一种盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体地说，涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物。

背景技术：

文拉法辛是一种全新的抗抑郁药。化学名称为(r/s)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，文拉法辛对人体的抗抑郁机制是增强中枢神经系统内其神经递质活性。临床前研究表明文拉法辛及其主要代谢物o-去甲基文拉法辛(odv)是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂。文拉法辛对多巴胺的摄取亦有轻微的抑制作用。动物研究显示仅在长期给予三环类抗抑郁药后，可降低β-肾上腺素能的反应性。然而，单次或长期服用文拉法辛后，文拉法辛和o-去甲基文拉法辛都能降低β-肾上腺素能的反应性。文拉法辛和o-去甲基文拉法辛对神经递质再摄取的抑制作用相似。

盐酸文拉法辛是一种新型抗抑郁药，具有见效快，耐受性好，短期与长期治疗效果俱佳的显著特点，但普通制剂的文拉法辛存在半衰期短(约5±2小时)、病人需要频繁给药(2～3次/天)，且副作用较大等问题。在服用治疗剂量的文拉法辛普通片剂后，药物会迅速溶解，导致给药后不久活性成分文拉法辛的血药浓度迅速升高，几个小时后活性化合物被代谢或排泄掉，血药浓度迅速下降，给药后约12小时，血药浓度已下降到不足以起到治疗作用的水平，因此需要多次给药，当每天多次给药后，最为常见的副作用就是恶心，实验证明，用文拉法辛进行治疗的病人，约45％的病人发生恶心症状，约17％的病人甚至发生呕吐。

因此有很多建立在美国惠氏公司生产的盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名：“怡诺思”)基础上的对盐酸文拉法辛的缓释研究，申请号为201210583848.2的中国专利涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，该发明制备的缓释胶囊内容物为缓释微丸，所述微丸组成如下：1)含药丸芯，由以下质量百分含量的组分组成：盐酸文拉法辛28-45％，羟丙甲基纤维素0.5-1.5％，微晶纤维素53.5-71.5％；2)缓释衣膜，由以下质量百分含量的组分组成：kollicoatsr30d以固体质量计63-70％，滑石粉22.5-31％，柠檬酸三乙酯6-7.5％；其中包衣质量为丸芯的10～20％。该发明制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊释药平稳，无有机溶剂残留问题，产品服用安全，生产环境友好。但是可以看到在该发明提供的缓释微丸使用了滑石粉作为抗粘剂，容易在流化床上药过程中造成“堵枪”现象，造成喷液不畅，影响了工艺流程和药品的质量；同时根据申瑞芳的文献(抗粘剂滑石粉对ne30d功能性控释膜的影响研究，《河南大学》，2015)可知，包衣微丸吸水率和失重率试验及体外释放度的试验证明，随着滑石粉用量的增加，膜通透性增加，包衣微丸吸水量增加，药物溶解加快，致使药物释放加快，微丸失重率加快。导致药物的缓释效果无法达到理想的状态。

申请号为20131060744.9的中国专利提供了一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法，所述缓释微丸由盐酸文拉法辛含药丸芯、隔离衣层和缓释衣层组成，其中缓释成膜材料选自乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料，致孔剂选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、kollicoatir中的一种或几种混合；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种混合；抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种混合。虽然增塑剂可以起到降低微丸间粘连的作用，但是若用量控制不好，会造成高分子聚合物过度软化，同样引起粘连。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明旨在提供一种与盐酸文拉法辛原研药释放度相近的盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物，通过流化床工艺进行载药微丸的制备和缓释层的包衣，不使用抗粘剂、增塑剂等辅料，达到在与原研药缓释效果相似的基础上，节省成本并降低工艺难度的目的。

为实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：

一种盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物，所述缓释胶囊组合物的内容物为由载药微丸和缓释层组成的缓释微丸，

所述载药微丸由如下重量份数的成分组成：

盐酸文拉法辛58～66份

填充剂75～85份

粘合剂8～12份

所述缓释层由如下重量份数的成分组成：

致孔剂3.5～6份

缓释包衣材料18～27份

所述缓释层的质量为载药层质量的14～17％。

抗粘剂的作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，电镜下观察，含有抗粘剂的乙基纤维素膜表面变得粗糙，与不加入抗粘剂的处方相比，含抗粘剂的处方引起药物释放速度加快。增塑剂加入到高分子聚合物中时，将渗入到高分子链间，减小分子间或分子内作用力，使高分子的网状结构变得松散，易于成膜。微丸包衣时，合适的增塑剂还可以起到降低微丸间粘连的作用。但是过分增大增塑剂的用量，会造成高分子聚合物过度软化，同样引起粘连。

