型抗精神病药物，其化学名称为(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-(4-(1，2-苯丙异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基)环己基甲基]六氢-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮盐酸盐。其结构如下：

它与改善认知功能的受体如多巴胺D₂、5-HT_2A、5-HT_1A、5-HT₇、α_2c肾上腺素受体等具有高度亲和力，在治疗精神分裂患者的阳性和阴性症状以及减少不良反应方面均具有显著优势。与同类药物相比，其具有疗效佳、耐受性好、安全性高等优点。2010年10月28日美国FDA批准上市，其商品名为推荐剂量每日1次片剂，用于精神分裂症患者的一线治疗。

无定形态与晶态为固体药物分子排列的不同形式。与晶型药物相比，无定形药物的特征是长程无序、短程有序，因而单位表面自由能较大，使得无定形药物具有较大的自由体积，粒子表面易水化，水化膜的反絮凝作用使药物更易分散，从而可改善难溶性药物的溶出速率，更利于药物的吸收。另一方面，无定形药物内部无晶格能，当药物溶解时破坏药物分子间的作用力所需能量较少，从而加快了无定形药物的溶出，进而增加了生物利用度。

我们将盐酸鲁拉西酮无定形化，然而在其溶出过程中我们惊奇地发现无定形盐酸鲁拉西酮在溶出介质中会形成类似于“凝胶”的形态；与盐酸鲁拉西酮晶体相比，药物的溶出速率显著减缓。另外，通过在无定形盐酸鲁拉西酮中加入不同比例的无机盐后，我们发现其在溶出过程中的凝胶化程度进一步提升，溶出度随着无机盐加入比例的不同而变化。因此，本发明利用无定形盐酸鲁拉西酮的凝胶化现象，通过无机盐的添加来减缓和调控药物释放。

专利WO2012/063246A1报道了盐酸鲁拉西酮无定形态及多种制备方法，本发明采取其中旋转蒸发法来制备盐酸鲁拉西酮无定形，并对其进行表征。

技术实现要素：

本发明的技术方案是将盐酸鲁拉西酮无定形化，利用其在溶出过程中的凝胶化现象，并通过添加无机盐来实现减缓和调节药物释放的目的，提供一种减缓药物释放的新方法。

本发明涉及在无定形盐酸鲁拉西酮中添加无机盐，可选用氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、酒石酸钠等或它们的组合物，优选氯化钠；其中无定形盐酸鲁拉西酮与无机盐的摩尔比为1∶0～1∶30，优选1∶0.5～1∶10。

附图说明

图1无定形盐酸鲁拉西酮的粉末X射线衍射图。

图2无定形盐酸鲁拉西酮的DSC图。

图3无定形盐酸鲁拉西酮的红外光谱图

图4盐酸鲁拉西酮晶体及无定形物在过饱和条件下的溶出曲线(溶出介质：水)

图5盐酸鲁拉西酮晶体及无定形物在过饱和条件下的溶出曲线(溶出介质：0.01mol/L盐酸溶液)

图6无定形盐酸鲁拉西酮溶出试验中凝胶化现象

图7晶体盐酸鲁拉西酮溶出试验中保持均匀分散现象

图8无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钠组合物的溶出曲线(溶出介质：水)

图9无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钠组合物的溶出曲线(溶出介质：0.01M盐酸)

图10无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钾组合物的溶出曲线(溶出介质：水)

图11无定形盐酸鲁拉西酮与磷酸氢二钠组合物的溶出曲线(溶出介质：水)

具体实施方式

实施例1：无定形盐酸鲁拉西酮的制备

将0.5g盐酸鲁拉西酮加入50mL甲醇中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.389g，产率为77.8％。经粉末X射线衍射(图1)、DSC(图2)及红外光谱(图3)表征，确定为无定形盐酸鲁拉西酮。

实施例2：无定形盐酸鲁拉西酮的溶出试验

按照《中国药典》2015年版四部通则0931第三法(小杯法)装置，进行溶出介质分别为水及0.01mol/L盐酸溶液的溶出度试验，介质体积为200mL，温度为37±0.5℃，桨速为50rpm。分别称取约500mg无定形盐酸鲁拉西酮及晶体盐酸鲁拉西酮样品投入溶出介质中，并于10min，20min，30min，45min，1h，2h，4h取样2mL，并及时补空白介质2mL，0.22μm微孔滤膜滤过，进样于HPLC分析，计算累积溶出度。

结果见说明书附图(图4、图5)，表明无定形盐酸鲁拉西酮的溶出度显著低于晶体盐酸鲁拉西酮。在溶出过程中，我们发现无定形盐酸鲁拉西酮样品投入溶出杯后，逐渐聚集形成凝胶团块，并黏附在桨上(图6)；而晶体盐酸鲁拉西酮在溶出介质中则保持均匀分散的状态(图7)。

实施例3：无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钠组合物的制备

将盐酸鲁拉西酮无定形粉末及氯化钠晶体分别过100目筛后，以摩尔比例(盐酸鲁拉西酮∶氯化钠)为1∶0.5、1∶2、1∶10、1∶20、1∶30均匀混合，制备无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钠组合物。按上述溶出试验方法进行实验，溶出结果见说明书附图(图8、图9)。

各种比例无定形盐酸鲁拉西酮和氯化钠的组合物在溶出过程中均出现凝胶化现象；由说明书附图可以看出，组合物中氯化钠的比例越大，药物盐酸鲁拉西酮释放越缓慢。因此，可通过在无定形盐酸鲁拉西酮样品中添加入不同摩尔比例的氯化钠来调节溶出度。

实施例4：无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钾组合物的制备

将盐酸鲁拉西酮无定形粉末及氯化钾晶体分别过100目筛后，以摩尔比例(盐酸鲁拉西酮∶氯化钾)为1∶2及1∶10两种比例均匀混合，制备无定形盐酸鲁拉西酮与氯化钾组合物。以水为介质按上述溶出试验方法进行实验，溶出结果见说明书附图(图10)。结果表明氯化钾的加入亦可减缓无定形盐酸鲁拉西酮的释放，且随着氯化钾比例的升高，盐酸鲁拉西酮的释放降低。

实施例5：无定形盐酸鲁拉西酮与磷酸氢二钠组合物的制备

将盐酸鲁拉西酮无定形粉末及磷酸氢二钠晶体分别过100目筛后，以摩尔比例(盐酸鲁拉西酮∶磷酸氢二钠)为1∶10均匀混合，制备无定形盐酸鲁拉西酮与磷酸氢二钠组合物。以水为介质按上述溶出试验方法进行实验，溶出结果见说明书附图(图11)。结果表明磷酸氢二钠的加入亦可减缓无定形盐酸鲁拉西酮的释放。