一种超分子聚电解质胶束磁共振成像造影剂的制备方法与流程

本发明涉及一种新型超分子聚电解质胶束磁共振成像造影剂,具体为水溶性三齿配体与顺磁性过渡金属离子配位自组装形成带负电的多枝化超分子，通过与带正电片段的嵌段聚合物p2mvp41-b-peo205静电作用，制得金属型核壳结构胶束，属于新材料技术领域。

背景技术：

近年来，聚电解质胶束得到了越来越广泛的关注和研究，因其在生物医药技术领域具有潜在的应用，如作为药物、酶和dna在生物体内运输的载体。但是，聚电解质胶束对离子强度非常敏感，因为盐能够屏蔽聚电解质胶束核层内的静电相互作用。聚电解质胶束通常来说难以在生理盐浓度下稳定存在，这限制了其在生物医药方面的应用。

对于超分子金属配位自组装形成的聚电解质胶束来说，引入的金属离子聚集在聚电解质胶束核层内，解决了传统胶束在sem和tem下其核结构无法观测研究的难题。更重要的是引入的金属离子使得形成的胶束在生物医药成像材料方面有了更近一步的应用。通过调节和选用不同的金属离子能够使形成的胶束具有不同的功能。例如将具有发光性或者磁性响应的镧系金属离子(eu³⁺，gd³⁺)负载在聚电解质的核内，使得形成的胶束在光学成像或核磁共振成像领域具有优良的应用前景。

相关研究结果表明，通过提高聚电解质胶束核层的疏水或枝化程度，可以提高聚电解质胶束的盐稳定性。

技术实现要素：

本发明采用了一种新方法，即水溶性三齿配体和顺磁性过渡金属元素配位自组装形成带负电的超分子，通过与带正电片段的嵌段聚合物p2mvp41-b-peo205静电作用，制得金属型核壳结构胶束。三齿配体的引入同时提高了聚电解质胶束核层的疏水性和枝化程度，克服了聚电解质胶束在生理盐浓度下不稳定的难题。与此同时制备得到的锰离子型超分子聚电解质胶束的t1弛豫效率(r1)三倍于临床使用的泰乐影锰离子型造影剂，具有广阔的应用前景和研发价值。

具体技术方案如下：

一种超分子聚电解质胶束磁共振成像造影剂的制备方法，包括如下步骤：

配制一定浓度的p2mvp41-b-peo205水溶液、mnno3水溶液、三齿配体水溶液和tris缓冲液，在超声环境下向5ml的冻存管中依次加入一定量的超纯水、tris缓冲液、p2mvp41-b-peo205水溶液、mnno3水溶液和三齿配体水溶液，超声分散自组装5min后，即得到锰离子型超分子聚电解质胶束。

所述p2mvp41-b-peo205水溶液的离子浓度为10-100mmol/l；

所述三齿配体水溶液的浓度为5-50mmol/l；

所述mnno3水溶液的浓度为5-50mmol/l；

所述tris缓冲液的浓度为200mmol/l；

所述mnno3水溶液和三齿配体水溶液的摩尔比为3:2；

所述p2mvp41-b-peo205水溶液的电荷摩尔浓度与mnno3水溶液的摩尔浓度的比值为2:1。

本发明的创新点在于采用了一种新型配体，水溶性三齿配体和顺磁性过渡金属元素配位自组装形成带负电的超分子，进而通过与带正电片段的嵌段聚合物p2mvp41-b-peo205静电作用，制得金属型核壳结构胶束。制备得到的胶束具有盐稳定性，克服了聚电解质胶束在生物领域的应用瓶颈，并且具有优异的弛豫性质。该制备方法简便快捷且易于控制，在生物医药和磁共振成像造影领域具有广阔的应用前景。

附图说明

图1是不同浓度的锰离子型超分子聚电解质胶束对应的弛豫率图；

图2是不同浓度的锰离子型超分子聚电解质胶束与纯水的t1磁共振体外成像对比图。

具体实施方式

下面，用实施例来进一步说明本发明内容，但本发明的保护范围并不仅限于实施例。对本领域的技术人员在不背离本发明精神和保护范围的情况下做出的其它的变化和修改，仍包括在本发明保护范围之内。

实施例1p2vp41-b-peo205的甲基化

将p2vp41-b-peo205溶于超干dmf溶液中，氮气保护下加入甲基化试剂碘甲烷，60℃反应48小时。将冷却后的反应液在冰乙醚中沉淀、过滤得到黄色粘稠状粗产物。用冰乙醚多次清洗过滤后，将产物真空干燥即得到最终产物p2mvp41-b-peo205。

实施例2三齿配体的合成

将二氯亚砜加入冰盐浴下的乙醇溶液，加入白屈菜氨酸，室温下磁力搅拌反应24小时。将反应液减压蒸馏后，加入10％的碳酸钠溶液至ph＝7。过滤，将得到的滤饼在乙醇水溶液中重结晶。过滤，收集重结晶产物并50℃下真空干燥。将干燥后的产物溶于dmf，加入苄基溴和碳酸钾，氮气保护下80℃反应24小时。反应结束后，旋蒸除去dmf溶剂。向旋蒸后的产物中加入二氯甲烷和去离子水萃取。向收集到的有机相中，依次用1％的乙酸溶液和去离子水清洗两次。向清洗后的有机相中加入无水硫酸钠除去水分。旋蒸除去二氯甲烷，将旋蒸后的产物在乙醇溶液中重结晶。收集重结晶后的产物，将其溶于乙醇溶液中，加入2m的氢氧化钾水溶液。85℃回流3小时后，热过滤，并用冰去离子水和乙醇冲洗过滤，50℃真空烘干即得到三齿配体。

实施例3超分子聚电解质胶束的制备

在超声环境下向5ml的冻存管中依次加入一定量的超纯水、tris缓冲液、p2mvp41-b-peo205水溶液、mnno3水溶液和三齿配体水溶液，超声分散自组装5min后，即得到锰离子型超分子聚电解质胶束。

所述p2mvp41-b-peo205水溶液的电荷浓度为10mmol/l；

所述三齿配体水溶液的浓度为5mmol/l；

所述mnno3水溶液的浓度为5mmol/l；

所述mnno3水溶液和三齿配体水溶液的摩尔比为3:2；

所述p2mvp41-peo205水溶液的电荷摩尔浓度与mnno3水溶液的摩尔浓度的比为2:1；

所述tris缓冲液的浓度为200mmol/l,tris缓冲液与制备得到的聚电解质胶束溶液的体积比为1:10。

技术特征：

技术总结
本发明涉及一种超分子聚电解质胶束磁共振成像造影剂的制备方法，即水溶性三齿配体和顺磁性过渡金属元素配位自组装形成带负电的超分子，通过与带正电片段的嵌段聚合物P2MVP41‑b‑PEO205静电作用，制得金属型核壳结构胶束。三齿配体的引入同时提高了聚电解质胶束核层的疏水性和枝化程度，使得制备得到的胶束具有盐稳定性，克服了传统聚电解质胶束在生物领域的应用瓶颈，并且具有优异的弛豫性质。该制备方法简便快捷且易于控制，在生物医药和磁共振成像造影领域具有广阔的应用前景。

技术研发人员：王俊有;郭旭虹;马丁A·科恩·斯图尔特;王家华
受保护的技术使用者：华东理工大学
技术研发日：2018.06.27
技术公布日：2018.11.27