因此本发明提供了一种在载药微丸和缓释层中均不含有抗粘剂和增塑剂的文拉法辛缓释微丸，不会因上述两种辅料的存在影响药品的缓释效果。

本发明的进一步方案为：所述缓释层的质量为载药层质量的16％。

经本发明相关研究工作可知缓释层对于载药微丸的增重在14％～17％范围内时，自制缓释药品与原研药上市品释放度行为一致，分析可知缓释层增重16％释放效果最佳。

本发明的进一步方案为：所述缓释层中致孔剂与缓释包衣材料的质量比为1.3～3.2:10，优选质量比为2.22:10。

本发明关注盐酸文拉法辛释放效果，在本发明的研究过程中，工作人员发现当调节缓释层的包衣材料与致孔剂的重量为一定比例时，胶囊的释放效果与上市品最为相似，先对不同组分的包衣材料与致孔剂进行选择验证释放效果，选取效果较佳的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素e50进行不同重量比的释放效果测试，得知致孔剂与缓释包衣材料的最优重量比为2.22:10。

本发明的进一步方案为：所述缓释包衣材料选自聚碳酸酯、醋酸乙烯酯、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，缓释包衣材料优选为乙基纤维素。

本发明的进一步方案为：所述致孔剂选自氯化钠、氯化钾、羟丙甲基纤维素e50、聚乙烯吡咯烷酮中的一种，致孔剂优选为羟丙甲基纤维素e50。

上述方案中对缓释层中的致孔剂与缓释包衣材料进行了选择，本申请工作人员经过大量创造性工作，得到了致孔剂与缓释包衣材料的最佳比例以及最优材料选择，可以达到与原研药极其相似的释放效果。

本发明的进一步方案为：所述粘合剂选自丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，粘合剂优选为羟丙甲基纤维素。

上述方案中，羟丙甲基纤维素是具有低粘度和低分子量的羟丙甲基纤维素产品，可以实现在增加聚合物溶液浓度的同时，不显著增加溶液的粘度。

本发明的进一步方案为：所述填充剂为蔗糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种，填充剂优选为微晶纤维素。

本发明还提供了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将盐酸文拉法辛溶解在乙醇中后缓慢加入粘合剂搅拌均匀并过筛得到载药药液；

(2)使用步骤(1)制得的载药层药液对填充剂的表面进行喷液并过筛制得载药微丸；

(3)将致孔剂加入水中搅拌后加入乙醇再次搅拌均匀，再加入缓释包衣材料搅拌均匀得到缓释层药液；

(4)使用步骤(3)制得的缓释层药液对步骤(2)制得的载药微丸表面进行喷液并过筛得到缓释微丸；

(5)将步骤(4)制得的缓释微丸装入胶囊得到成品；

根据上述制备方法，其优选制备步骤如下所示：

(1)称取处方量乙醇，置于清洁的容器中，加入处方量盐酸文拉法辛，搅拌使溶解均匀，再缓慢加入处方量粘合剂，强力搅拌使分散均匀，过100目筛，得载药层药液；

(2)将填充剂置于流化床中，设定进风口温度，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使填充剂流化均匀，控制物料温度后开始使用步骤(1)制得的载药层药液对填充剂进行喷液，在喷液过程中及结束后控制物料温度，再继续干燥30分钟，将干燥后载药微丸分别过16目筛、40筛，取16～40目之间的载药微丸，备用；

(3)按处方量称取纯化水(温度为80～100℃)，缓慢加入处方量的致孔剂，边加边搅拌，使分散均匀。加入处方量乙醇，搅拌均匀后，缓慢加入处方量的缓释包衣材料，强力搅拌分散均匀，得到缓释层药液；

(4)将载药微丸置于流化床中，设定进风口温度，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使载药微丸流化均匀，控制物料温度后开始使用步骤(3)制得的缓释层药液对载药微丸进行喷液，在喷液过程中及结束后控制物料温度，再继续干燥30分钟，将干燥后缓释微丸分别过16目筛、24目筛，取16～24目之间的载药微丸，填充于胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

