抗菌喹啉类的制作方法

1.本公开涉及根据通式i、ii、iii和iv的新的6-取代的喹啉-2-哌啶衍生物或其药学上可接受的酸或碱加成盐；水合物；溶剂化物；n-氧化物；立体化学异构体形式，具体地非对映异构体、对映异构体或阻转异构体或其混合物；多晶型物(polymorph，多形体)或酯。本公开还涉及包含式i、ii、iii和iv的化合物或其前体药物的药物组合物，涉及所述化合物与至少一种结核病(tuberculosis)药物的联合(combination，组合)，并且涉及其在结核病的治疗和/或预防中的用途。


背景技术：

2.自人类存在起，结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)(mtb)就是人类的主要病原体。随着人类开始繁荣，mtb更容易传播并且它从二十世纪开始成为主要致死原因之一(comas等人nat.genet.2013,45,1176
–
1182)。由于抗结核药物的发现和使用，结核病(tb)患者的预后显著改善。
3.结核病(tb)是由结核分枝杆菌和7种密切相关的分枝杆菌种，即牛分枝杆菌(mycobacterium bovis)、非洲分枝杆菌(mycobacterium africanum)、田鼠分枝杆菌(mycobacterium microti)、山羊分枝杆菌(mycobacterium caprae)、海豹分枝杆菌(mycobacterium pinnipedii)、卡氏分枝杆菌(mycobacterium canetti)和mycobacterium mungi所引起的空气传播疾病，它们总体上包括所知的结核分枝杆菌复合物。大部分tb病例是由结核杆菌(mtb)引起的。
4.结核分枝杆菌在直径为1-5μm的空气传播颗粒(液滴核)中携带。通过患有肺或喉tb疾病的人产生传染性液滴核。当个体吸入含有mtb的液滴核时发生传播，并且液滴核穿过口鼻通道、上呼吸道和支气管到达肺泡。这些结核杆菌被肺泡巨噬细胞吞噬；这些杆菌中的大部分被破坏或抑制。少数可以胞内增殖并在巨噬细胞破坏后释放。这些结核杆菌可以通过淋巴系统或血流传播至远端器官，通常为局部淋巴结、肺(尖)、肾、脑和骨。这种传播过程刺激免疫系统产生全身应答。
5.患有潜伏性结核感染(ltbi)的个体是细菌载体，但是不显示tb疾病症状并且不向其他人传播感染。当胞外杆菌被巨噬细胞摄入并出现在其它白细胞时，ltbi开始。这引发了其中白细胞杀死或包封大部分杆菌的免疫应答，从而导致形成肉芽瘤。此时，ltbi已建立。可以通过使用结核菌素皮肤测试或干扰素-γ释放测定来检测潜伏性结核感染(ltbi)。在感染后数周内，免疫系统通常能够终止结核杆菌增殖，从而防止进一步发展。在一些人中，结核杆菌克服免疫系统并增殖，从而导致从ltbi发展成tb疾病。从ltbi发展成tb疾病可以在初始感染多至随后多年的任何时间发生。如果不进行治疗，则约5％已感染mtb的个体将在感染后第1年或第2年出现疾病，而另外5％将在一生中之后的某一时间出现疾病。因此，如果不治疗，约10％具有正常免疫系统的感染mtb的个体将在他们一生中的某一时间出现tb疾病。
6.结核病可以发生在肺部(大于60％)和肺外位点。患有肺部tb的患者通常会咳嗽并
具有异常胸部放射照片并且可以是传染性的。尽管大部分tb病例为肺部的，但tb可以发生在几乎任何解剖学位点或者作为传播性疾病发生。肺外tb疾病发生在除肺以外的地方，包括喉、淋巴结、胸膜、脑、肾或骨和关节。
7.患有肺外tb疾病的个体通常是非传染性的，除非它们还患有肺病。患有肺外tb疾病的个体通常也是非传染性的，除非肺外疾病位于口腔或喉，或者肺外疾病包括其中生物浓度较高的开放脓肿或病变，特别是如果来自脓肿或病变的排液严重或者排液流体雾化。由于流出流体压缩肺，患有tb胸膜积液的个体可以具有在胸部放射照片上被掩盖的下层肺部tb。
8.当结核杆菌进入血流并散播至身体所有部分时发生粟粒性tb，在此它们生长并在多个位点引起疾病。这种病况少见但严重。它在婴儿和小于5岁的儿童中以及在免疫严重受损的人中最常见。可以在个体器官，包括脑、几个器官或整个身体中检测粟粒性tb。该病况的特征在于大量tb杆菌，其可能容易被遗漏并且如果不治疗这将是致命的。多至25％的患有粟粒性tb的患者可以具有脑膜感染。
9.当tb发生在脑或脊髓周围组织中时，它被称为结核性脑膜炎。在成像研究中，结核性脑膜炎常见于脑底。症状包括头痛，意识水平降低和颈部僵硬。在诊断前病程是可变的并且部分涉及所牵涉的其它位点的存在或不存在。在多种情况下，患有脑膜炎的患者在胸部放射照片上具有与老的或当前的tb一致的异常并通常具有粟粒性tb。
10.具有ltbi向tb发展的高风险的个体的人口统计因素为：人类免疫缺陷性病毒(hiv)-感染个体；儿童；最近感染mtb(《2年)的个体；未治疗或不当治疗的tb疾病史，包括与先前tb疾病一致的胸部x射线上的纤维化变化；处于免疫抑制疗法(例如，肿瘤坏死因子-α拮抗剂、全身性皮质类固醇[≥15mg泼尼松每天]的个体；处于器官移植后的免疫抑制疗法的个体；矽肺；糖尿病；慢性肾衰竭；白血病；头、颈或肺癌；胃切除术或空肠回肠旁路术；低体重指数(bmi)；吸烟者；毒品和/或酒精滥用者；医疗服务不足、低收入群体。
