本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种含伊维菌素类药物制剂的制备方法，用本方法制备的制剂具有避开胃酸对伊维菌素类药物的酸催化水解的特性，并且在胆汁的乳化作用下具有高溶出度的特点。
背景技术：
：伊维菌素类药物是一种高效广谱抗寄生虫药物，它对寄生在动物体内的线虫和外寄生虫具有很强的驱杀作用，它们被广泛的用于动物寄生虫病防治。已市售的兽用产品有注射液、口服液、浇泼剂、膏剂、颗粒剂、缓释弹丸剂、片剂、粉剂、预混剂等。其中预混剂主要被用于猪和马的寄生虫病防治。在国内现阶段市售产品有进口的0.6％伊维菌素预混剂(如害获灭)、国产的伊维菌素/阿苯哒唑复方预混剂和粉剂、国产的氧阿苯达唑/伊维菌素复方粉剂，还没有国产的单方粉剂或单方预混剂市售。难溶性和对酸的敏感性是影响难溶性药物口服生物利用度的重要因素。试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物在胃肠道中的溶出或溶解是需要考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素b1a(msh2b1a)和h2b1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到ph值1左右(约相当于0.1m盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收利用提供保障。我们对国内市售产品进行了检测，结果显示：进口的0.6％伊维菌素预混剂(害获灭)具有药物溶出度高和可耐受酸催化水解的独特性能(见表2)。而几乎所有国产复方粉剂和预混剂中伊维菌素的溶出度为零，即使伊维菌素有少量溶出的个别产品，其耐酸催化降解的性能也很差；体外胆汁乳化试验显示，国产的含伊维菌素类药物的复方固体制剂在20％猪胆汁/水中伊维菌素溶出度最高为38％。临床应用显示，就驱杀猪疥螨和猪吸血虱的效果而言，进口产品疗效确切。我们认为，除药剂中有效含量的保证和给药剂量的准确性等要素，药剂耐受酸催化水解作用的强弱和药剂中伊维菌素在肠道中的溶出度同样是影响药物吸收的重要因素。因此，将产品在水中的溶出度或在胆汁中的可乳化程度，以及酸催化水解率作为检查这类药品品质的质量指标是有实际意义的，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出药品的品质，可使这类药品质量的控制能更科学、准确和全面。试验显示，伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的c2易发生差向异构而转化为2-差向异构体h2b1a(2-epimerh2b1a)，它的驱虫活性仅为h2b1a活性的1％左右；c3＝c4的双键易发生移位，转化为活性很低的δ2，3h2b1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被oh-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的ph值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的ph大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素b1a；当载体材料的ph值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素b1a。试验显示，用本发明选定的载体制备的含伊维菌素类药物的口服制剂，其载体材料ph值在4.3-5.3时，稳定性更好(以保存期增加的2-差向异构体伊维菌素的相对百分比含量和增加的msh2b1a的相对百分比含量作为判定的技术指标)。综上所述可见，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要考虑药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。技术实现要素：本发明主要解决的技术问题是提高伊维菌素类药物在胆汁中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在肠道中的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明选择固体分散技术制备在猪胆汁中溶出度高并且更耐氧化降解和酸/碱催化降解作用的口服固体制剂，以此来实现本发明目标。