其中，步骤(2)和步骤(4)中所述喷液的频率为2～8hz，并且是使用流化床实现的。

原研品制备工艺为挤出滚圆法制得球形小药丸，而盐酸文拉法辛质轻、流动性差，在处方中占比例较大，本发明的相关工作人员对离心造粒和微丸上药两种工艺进行了对比，结果发现离心造粒所制备的药丸不够圆整、药丸密度偏小，胶囊填充机轨道未能达到的最大装量小于理论粒重，所制备药丸不能满足胶囊填充要求，因此最终确定采取微丸流化床上药法工艺。

而由于没有使用抗粘剂和增塑剂，因此降低了喷液频率最大程度降低微丸的粘连现象。

本发明的进一步方案为：所述喷液的初始频率为2～6hz，优选初始频率为3hz。

本发明的进一步方案为：所述步骤(2)和步骤(4)中喷液前的物料温度为35～45℃，喷液中的物料温度为30～45℃，喷液后的物料温度为35～50℃。

本发明的进一步方案为：所述流化床的进风口温度为33～55℃。

导流筒是流化床包衣的核心，这里是物料与包衣液接触的关键部位，若进风口温度过高会导致雾化干燥，包衣效果不理想，而进风口温度过低会导致流化不畅甚至物料结块；而物料温度过低药液液滴的水分蒸发不足还会导致粘连。因此选择进风口温度略高于物料温度，并且总体维持在较低温度下，可以克服上述问题。

本发明的有益效果为：

1.本发明提供的盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物中没有添加抗粘剂和增塑剂，防止抗粘剂影响药物的缓释效果，也避免了增塑剂可能造成的粘连现象；

2.本发明提供的盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物与原研药相比具有近似的释放效果，可以降低该药物的副作用；

3.本发明提供的盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物的制备方法不会因为辅料的添加进行复杂的参数调整，简单并且稳定。

附图说明

图1为本发明中以不同重量比的乙基纤维素与羟丙甲基纤维素e50组成的缓释层与原研药上市品缓释层的释放曲线。

图2为本发明不同增重缓释层与原研药上市品缓释层增重的释放曲线。

图3为本发明75mg规格实施例1与原研药上市品在水中的释放曲线。

图4为本发明75mg规格实施例1与原研药上市品在ph1.0盐酸中的释放曲线。

图5为本发明75mg规格实施例1与原研药上市品在ph4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线。

图6为本发明75mg规格实施例1与原研药上市品在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

图7为本发明150mg规格实施例2与原研药上市品在水中的释放曲线。

图8为本发明150mg规格实施例2与原研药上市品在ph1.0盐酸中的释放曲线。

图9为本发明150mg规格实施例2与原研药上市品在ph4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线。

图10为本发明150mg规格实施例2与原研药上市品在ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

首先对本发明的盐酸文拉法辛微丸的缓释层的选择进行处方筛选实验，其中致孔剂与缓释包衣材料的重量比为1.6:10，选用不同材料的致孔剂和缓释包衣材料，如表1所示，选择固定成分载药微丸进行包衣得到自制品，将自制品的释放效果与原研药(“怡诺思”)进行比较并计算释放量，释放量的计算公式如下所示：

注：at：供试品溶液中文拉法辛的峰面积；

as：对照品溶液中文拉法辛的峰面积；

wt：供试品称样量，mg；

dt：供试品稀释倍数；

p：文拉法辛对照品含量；

cs：文拉法辛对照品溶液浓度。

表1盐酸文拉法辛处方筛选表(制成1500粒，规格：75mg)

表1可知，自制品9释放效果与上市品最接近。因此选择乙基纤维素作为缓释包衣材料，选择羟丙甲基纤维素e50作为致孔剂。

进一步对乙基纤维素与羟丙甲基纤维素e50的重量比进行选择，重量比例如表2所示，表2中各方案与原研药上市品对应的释放曲线如图1所示。

表2缓释层乙基纤维素和羟丙甲基纤维素e50重量比例选择方案

由图1和表2可知，当采用方案3的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素e50质量比时，其释放度与上市品效果最为接近，因此致孔剂羟丙甲基纤维素e50与缓释包衣材料乙基纤维素的最佳质量比为2.22:10。