[0011]
耐药性tb是由于耐受常用于治疗该疾病的药物的mtb微生物所引起的。耐药性tb以与药物-敏感性tb相同的方式传播并且不比药物-敏感性tb的传染性更强。然而，识别耐药性的延迟或者传染期的延长可以帮助提高传播并进一步出现耐药性。
[0012]
多药耐药性tb(mdr tb)是由于耐受最有效的抗-tb药物，即异烟肼和利福平的微生物所引起的。这些药物被认为是一线药物。
[0013]
广泛耐药性tb(xdr tb)是相对少见的耐药性tb类型。广泛耐药性tb耐受异烟肼和利福平，加任何氟喹诺酮和三种可注射二线药物，即阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素中的至少一种。由于xdr tb耐受一线和二线药物，因此留给患者的治疗选择毒性更强、更昂贵且有效性更差。
[0014]
tb疾病治疗的主要目标在于：治愈个体患者；最大程度降低死亡和残疾风险以及减少mtb向其他人的传播。为了确保实现这些目标，必须治疗tb疾病至少6个月并且在一些情况下甚至更长。在治疗前8周，杀死大部分细菌。然而，存在需要更长治疗的持留生物。如果不继续治疗足够长的持续时间，则存活的细菌可能引起患者再次患病并感染，潜在地被mtb的耐药菌株引起。对于每天和间断疗法存在几种选择，但是tb疾病的治疗目标应是在最短时间内提供最安全且最有效的疗法。提供足够的治疗，几乎所有的患者将恢复并被治愈。tb疾病的治疗方案必须包含细菌对此敏感的多种药物。起始tb疾病治疗的护理标准为4-药
物疗法。使用单一药物治疗可以导致出现对该药物耐受的细菌群体。同样地，向失败的抗-tb方案添加单一药物可以导致其它耐受性。当一起提供对此已证实体外敏感性的两种或更多种药物时，每种药物帮助预防耐受其它药物的结核杆菌的出现。
[0015]
在美国和欧洲存在几种批准用于治疗tb疾病的tb药物产品。这些药物产品被分为一线药物，例如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布汀、利福喷汀；或者二线药物，例如链霉素、环丝氨酸、卷曲霉素、4-氨基水杨酸、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、阿米卡星、卡那霉素、乙硫异烟胺。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇形成了tb初始治疗方案的核心。最近批准了两种用于治疗mdr tb的新药产品：贝达喹啉(bedaquiline)和得拉美尼(delamanid)。
[0016]
批准用于在具有hiv感染的患者中预防鸟型结核分枝杆菌(mycobacterium avium)复杂性疾病但是未批准用于tb疾病的利福布汀对于在同时服用与利福平相互作用的药物(例如，某些抗逆转录病毒药物)的患者中治疗tb疾病是有用的。在处理患有由耐药性生物所引起的tb疾病的患者中使用了阿米卡星和卡那霉素，它们是几乎相同的氨基糖苷类药物。在某些情况下，利福布汀和利福喷汀也可以被认为是一线药物产品。链霉素先前被认为是一线药物，并且在一些情况下，仍用于初始治疗方案。然而，在全世界多个地方，耐受链霉素的普遍性增加降低了其整体有用性。其它药物保留用于特殊情况，如药物不耐或耐药性。
[0017]
存在4种建议用于治疗患有由已知或假定对异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇敏感的结核杆菌所引起的tb疾病的个体的基本治疗方案。每种治疗方案由初始2-个月的治疗期，以及随后4或7个月的继续期组成。对于多数患者，使用4-个月的继续期。尽管这些方案是广泛适用的，但是在指明的情况下应作出修改。
[0018]
治疗初始期对于预防耐药性的出现和确定该方案的结局是至关重要的。应在初始治疗方案中包括4种药物-异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇-直至药物-敏感性测试结果可用为止。初始方案中的每种药物起重要作用。异烟肼和利福平允许以高治愈速度进行短疗程方案。吡嗪酰胺具有有效的灭菌活性，其允许将该方案从9个月进一步缩短至6个月。当原发性异烟肼耐受性存在时，乙胺丁醇帮助防止利福平耐受性出现。如果药物-敏感性测试结果已知并且该生物完全敏感，则不需要包括乙胺丁醇。除了当耐药性风险高或者对于患有“成年型”(上叶浸润、空腔形成)tb疾病的儿童，通常对于儿童不推荐乙胺丁醇。
[0019]
提供4或7个月的治疗继续期。如果在前2个月内存在记录的痰菌阴转，则应在患有无并发症、无空腔、药物-敏感性tb的患者中使用4-个月的继续期。对于以下患者建议7-个月的继续期：具有空腔或由药物-敏感性生物引起的严重肺部tb疾病并且在2个月治疗完成时所获得的其痰液培养物为阳性的患者；和初始治疗前不包括吡嗪酰胺的患者或者用每周一次异烟肼和利福布汀治疗且在初始期完成时(即2个月之后)痰液培养物为阳性的患者。