在本发明所述的制剂中包含以下各组份：(1)抗寄生虫药物，它在所述的每1公斤制剂中的含量为0.1-15克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种。它们都属于大环内酯类抗寄生虫药物。(2)固体分散介质，它在制剂的抗氧化、抵抗胃酸的破坏和促进药物在胆汁/水中的溶出起到了极其重要的作用；它在每1公斤制剂中的含量为1-300克，它在制剂中的适宜含量至少为所述抗寄生虫药物重量的3倍；在制剂中固体分散介质含量越高，有效成份越稳定(主要是不易发生氧化降解)，但它的含量上限受载体材料的吸附能力所制约，当固体分散介质在制剂中的含量超过35％时，制剂在制备过程易发生颗粒相互粘连，并且制剂会变的具有粘性；体外的胆汁乳化试验显示，制剂中疏水性固体分散介质的含量超过药物含量的50倍时，达到同样的溶出度需要的胆汁量增加。因此，就提高药物溶出度而言，如果用疏水性固体分散介质制备本剂，并不是固体分散介质含量越多越好。所述的固体分散介质包含疏水性固体分散介质、常温下为固体状态的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂；所述的疏水性固体分散介质包括十五个碳以上的一元醇硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、山萮酸、氢化植物油、巴西蜡、司盘-60中的一种或一种以上的组合物。(3)载体材料，加至1公斤。所述的载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉中的一种或一种以上的组合物。在所述制剂中还可加入疏水性溶剂，所述疏水性溶剂包括苯甲酸酯类化合物、氮酮、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯中一种或一种以上的组合物；所述苯甲酸酯类化合物包括但不限于苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯。在每1公斤制剂中所含有的疏水性溶剂为固体分散介质含量的3-20％，重量比。疏水性溶剂在制剂制备过程中可起到溶剂的作用，含量适宜时对药物的胆汁乳化具有促进作用，并对药物的降解具有抑制作。但含量超过固体分散介质重量的30％时，制剂变粘，流动性变差，稳定性变差。在所述的每1公斤制剂中还包含0.2-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素c中的一种或一种以上的组合物。抗氧剂的加入可更进一步的降低制剂因氧化而发生降解的倾向性。在所述的每1公斤制剂中还可加入2-10克的1，2-丙二醇。1，2-丙二醇在制剂制备过程中主要起到溶剂的作用，在制剂的胆汁乳化过程中起到了助乳化剂的作用。在所述的制剂中还可加入重量百分比为1-10％的其它抗寄生虫药物，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、昆虫生长调节剂中的一种。本发明所述制剂选择以下方法制备。方法一、将聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂用乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂的乙醇溶液；将伊维菌素类药物和抗氧化剂加入到聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂的乙醇溶液中，在室温或加热条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的药物溶液；将药物溶液在搅拌条件下与载体材料混合均匀，干燥，即制得所述的固体制剂。方法二、将固体聚乙二醇或所述的疏水性固体分散介质于65-90℃条件下融化，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入疏水性溶剂，加入伊维菌素类药物和抗氧剂，搅拌使药物溶解，然后在保持65-88℃的条件下加入所述的载体材料，充分搅拌混匀后，在搅拌条件下降温到35℃以下，使物料固化，过筛，即得所述的固体制剂。按上述方法制备的含伊维菌素类药物的制剂，在0.1摩尔盐酸溶液中的溶出度为零(以伊维菌素为例，用hplc方法检测，伊维菌素的检测限约为0.1微克/毫升)，并且在酸溶液中没有检出酸催化的水解产物(如msh2b1a等)，这表明，本发明提出的技术解决了酸性胃液对伊维菌素类药物的水解问题；用含伊维菌素的制剂进行的猪胆汁体外乳化试验显示：(1)制剂中的伊维菌素可被猪胆汁乳化，以乳滴的形式释放到猪胆汁/水溶液中；(2)将伊维菌素与所述的固体分散介质组合，制备成固体分散体，然后涂覆于玉米芯颗粒表面，更有利于胆汁乳化，使伊维菌素类药物溶出度显著提高(见实施例2)。