再对本发明的盐酸文拉法辛微丸的缓释层相对于载药微丸的增重进行选择，分别选取原研品，增重12％，14％，16％，17％，20％的缓释微丸进行释放度测试，测试结果如表3所示，不同增重的释放曲线对比图如图2所示。

表3盐酸文拉法辛缓释层增重选择

由表3和图2可知缓释层实际增重14％～17％范围内，自制品与上市品释放度行为一致，但是从数据上分析，缓释层增重16％释放效果最佳。

实施例1

根据上述筛选结果，决定采用如下所示的处方(规格：75mg)进行缓释胶囊组合物的制备：

制备方法如下所示：

(1)称取6660g乙醇，置于清洁的容器中，加入1273g盐酸文拉法辛，搅拌使溶解均匀，再缓慢加入225g羟丙甲纤维素，强力搅拌使分散均匀，过100目筛，得载药层药液；

(2)将1650g微晶纤维素微丸丸芯置于流化床中，设定进风口温度为39℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使微晶纤维素微丸丸芯流化均匀，控制物料温度为33～37℃后开始使用步骤(1)制得的载药层药液对微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，喷液频率最初设定为3hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在33～37℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到37℃～41℃，再继续干燥30分钟，将干燥后载药微丸分别过16目筛、40筛，取16～40目之间的载药微丸，备用；

(3)称取纯化水921g(温度为80～100℃)，缓慢加入90g羟丙甲纤维素e50，边加边搅拌，使分散均匀。加入7831g的乙醇，搅拌均匀后，缓慢加入405g乙基纤维素，强力搅拌分散均匀，得到缓释层药液；

(4)将载药微丸置于流化床中，设定进风口温度为37℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使载药微丸流化均匀，控制物料温度为35～40℃后开始使用步骤(3)制得的缓释层药液对载药微丸进行喷液，喷液频率最初设定为3hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在31～36℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到35℃～40℃，再继续干燥30分钟，将干燥后缓释微丸分别过16目筛、24目筛，取16～24目之间的载药微丸，填充于胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊，编号为130201a。

分别对自制品130201a(规格：75mg)在水中、ph1.0盐酸中、ph4.5醋酸盐缓冲液中和ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放度进行计算得到释放曲线，如图3～6所示。

实施例2

根据上述筛选结果，决定采用如下所示的处方(规格：150mg)进行缓释胶囊组合物的制备：

制备方法如下所示：

(1)称取6660g乙醇，置于清洁的容器中，加入1273g盐酸文拉法辛，搅拌使溶解均匀，再缓慢加入225g羟丙甲纤维素，强力搅拌使分散均匀，过100目筛，得载药层药液；

(2)将1650g微晶纤维素微丸丸芯置于流化床中，设定进风口温度为39℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使微晶纤维素微丸丸芯流化均匀，控制物料温度为33～37℃后开始使用步骤(1)制得的载药层药液对微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，喷液频率最初设定为4hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在33～37℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到37℃～41℃，再继续干燥30分钟，将干燥后载药微丸分别过16目筛、40筛，取16～40目之间的载药微丸，备用；

(3)称取纯化水1313g(温度为80～100℃)，缓慢加入91g羟丙甲纤维素e50，边加边搅拌，使分散均匀。加入7439g的乙醇，搅拌均匀后，缓慢加入407g乙基纤维素，强力搅拌分散均匀，得到缓释层药液；

(4)将载药微丸置于流化床中，设定进风口温度为37℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使载药微丸流化均匀，控制物料温度为35～40℃后开始使用步骤(3)制得的缓释层药液对载药微丸进行喷液，喷液频率最初设定为3hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在31～36℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到35℃～40℃，再继续干燥30分钟，将干燥后缓释微丸分别过16目筛、24目筛，取16～24目之间的载药微丸，填充于胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊，编号为130201b。

分别对自制品130201b(规格：150mg)在水中、ph1.0盐酸中、ph4.5醋酸盐缓冲液中和ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放度进行计算得到释放曲线，如图7～10所示。

实施例3

根据上述筛选结果，决定采用如下所示的处方(规格：75mg)进行缓释胶囊组合物的制备：

制备方法如下所示：

(1)称取9300g乙醇，置于清洁的容器中，加入1867g盐酸文拉法辛，搅拌使溶解均匀，再缓慢加入320g羟丙甲纤维素，强力搅拌使分散均匀，过100目筛，得载药层药液；

