一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法与流程

本发明属于药物制备
技术领域：
，具体来说，涉及到一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。
背景技术：
：盐酸氨溴索，AmbroxolHydrochloride，化学名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57。盐酸氨溴索是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。申请号为CN201110388637.9的发明公开了一种盐酸氨溴索脂质体注射剂及其制法。该脂质体注射剂由特定重量配比的盐酸氨溴索、胆固醇、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆甾醇、吐温80、海藻糖和PVP制成。申请号为CN201110163622.2的发明属于制药领域，具体涉及一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。具体的：是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂，所采用的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在.5～5.5之间。申请号为CN201010615049.X的发明涉及的是一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，该组合物含有盐酸氨溴索和甘露醇。本发明配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。申请号为CN201010199259.5的发明提供一种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份以及氯化钠13-16重量份，还有上述组合物制成的盐酸氨溴索注射液所得到的盐酸氨溴索注射液组分简单，在比较高的PH(5.5-7.0)条件下，活性药物盐酸氨溴索的稳定性比较高，更适合人体注射，减少注射时给患者带来的不适感。申请号为CN201010195712.5的发明提供了一种氨溴索的注射剂及其制备方法，该注射剂含有氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸，其中，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶(0.18-0.22)∶(0.12-0.16)，优选地，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.20∶0.14。本发明所述的氨溴索的药学可接受盐优选为盐酸盐。制备中采用的活性炭用量为0.2-0.3％。申请号为CN200910306512.X的发明公开了一种高稳定性的盐酸氨溴索小容量注射剂及其制备方法。本发明的盐酸氨溴索小容量静脉注射剂，其中盐酸氨溴索的重量百分浓度为0.3～4％，其中盐酸氨溴索溶液还包括能形成酸碱缓冲对的组分，其中盐酸氨溴索溶液还包括二氧化碳，安瓿内的部分空间充有氮气。申请号为CN200910090241.9的本发明公开了一种盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法。该方法包括如下步骤：将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂。本发明制备方法中没有引入活性炭。申请号为CN200710059969.6的发明涉及药物制剂，更具体地说，涉及一种盐酸氨溴索注射剂，它是以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物，这些载体包括水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂等，由于采用所述载体进行科学制备，确保了本发明冻干粉针、小针注射液和小输液制剂的药品质量和用药安全性，并可提高制品在储存过程中的稳定性。技术实现要素：为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备简单、易于工业化生产的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。本发明所述的一种稳定的盐酸氨溴索注射液，所述注射液包括盐酸氨溴索和稳定剂；所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠和ph稳定剂；所述乙二胺四乙酸二钠的质量占注射液总体积的0.005％-0.02％；所述ph稳定剂为醋酸、醋酸钠、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述ph稳定剂质量占注射液总体积的0.03％-0.08％；所述注射液的pH在4.5-6.5之间。本发明所述的一种稳定的盐酸氨溴索注射液，所述注射液还包括氯化钠，该氯化钠的质量占注射液总体积的0.1％-0.2％。本发明所述的一种稳定的盐酸氨溴索注射液，所述注射液在配制和灌装过程中需全程充氮，并灌装于棕色玻璃安瓿中。根据本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，所述制备方法具体步骤为：1)取全量的80％的注射用水，投入处方量的稳定剂，溶解后加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；2)用0.1mol/LNaOH溶液或0.1mol/L盐酸调节pH至4.5-6.5；3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；5)灌装于棕色安瓿中并封口；6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。本发明所述的质量体积百分比的单位为g/mL。与现有技术相比，本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液通过加入稳定剂克服了其容易受光照而产生分解物且随ph的升高而增加的技术问题；本发明具有良好的市场应用前景、制备简单、易于工业化生产的特点。附图说明图1为盐酸氨溴索的结构式；图2为化合物1的结构式。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。实施例1制备方法：(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的柠檬酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；(2)加入处方量的盐酸氨溴索和氯化钠搅拌溶解；(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；(4)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；(5)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；(6)灌装于2ml安瓿中并封口；(7)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。实施例2制备方法：(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；(2)加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；(4)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；(5)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；(6)灌装于2ml安瓿中并封口；(7)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。实施例3制备方法：(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；(2)加入处方量的盐酸氨溴索、cochlearolE和氯化钠搅拌溶解；(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；(3)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；(4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；(5)灌装于2ml安瓿中并封口；(6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。实施例4制备方法：(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；(2)加入处方量的盐酸氨溴索、乌药色原酮A和氯化钠搅拌溶解；(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；(3)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；(4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；(5)灌装于2ml安瓿中并封口；(6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。效果检测按照药典附录方法，对各实施例进行稳定性考察，检测其ph、含量、有关物质，以对本发明进行进一步的阐述和验证。表1实施例1-4及对照组的稳定性实验结果综上对各个实施例效果的检测可说明本发明是可行的，其提供的盐酸氨溴索注射液及其制备方法具有对光稳定、制备简单、易于工业化生产的特点。尤其是加入乌药色原酮A作为稳定剂后，注射液的稳定性更强。乌药色原酮A的制备方法如下：取干燥的乌药根茎粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加热回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏约800g，再经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脱1500ml，100ml接一份，TLC检测，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5摄氏度的冰箱保存1d，有淡黄色晶体析出，取晶体，甲醇反复重结晶，得化合物1。化合物1：UV(MeOH)λmax(logε)337(3.68)，279(3.72)，245(4.03)nm；m/z：340.23[M+]；氢谱和碳谱数据见表2。经鉴定，化合物1为新化物，命名为乌药色原酮A，结构式具体附图2。表2化合物1的氢谱(600MHz)和碳谱(150MHz)数据(CD3ODδinppmJinHz)位置HC1168.9s26.13(1H,s)110.3d3181.3s47.13(1H,d,3.0)110.7d5154.3s66.94(1H,dd,3.0,8.5)121.8d76.85(1H,d,8.5)119.7d8150.3s9125.6s102.68(2H,t,7.2)39.7t112.49(2H,m)27.1t125.20(1H,t,7.4)122.7d13135.6s141.63(3H,s)17.7q152.15(2H,t,7.1)39.8t162.14(2H,m)27.2t175.17(1H,t,7.4)119.1d18141.3s191.68(3H,s)14.8q202.52(1H,m)36.9d211.12(3H,d,6.5)21.8q221.13(3H,d,6.5)21.7q当前第1页1 2 3