[0020]
在人类免疫缺陷性病毒(hiv)-感染个体中，肺外tb疾病通常伴有肺部tb。同时感染hiv和mtb的患者的治疗方法是复杂的，并且与治疗失败有关的临床和公共卫生后果及其它负面结局是严重的。hiv-感染患者通常服用几种药物，并且其中一些与抗-tb药物相互作用。
[0021]
上述治疗方案对于带有hiv生活的人是有效的，其中存在由于获得性耐药性出现风险升高所造成的两种例外：不应在继续期在任何hiv-感染患者中使用每周一次异烟肼和
利福布汀施用；并且在初始和继续期两者中，应每天或每周三次治疗cd4+淋巴细胞计数《100的患者。在共感染患者中，对于整个疗程应尽量使用利福霉素-基方案。利福霉素在tb疾病治疗成功中的关键作用要求应正确控制利福霉素和抗逆转录病毒之间的药物-药物相互作用，而不是使用不包括利福霉素或者通过停止抗逆转录病毒疗法直至抗-tb疗法完成的tb治疗方案。
[0022]
利福霉素与抗逆转录病毒试剂及其它抗感染药物的相互作用是特别关心的。利福平可以与抗逆转录病毒试剂的某些组合用于治疗tb。利福布汀由于其降低的细胞色素p450系统诱导而具有较少的药物-药物相互作用，它还可以代替利福平使用并且似乎同样有效。因此，应使用包括用于tb疾病治疗完整过程的利福霉素的方案治疗hiv-相关tb疾病患者，除非分离株耐受利福霉素或者患者具有明确由于利福霉素所造成的严重副作用。
[0023]
应认为hiv-感染的成年人的最短治疗时间为6个月，即使对于培养物-阴性tb疾病患者。如果有缓慢或次优反应的迹象(例如，培养物在2个月疗法之后仍为阳性)，则应将继续期延长至7个月(总计9个月治疗)。
[0024]
可以通过两种不同机制，原发性和继发性耐药性出现耐药性tb疾病。原发性耐药性发生在初始暴露于并感染耐药性生物的人中。继发性耐药性或获得性耐药性在tb疗法期间出现，这是因为使用不充分的方案治疗患者或者因为患者未正确采取规定方案或者由于其它情况，如药物吸收障碍或者药物-药物相互作用，从而导致低血清水平所造成的。
[0025]
新诊断的tb疾病患者中的耐药性怀疑是基于先前治疗，与已知的耐药性病例接触或者在耐药性常见区域中停留。仅可以通过药物-敏感性测试证明耐药性。具有耐受异烟肼和利福平两者(多药耐药性)的结核分枝杆菌(m.tuberculosis)株的患者的治疗失败、复发，进一步产生获得性耐药性或死亡的风险高。
[0026]
只要患者完全顺从，则目前用于药物-敏感性mtb感染的一线抗结核疗法在杆菌清除中是非常有效的。重要的是注意尽管具有有效治疗方案，但是在2017年，mtb仍引起估计1040万例感染和170万例死亡。结核病是全世界前10名死亡原因之一。全世界人口中约四分之一具有潜伏性tb。感染tb细菌的人中一生有5-15％的患tb疾病的风险。然而，免疫系统受损患者，如带有hiv生活、营养不良或糖尿病或者抽烟的个体的患病风险要高得多(who,who global tuberculosis report 2017,2017)。
[0027]
当前的一线治疗包括含有利福平(rif)、异烟肼(inh)、吡嗪酰胺(pza)和乙胺丁醇(emb)的4种药物方案的2个月的“强化”期，以及随后更长时间的rif和inh的“继续”期以消除已进入休眠、缓慢复制潜伏期的剩余杆菌(hoagland dt等人,adv drug deliv rev.2016 jul 1,102,55-72)。
[0028]
对于这种流行病的主要担忧在于耐受性细菌的出现，多药耐药性tb(mdr-tb)仍是公共卫生危机和健康安全威胁。who估计仍有600 000例对最有效的一线药物利福平耐受的新病例，其中490 000例具有mdr-tb(hoagland dt等人,adv drug deliv rev.2016 jul 1,102,55-72)。
[0029]
喹啉在本领域中是已知的并且已用于结核病。例如，文献ep1527050b1教导了二芳基喹啉在分枝杆菌疾病治疗中的使用，具体地它公开了新药atp合酶抑制剂贝达喹啉(bedaquiline)。
[0030]
文献us2016113919a1描述了氯喹立体异构体用于治疗结核病相关疾病的使用。氯
喹属于4-氨基喹啉。2-氨基喹啉化合物在本领域中是已知的并且先前已用于制药工业，尽管出于不同目的。
[0031]
文献us7868022b2描述了作为β-分泌酶(bace)抑制剂对于阿尔茨海默氏病(ad)及相关疾病的治疗有用的2-氨基喹啉化合物。
[0032]
文献wo2012025237a9描述了作为kcnq2/3调节剂用于预防疼痛的2-氨基喹啉化合物。
[0033]
文献us7989628b2公开了作为在一些cns和pns病症治疗中有用的5-ht5a受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物。
[0034]