酸催化的降解试验和猪胆汁体外乳化试验结果提示我们：(1)制剂中含有的伊维菌素类药物在胃液中不溶出(或溶解)而转化成溶液，也不发生酸催化的降解反应；(2)制剂含有的药物在肠道中可通过胆汁的乳化作用被溶出，进而被肠道被上皮组织吸收。由此可见，本剂是一种肠溶制剂。本制剂与进口的伊维菌素预混剂不同。进口的伊维菌素预混剂是一种遇水可乳化的自乳化制剂，经检测，进口预混剂在37℃、0.1摩尔盐酸溶液中反应3小时，伊维菌素溶出度为62％左右，hplc色谱图显示，msh2b1a与h2b1a的峰面积比由从0小时的0.2-0.4％上升到5.1％以上。综上所述可见，利用固体分散体技术将伊维菌素类药物制备成肠溶制剂可以避开胃酸的破坏作用，并可借助于胆汁的乳化作用在肠道中溶出和吸收。通过以上第【0018】段和【0019】段的阐述，更进一步的展示出了本发明技术的实质性特征和进步。以上所述的制剂制备技术是在对伊维菌素理化性质的研究、相关生物学特性(如胆汁的乳化作用等)的研究，以及对市售相关产品存在问题的了解的基础上而提出的。因此，为了能更清晰的说明本发明的技术特征，有必要对相关的基础性研究予以介绍。1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解试验。试验方法为：供试样品在36-37℃保温放置0-3小时。用hplc法测定反应液中的msh2b1a和h2b1a，水解程度，以msh2b1a的峰面积占0小时伊维菌素b1a(h2b1a)的峰面积(％)表示。试验结果见表1。表1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解2.进口产品在不同浓度盐酸/水溶液中伊维菌素的水解程度和溶出度测定。试验方法为：取1克进口样品，与20毫升盐酸/水溶液混合，在36-37℃反应3小时，反应液用碱调ph后，过滤，滤液即为供试液，用hplc法测定供试液，以msh2b1a与h2b1a的色谱峰面积之比(％)表示伊维菌素的水解程度。试验结果见表2。将表2与表1进行比较，可以看出，进口的伊维菌素预混剂具有明显的抵抗酸的破坏作用的特点。表2.进口产品于不同浓度盐酸/水溶液中伊维菌素的水解程度和溶出度盐酸浓度(m)0*0.010.050.10水解程度(％)0.29-0.310.42-0.491.77-2.024.55-5.63溶出度(％)59-6759-6759-6759-67h2b1a降解率(％)---0.3左右2.2左右3.7左右3.伊维菌素在0.1mnaoh溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解试验。取含0.6％伊维菌素/甲醇溶液10毫升，与0.2m的氢氧化钠溶液10毫升混合，在21-24℃放置0-930分钟。用hplc法测定反应液中2-epimerh2b1a、δ2，3h2b1a和h2b1a，计算2-epimerh2b1a色谱峰面积与h2b1a峰面积之比(％)、δ2，3h2b1a与h2b1a的色谱峰面积之比(％)、反应不同时间的h2b1a与0分钟h2b1a色谱峰面积之比(％)。试验结果见表3.表3.伊维菌素在0.1mnaoh溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解4.伊维菌素的猪胆汁乳化试验。哺乳动物均具有向肠道分泌胆汁的生理特性，从而使疏水性的脂肪类营养物质被胆汁乳化而容易被机体吸收。对于难溶性药物而言，它是否可被胆汁乳化形成乳滴，这是可否将它制备成肠溶制剂的重要根据。因此，我们进行了猪胆汁乳化试验。试验方法为：取伊维菌素细粉6毫克，置于10毫升含20％新鲜猪胆汁的水溶液中，在36-37℃振荡反应60分钟，取反应液用0.22微米孔径的滤膜过滤，滤液用甲醇稀释1倍后用hplc分析，结果显示，可滤过的伊维菌素量为初始量的28-36％。另取6毫克同批次的伊维菌素细粉于10毫升水中同法处理和测定，在滤过液中没有检测到伊维菌素(本法检测限为0.1微克/毫升左右)。以上试验结果表明，猪胆汁对伊维菌素具有乳化/增溶作用。伊维菌素的胆汁乳化试验在我们的研究中起到了重要的启示作用，为后续的固体分散介质筛选奠定了基础，并提供了可行的试验手段和科学依据。具体实施方式实施例1.用单硬脂酸甘油酯制备含伊维菌素0.2％的制剂(1)制剂的制备：制剂具体组成见表4。表4中所述制剂的活性成份均为伊维菌素，伊维菌素在制剂中的含量为0.22-0.24克；所用的玉米芯粉粒径为140-420微米(相当于40-100目筛孔之间的部分)。按上述第【0017】段所述的方法制备no.1-no.9制剂。