(2)将2337g微晶纤维素微丸丸芯置于流化床中，设定进风口温度为39℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使微晶纤维素微丸丸芯流化均匀，控制物料温度为33～37℃后开始使用步骤(1)制得的载药层药液对微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，喷液频率最初设定为3hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在33～37℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到37℃～41℃，再继续干燥30分钟，将干燥后载药微丸分别过16目筛、40筛，取16～40目之间的载药微丸，备用；

(3)称取纯化水1284g(温度为80～100℃)，缓慢加入85g羟丙甲纤维素e50，边加边搅拌，使分散均匀。加入7275g的乙醇，搅拌均匀后，缓慢加入637g乙基纤维素，强力搅拌分散均匀，得到缓释层药液；

(4)将载药微丸置于流化床中，设定进风口温度为37℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使载药微丸流化均匀，控制物料温度为35～40℃后开始使用步骤(3)制得的缓释层药液对载药微丸进行喷液，喷液频率最初设定为3hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在31～36℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到35℃～40℃，再继续干燥30分钟，将干燥后缓释微丸分别过16目筛、24目筛，取16～24目之间的载药微丸，填充于胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊，编号为130202a。

实施例4

根据上述筛选结果，决定采用如下所示的处方(规格：150mg)进行缓释胶囊组合物的制备：

制备方法如下所示：

(1)称取3980g乙醇，置于清洁的容器中，加入764g盐酸文拉法辛，搅拌使溶解均匀，再缓慢加入122g羟丙甲纤维素，强力搅拌使分散均匀，过100目筛，得载药层药液；

(2)将1032g微晶纤维素微丸丸芯置于流化床中，设定进风口温度为39℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使微晶纤维素微丸丸芯流化均匀，控制物料温度为33～37℃后开始使用步骤(1)制得的载药层药液对微晶纤维素微丸丸芯进行喷液，喷液频率最初设定为4hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在33～37℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到37℃～41℃，再继续干燥30分钟，将干燥后载药微丸分别过16目筛、40筛，取16～40目之间的载药微丸，备用；

(3)称取纯化水441g(温度为80～100℃)，缓慢加入62g羟丙甲纤维素e50，边加边搅拌，使分散均匀。加入4053g的乙醇，搅拌均匀后，缓慢加入243g乙基纤维素，强力搅拌分散均匀，得到缓释层药液；

(4)将载药微丸置于流化床中，设定进风口温度为37℃，设定频率，干燥30分钟后，设定一定的雾化压力、喷针压力，调节导流筒高度，使载药微丸流化均匀，控制物料温度为35～40℃后开始使用步骤(3)制得的缓释层药液对载药微丸进行喷液，喷液频率最初设定为3hz，控制喷液频率不得超过8hz，喷液过程中，物料温度控制在31～36℃之间。喷液结束后，将物料温度控制到35℃～40℃，再继续干燥30分钟，将干燥后缓释微丸分别过16目筛、24目筛，取16～24目之间的载药微丸，填充于胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊，编号为130202b。

对比例1

在实施例1的处方和制备方法基础上，在制备方法的步骤(1)中与粘合剂同时加入占载药微丸固含量重量百分比为5～10wt％的滑石粉作为抗粘剂，在制备方法的步骤(3)中与加入占缓释层固含量重量百分比为10～15wt％的柠檬酸三乙酯作为增塑剂，制得的成品中盐酸文拉法辛的释放速度快于原研药上市品和编号为130201a的成品，究其原因，是由于抗粘剂作为不溶性成分中降低了高分子聚合物膜形成的能力，电镜下观察，含有抗粘剂的乙基纤维素膜表面变得粗糙，与不加入抗粘剂的处方相比，含抗粘剂的处方引起药物释放速度加快；而增塑剂加入到高分子聚合物中时，将渗入到高分子链间，减小分子间或分子内作用力，使高分子的网状结构变得松散，会造成高分子聚合物过度软化，达不到理想的释放效果。而本发明提供的载药微丸和缓释层中均不含有抗粘剂和增塑剂的文拉法辛缓释微丸，不会因上述两种辅料的存在影响药品的缓释效果。

对本发明其它实施例所制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉本领域的技术人员能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。