文献wo2009001060a3和tantry,s.j.等人的期刊论文(med.chem.commun.2016,7,1022-1032)公开了作为抗-结核病试剂的2,4-二氨基喹啉。具体地，他们两者描述了4-氨基-2-哌啶喹啉的实例，在本文中哌啶和喹啉芳环未进一步取代。
[0035]
文献wo2017001661a1涉及用于治疗结核病的化合物，在本文中所述化合物具有2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)喹啉。
[0036]
仍急需抗结核病的新型和创新的治疗策略。近几年来，在tb药物发现中已做出了相当进展。一些药物候选处于临床开发的不同阶段，药物如二芳基喹诺酮(tmc207或贝达喹啉)获得了来自fda用于治疗mdr-tb的加快审批；并且欧盟的欧洲药物管理局(ema)批准了得拉美尼(delamanid)。由于副作用，两种药物已获得了条件性许可。美国食品和药物管理局(fda)已批准贝达喹啉用于mdr-tb并且批准得拉美尼作为xdr-tb和tdr-tb感染的同情用药选择，并且ema批准两种试剂用于mdr-tb。这是在40年之后批准的两种新药疗法。晚期临床开发中可行替代选择的缺乏表明了该领域中药物发现的状况，并且急需驱动新项目的创新。
[0037]
公开了这些事实以显示通过本公开所解决的技术问题。


技术实现要素：

[0038]
本公开涉及可以意外地用于治疗和/或预防结核病的被6-芳基或杂芳基取代的1-(喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸化合物的用途。现有技术文献均未公开所述化合物用于治疗结核病的用途。事实上，公开具有取代的6-芳基或杂芳基1-(喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸核的化合物的现有技术文献均涉及不同用途，并且未教导或表明这些化合物可以在结核病治疗中使用。
[0039]
在一个实施方式中，在由结核分枝杆菌(mtb)所引起的疾病，如肺部、肺外或全身播散性结核(tb)的情况的治疗中使用了在本公开中所公开的化合物。
[0040]
本公开的方面涉及通式i的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或阻转异构体、多晶型物或酯：
[0041][0042]
其中
[0043]
r1、r2、x、y、z、w彼此独立地选择；
[0044]
r1选自h或c
1-c6烷基；
[0045]
r2选自h或c
1-c6烷基；
[0046]
x选自n、o、s或cr3，并且r3选自h、卤素、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷基；
[0047]
y选自n或cr4，并且r4选自h、c
1-c6卤代烷氧基、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、卤素或c
1-c6烷基；
[0048]
z选自n或cr5，并且r5选自h、卤素、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、oh、no2或c
1-c6烷基；
[0049]
w选自n或cr6，并且r6选自h、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、卤素或c
1-c6卤代烷氧基；
[0050]
m和n独立地选自0或1；
[0051]
卤素是f或cl；
[0052]
条件是：在c6处连接至喹啉部分(quinoline moiety)的基团是取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或稠合的杂芳基环，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、苯并噻吩基、吲哚基或苯基，
[0053]
并且在c2处连接至喹啉部分的哌啶环在其c3或c4处取代有羧酸酯基。
[0054]
在本公开的背景中，根据iupac规则对喹啉编号(式v)
[0055][0056]
在一个实施方式中，通过式i的化合物表示所述化合物，其中：
[0057][0058]
r1选自h、ch2ch3或ch3；
[0059]
r2选自h或ch3；
[0060]
x选自n、o、s或cr3，且r3选自h、cl、f、cf3或och3；
[0061]
y选自n或cr4，且r4选自h、f、cl、ch3、oh、cf3、ocf3、och(ch3)2或och3；
[0062]
z选自n或cr5，且r5是h、oh、f、ocf3、och3、no2、cf3或ch3；
[0063]
w选自n或cr6且r6是h、f、cl、cf3、och3或ocf3；
[0064]
m和n独立地选自0或1；
[0065]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或稠合的杂芳基环，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、苯并噻吩基、吲哚基或苯基。