(2)酸催化降解试验取表4中no.1-no.9样品各3.00克，分别置于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1m盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温3小时，用1微米膜过滤，吸取4毫升滤液，加入10％氢氧化钠溶液约0.2毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45微米膜过滤，滤过液用hplc检测，进样20微升，记录色谱图。试验结果显示：在no.1-no.9样品的反应液中均没有检测出msh2b1a和h2b1a。同法测定进口产品，结果显示，进口伊维菌素预混剂在0.1m盐酸溶液中h2b1a溶出度为60-66％，溶液的msh2b1a色谱峰面积与h2b1a色谱峰面积之比为4.9-5.6％。(3)猪胆汁乳化试验取表4中no.1-no.9样品各3.00克，分别置于50毫升具塞三角瓶中，加入18毫升水和2毫升新鲜的猪胆汁，于36-37℃振荡(136转/分钟，旋转式摇床偏心距1.5厘米)保温1小时，用1微米膜过滤，吸取滤液4毫升，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45微米膜过滤，滤过液用hplc检测(进样20微升)，记录色谱图，计算h2b1a的溶出度(％)。试验结果示于表5。表4.0.2％伊维菌素预混剂成份与含量表5.制剂no.1至no.9在猪胆汁/水溶液中h2b1a的溶出度(％)制剂编号no.1no.2no.3no.4no.5no.6no.7no.8no.9溶出度％60.264.357.661.863.266.563.459.761.5(4)no.1-no.9样品在40℃存放3个月伊维菌素和有关物质的含量变化取表4中no.1-no.9样品各3.00克，置于25毫升西林瓶中，密封，在39-41℃温箱中放置3个月，然后向每瓶中加入20毫升甲醇，振荡提取15分钟，提取液用0.45微米膜过滤，取滤液20微升，注入高压液相色谱仪，进行色谱分析，记录色谱图，计算h2b1a降解率(％)、msh2b1a色谱峰面积与h2b1a色谱峰面积之比(％)、2-epimerh2b1a色谱峰面积与h2b1a色谱峰面积之比(％)，结果示于表6。表6no.1-no.9样品在40℃存放3个月，伊维菌素和有关物质的含量变化制剂编号no.1no.2no.3no.4no.5no.6no.7no.8no.9ms/h2b1a％0.320.340.330.310.320.320.330.310.312-epi/h2b1a％0.070.130.020.230.110.220.210.120.09降解率％0.620.780.360.582.562.832.790.550.61注：ms/h2b1a代表msh2b1a色谱峰面积与h2b1a峰面积之比(％)；2-epi/h2b1a代表2-epimerh2b1a色谱峰面积与h2b1a峰面积之比(％)；降解率％代表h2b1a降解率(％)。本试验结果表明，no.1-no.9供试品含有的伊维菌素在酸性溶液中并没有溶解(溶出)；在猪胆汁水溶液中溶出；在本发明限定的范围，溶出度与固体分散介质/伊维菌素的比值没有明显的相关性；40℃的稳定性试验结果显示，在一定范围内伊维菌素的氧化降解率与固体分散介质/伊维菌素的比值有密切的相关性，显示出比值越大，伊维菌素降解的越少的趋势，并且与抗氧剂存在与否关系不密切。实施例2.不同胆汁浓度对不同配方中伊维菌素的乳化/增溶效果本试验选择了五组供试品，进行了猪胆汁的乳化试验，五组供试品的组成见表7。乳化试验方法为：取1克供试品和20毫升不同浓度的新鲜猪胆汁/水溶液(1∶19、2∶18、3∶17、4∶16)混合，在37℃震荡反应1小时，吸取溶液，过滤，滤液用hplc分析；另取1克供试品与20毫升甲醇混合，震荡提取15分钟，过滤，滤液即为参照液，同法测定参照液，记录h2b1a色谱峰面积，以该面积为参照，计算供试品在不同浓度的猪胆汁/水溶液中h2b1a的溶出度。试验结果见表8。表7、五组供试品的组成供试品编号b-6-2b-7b-8b-9b-10伊维菌素(g)0.20230.21380.21560.2250.2241，2-丙二醇(ml)0.60.60.6--单甘酯(g)-2.16.3--peg6000(g)---0.66-pvp(g)----0.66玉米芯粉(g)29.25272329.129.19表8、猪胆汁乳化试验结果结果分析：b-6-2供试品是将伊维菌素用乙醇乙酯(1.5毫升)、95％乙醇(3毫升)和1，2-丙二醇溶解后直接与玉米芯粉混合，经干燥制得。b-7和b-8供试品是将伊维菌素用融化的单甘酯和1，2-丙二醇在75-85℃溶解，之后维持在该温度条件下与玉米芯粉混合均匀，经降温固化制得。b-9和b-10供试品是将伊维菌素用2毫升乙酸乙酯和3毫升95％乙醇溶解，然后与pvp或peg6000混合，待溶解之后与玉米芯粉混合均匀，经脱溶媒后制得。从制备过程和配方可见，b-6-2供试品中含有的伊维菌素是以裸露的状态吸附在玉米芯粉上；b-7和b-8供试品中含有的伊维菌素与单甘酯组合，以固体分散体的形式粘附在玉米芯粉上；b-9和b-10供试品中含有的伊维菌素与pvp或peg6000组合，也是以固体分散体的形式粘附在玉米芯粉上。从表8中的溶出度可见：(1)伊维菌素以固体分散体形式存在的供试品(b-7、b-8、b-9和b-10)，其含有的伊维菌素在水中的溶出度远大于b-6-2供试品的溶出度。(2)胆汁浓度越高，溶出度越高。以上结果说明伊维菌素可被胆汁乳化；随着胆汁浓度增加，伊维菌素的溶出度增加；将伊维菌素制备成固体分散体后可显著地提高伊维菌素在猪胆汁水溶液中的溶出度。猪胆汁乳化试验结果提示我们，即使不含有乳化/增溶剂的伊维菌素制剂，在制剂到达肠道后，伊维菌素仍可以被存在于肠道中的胆汁乳化/增溶，以乳滴的形式释放到肠液中。进一步测定了b-7、b-8、b-9和b-10供试品在0.1摩尔盐酸水溶液中的稳定性。试验方法为：取表7中b-7、b-8、b-9和b-10供试品各1.00克，分别置于25毫升具塞试管中，加入0.1m盐酸溶液20毫升，混匀，于36-37℃保温3小时，用1微米膜过滤，吸取5毫升滤液，加入10％氢氧化钠溶液约0.25毫升，混匀，加入甲醇至10毫升，混匀，用0.22um膜过滤，滤过液用hplc检测，进样20微升，记录色谱图。试验结果显示：在b-7、b-8、b-9和b-10供试品的酸催化水解反应液中均没有检测出msh2b1a和h2b1a(本测定方法的检测限为0.1微克/毫升左右)。这一试验结果表明b-7、b-8、b-9和b-10供试品含有的伊维菌素在酸性溶液中并没有溶解(溶出)。以上试验结果分析显示，将伊维菌素与固体分散介质组合制备成可吸附于玉米芯上的固体分散体，有效的避开了胃酸的破坏作用，并且在猪胆汁的作用下具有很好溶出度，这意味着本品是一种很好的肠溶制剂。实施例3.用单硬脂酸甘油酯制备含阿维菌素0.1％的制剂(1)制剂的制备：制剂具体组成见表9。表9中所述制剂的活性成份均为阿维菌素，阿维菌素在制剂中的含量为0.11-0.13克；所用的玉米芯粉为40-160目筛孔之间的部分。按上述第【0017】段所述的方法制备no.10-no.14制剂。(2)酸催化降解试验取表9中no.10-no.14样品各3.00克，分别置于25毫升具塞试管中，加入18毫升水，振荡5分钟，之后加入1m盐酸溶液2毫升，混匀，于36-37℃保温3小时，用1微米膜过滤，吸取4毫升滤液，加入10％氢氧化钠溶液约0.2毫升，混匀，加入4毫升甲醇，混匀，用0.22微米膜过滤，滤过液用hplc检测，进样20微升，记录色谱图。试验结果显示：在no.10-no.14样品的酸催化的水解反应液中均没有检测出单糖阿维菌素b1a和阿维菌素b1a。(3)猪胆汁乳化试验取表9中no.10-no.14样品各3.00克，分别置于50毫升具塞三角瓶中，加入18毫升水和2毫升新鲜的猪胆汁，于36-37℃振荡(136转/分钟，旋转式摇床偏心距1.5厘米)保温1小时，用1微米膜过滤，吸取滤液4毫升，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45微米膜过滤，滤过液用hplc检测(进样20微升)，记录色谱图，计算阿维菌素b1a的溶出度(％)。试验结果示于表10。表9.0.1％阿维菌素预混剂成份与含量表10.制剂no.10至no.14在猪胆汁/水溶液中b1a的溶出度(％)制剂编号no.10no.11no.12no.13no.14溶出度％61-6556-5957-5869-7167-70(4)no.10-no.14样品在40℃存放3个月，阿维菌素和有关物质的含量变化取表9中no.10-no.14样品各5.00克，置于25毫升西林瓶中，密封，在39-41℃温箱中放置3个月，然后向每瓶中加入20毫升甲醇，振荡提取15分钟，提取液用0.22微米膜过滤，取滤液20微升，注入高压液相色谱仪，进行色谱分析，记录色谱图，计算阿维菌素b1a降解率(％)、单糖阿维菌素b1a色谱峰面积与阿维菌素b1a色谱峰面积之比(％)、2-epimer阿维菌素b1a色谱峰面积与阿维菌素b1a色谱峰面积之比(％)，结果示于表11。表11.no.10-no.14样品在40℃存放3个月，阿维菌素和有关物质的含量变化制剂编号no.10no.11no.12no.13no.14ms/b1a％0.360.340.330.310.322-epi/b1a％0.210.170.640.450.91降解率％2.3-2.80.7-1.11.3-1.63.2-3.53.5-4.1注：ms/b1a代表单糖阿维菌素b1a色谱峰面积与阿维菌素b1a峰面积之比(％)；2-epi/b1a代表2-epimer阿维菌素b1a色谱峰面积与阿维菌素b1a峰面积之比(％)；降解率％代表阿维菌素b1a降解率(％)。本试验结果表明，no.10-no.14供试品含有的阿维菌素在酸性溶液中并没有溶解(溶出)；在猪胆汁水溶液中溶出；在本发明限定的范围，溶出度与固体分散介质/伊维菌素的比值有一定的相关性；40℃的稳定性试验结果显示，阿维菌素的氧化降解率与固体分散介质/伊维菌素的比值有密切的相关性，显示出比值越大，阿维菌素降解的越少的趋势；2-epimer阿维菌素b1a的产生量与硬脂酸存在与否有关。实施例4.用司盘-60和苯甲酸苄酯制备含伊维菌素的固体制剂(1)制剂的制备：制剂组成见表12。表12中所述制剂的活性成份均为伊维菌素，伊维菌素在制剂中的含量为0.2-1.40克；所用玉米芯粉全部通过过60目筛。按上述第【0017】段所述的方法制备制剂15-制剂23。表12.预混剂成份与含量(2)酸催化降解试验按实施例1中所述方法测定所述制剂15-23在0.1m盐酸溶液中的h2b1a溶出度和msh2b1a，试验结果显示：在制剂15-制剂23的反应液中都没有检测出msh2b1a和h2b1a。(3)猪胆汁乳化试验分别取表12中所述制剂15-23适量(相当于含6毫克伊维菌素)，分别置于50毫升具塞三角瓶中，加入18毫升水和2毫升新鲜的猪胆汁，于36-37℃振荡(136转/分钟，旋转式摇床偏心距1.5厘米)保温1小时，用1微米膜过滤，吸取滤液4毫升，加入4毫升甲醇，混匀，用0.22微米膜过滤，滤过液用hplc检测(进样20微升)，记录色谱图，计算h2b1a的溶出度(％)。试验结果示于表13。表13.制剂15至23在猪胆汁/水溶液中h2b1a的溶出度(％)制剂编号151617181920212223溶出度％55626661.863.268596866(4)将制剂15-制剂23样品在40℃存放3个月伊维菌素和有关物质的含量变化取表12中制剂15-23适量(相当于伊维菌素6毫克)，置于25毫升西林瓶中，密封，在39-41℃温箱中放置3个月，然后向每瓶中加入20毫升甲醇，振荡提取15分钟，提取液用0.22微米膜过滤，取滤液20微升，注入高压液相色谱仪，进行色谱分析，记录色谱图，计算h2b1a降解率(％)、msh2b1a色谱峰面积与h2b1a色谱峰面积之比(％)、2-epimerh2b1a色谱峰面积与h2b1a色谱峰面积之比(％)，结果示于表14。表14制剂15-23样品在40℃存放3个月伊维菌素和有关物质的含量变化制剂编号151617181920212223ms/h2b1a％0.380.350.350.320.360.370.360.330.332-epi/h2b1a％0.350.420.370.530.180.220.630.440.36降解率％0.471.621.870.981.132.042.991.201.04注：ms/h2b1a代表msh2b1a色谱峰面积与h2b1a峰面积之比(％)；2-epi/h2b1a代表2-epimerh2b1a色谱峰面积与h2b1a峰面积之比(％)；降解率％代表h2b1a降解率(％)。本试验结果表明，制剂15-23含有的伊维菌素在酸性溶液中并没有溶解(溶出)；在猪胆汁水溶液中溶出；在本发明限定的范围，溶出度与固体分散介质/伊维菌素的比值相关性不显著；40℃的稳定性试验结果显示，在一定范围内伊维菌素的氧化降解率与固体分散介质/伊维菌素的比值有密切的相关性，显示出比值越大，伊维菌素降解的越少的趋势。实施例5.用氢化蓖麻油、巴西蜡、固体聚乙二醇、三硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、十八醇制备含伊维菌素的固体制剂(1)制剂的制备：制剂组成见表15。表15中所述制剂的活性成份均为伊维菌素，伊维菌素在制剂中的含量为0.3-0.33克；苯甲酸苄酯0.6克，固体分散介质含量见表15，玉米芯粉加至100克，所用玉米芯粉全部通过过40目筛。按上述第【0017】段所述的方法制备制剂24-制剂30。对照品不含有固体分散介质，制备方法是将伊维菌素用10毫升乙醇溶解后直接与玉米芯粉混合均匀，干燥，除去乙醇即得对照品。表15.预混剂成份与含量制剂编号24252627282930对照品氢化蓖麻油6-巴西蜡6-聚乙二醇60009-三硬脂酸甘油酯8-山萮酸甘油酯8-十八醇6-聚乙二醇1000012-(2)酸催化降解试验按实施例1中所述方法测定制剂24-30在0.1m盐酸溶液中的h2b1a和msh2b1a，试验结果显示：在制剂24至制剂30的反应液中都没有检测出msh2b1a和h2b1a。(3)猪胆汁乳化试验分别取制剂24-30和对照品适量(相当于含6毫克伊维菌素)，分别置于50毫升具塞三角瓶中，加入18毫升水和2毫升新鲜的猪胆汁，于36-37℃振荡(136转/分钟，旋转式摇床偏心距1.5厘米)保温1小时，用1微米膜过滤，吸取滤液4毫升，加入4毫升甲醇，混匀，用0.45微米膜过滤，滤过液用hplc检测(进样20微升)，记录色谱图，计算h2b1a的溶出度(％)。试验结果示于表16。表16.制剂24-30和对照品在猪胆汁/水溶液中h2b1a的溶出度(％)制剂编号24252627282930对照品溶出度％55-6353-5684-8861.863.272-7687-9048-51本试验结果表明，制剂24-30含有的伊维菌素在酸性溶液中并没有溶解(溶出)，在猪胆汁水溶液中溶出；伊维菌素以固体分散体形式存在的制剂其伊维菌素溶出度大，含聚乙二醇的制剂溶出度最大。对照品的伊维菌素溶出度相对较低。实施例6.含聚乙烯吡咯烷酮和伊维菌素的固体制剂将8克聚乙烯吡咯烷酮用20毫升乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮溶液；将0.33克伊维菌素和抗氧化剂加入到含聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的含伊维菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；将含伊维菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与91克玉米芯粉混合，搅拌均匀，干燥，即制得含伊维菌素/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中伊维菌素的溶出度可达到80％以上，比不含聚乙烯吡咯烷酮的常规制剂溶出度高31-38.6％。实施例7.含聚乙烯吡咯烷酮和司拉菌素的固体制剂将4克聚乙烯吡咯烷酮用15毫升乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮溶液；将0.11克司拉菌素和抗氧化剂加入到含聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得含司拉菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；将含司拉菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与30克过60目筛的玉米芯粉混合，搅拌均匀，干燥，然后与66克猪肝粉混合均匀，即制得含司拉菌素/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中司拉菌素的溶出度可达到93％以上，比不含聚乙烯吡咯烷酮的制剂溶出度高40％以上。本剂室温存放3年，有效组分的降解率仅为标示量的0.35-0.62％。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，自动取食率大于95％，按犬、猫每公斤体重取食本品0.3克，对线虫和外寄生虫的驱净率大于98％，一次给药防治期可持续30天。实施例8.含丙烯酸树脂和伊维菌素的固体制剂将6克2号丙烯酸树脂用15毫升95％乙醇溶解，制成溶液；将0.22克伊维菌素和抗氧化剂加入到含丙烯酸树脂的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得含伊维菌素和丙烯酸树脂的乙醇溶液；将含伊维菌素和丙烯酸树脂的乙醇溶液与94克牛肉粉混合均匀，干燥，即制得含伊维菌素/丙烯酸树脂固体分散体的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中伊维菌素的溶出度可达到88％以上。本剂室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.61-0.86％。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，自动取食率大于93％，按犬、猫每公斤体重取食本品0.15克，对线虫和外寄生虫的驱净率大于98％，一次给药防治期可达30天。实施例9.含丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮和伊维菌素的固体制剂将2克2号丙烯酸树脂、6克聚乙烯吡咯烷酮，用25毫升95％乙醇溶解，制成溶液；将0.22克伊维菌素和抗氧化剂加入到含丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得含伊维菌素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；将含伊维菌素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与32克玉米芯粉混合均匀，然后与60克石膏粉混合均匀，干燥，即制得含伊维菌素/丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中伊维菌素的溶出度可达到90％以上。本剂室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.35-0.61％。本剂用于猪寄生虫病防治，在每1吨饲料中添加1公斤，连续饲喂5-7天，对线虫和外寄生虫的驱净率大于98％。实施例10.含聚乙烯吡咯烷酮和莫西菌素的固体制剂将6克聚乙烯吡咯烷酮，用20毫升95％乙醇溶解，制成溶液；将0.22克莫西菌素和抗氧化剂加入到含聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得含伊维菌素、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；将含伊维菌素、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与30克过120目筛的玉米芯粉混合均匀，然后与64克淀粉混合均匀，干燥，即制得含莫西菌素/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中伊维菌素的溶出度可达到92％以上。本剂室温存放2年，有效组分的降解率仅为标示量的0.52-0.83％。本剂用于猪寄生虫病防治，在每1吨饲料中添加1公斤，连续饲喂5-7天，对线虫和外寄生虫的驱净率大于98％。实施例11.含聚乙烯吡咯烷酮和伊维菌素、芬苯哒唑的固体制剂将8克聚乙烯吡咯烷酮用20毫升乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮溶液；将0.22克伊维菌素和抗氧化剂加入到含聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得略粘稠的含伊维菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；将含伊维菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与44克过60目筛的玉米芯粉混合，搅拌均匀，然后加入6克芬苯哒唑，混匀后加入石膏粉42克，混合均匀，干燥，制得含伊维菌素/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体和芬苯哒唑的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中伊维菌素的溶出度可达到85％以上。实施例12.含聚乙烯吡咯烷酮和司拉菌素、奥芬达唑的固体制剂将4克聚乙烯吡咯烷酮用15毫升乙醇溶解，制备成聚乙烯吡咯烷酮溶液；将0.11克司拉菌素和抗氧化剂加入到含聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，在室温条件下搅拌，使药物完全溶解，制得含司拉菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；将含司拉菌素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与30克过60目筛的玉米芯粉混合，搅拌均匀，然后加入奥芬达唑2.5克，混合均匀后，进一步与60克猪肝粉和6克牛油混合均匀，干燥，除去乙醇，制得含司拉菌素/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体和奥芬达唑的固体制剂。本剂在20％猪胆汁水溶液中司拉菌素的溶出度可达到83％以上。本剂室温存放3年，有效组分的降解率仅为标示量的0.35-0.62％。本剂用于犬、猫寄生虫病防治，自动取食率大于92％，犬、猫按每公斤体重取食本品0.3克，对线虫和外寄生虫的驱净率大于98％，一次给药防治期可持续30天。当前第1页12