[0066]
在一个实施方式中，通过式ii的化合物表示所述化合物，其中：
[0067][0068]
r1选自h或ch2ch3；
[0069]
r3选自h、cl、f、cf3或och3；
[0070]
r4选自h、oh、cl、f、ocf3、ch3、cf3、och(ch3)2或och3；
[0071]
r5选自h、oh、f、ocf3、cf3、ch3、och3或no2；
[0072]
r6选自h、cl、f、cf3或ocf3或och3；
[0073]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或稠合的杂芳基环，其选自吲哚基或苯基。
[0074]
在一个实施方式中，对于式ii的化合物，r3是h、cl、f或cf3。
[0075]
在一个实施方式中，对于式ii的化合物，r4是h、cl、f、ocf3、och(ch3)2或och3。
[0076]
在一个实施方式中，对于式ii的化合物，r5是h、cl、f、oh、ocf3或cf3。
[0077]
在一个实施方式中，对于式ii的化合物，r6是h、cl、cf3或och3。
[0078]
在一个实施方式中，通过式iii的化合物表示所述化合物，其中：
[0079][0080]
r1选自h、ch2ch3或ch3；
[0081]
r2选自h和ch3；
[0082]
x选自n或cr3，且r3是h；
[0083]
y选自n或cr4，且r4选自h、ch3、f、cf3或och3；
[0084]
z选自n或cr5，且r5选自h或ch3；
[0085]
w选自n或cr6，且r6选自h或f；
[0086]
m选自0或1；
[0087]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或稠合的杂芳基环，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基。
[0088]
在一个实施方式中，对于式iii的化合物，当x和z均为n时，r5是och3。
[0089]
在一个实施方式中，对于式iii的化合物，y、z或w是n。
[0090]
在一个实施方式中，对于式iii的化合物，y是n。
[0091]
在一个实施方式中，对于式iii的化合物：当z为n时，r4是och3，
[0092]
在一个实施方式中，对于式iii的化合物：当z为n时，r4是ch3。
[0093]
在一个实施方式中，对于式iii的化合物，w是n。
[0094]
在一个实施方式中，通过式iv的化合物表示所述化合物，其中：
[0095][0096]
x是o或s；
[0097]
r1选自h或ch2ch3；
[0098]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的或未取代的芳基、杂芳基或稠合的杂芳基环，其选自呋喃-2-基或苯并噻吩基。
[0099]
在一个实施方式中，对于式ii、iii和iv的化合物，r1是h或ch2ch3。
[0100]
在一个实施方式中，对于式i、ii、iii和iv的化合物，盐是盐酸盐。
[0101]
在一个实施方式中，所述化合物选自：
[0102]
乙基1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0103]
1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0104]
乙基1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0105]
乙基1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0106]
乙基1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0107]
1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0108]
1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0109]
乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0110]
1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0111]
1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0112]
1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0113]
乙基1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0114]
1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0115]
乙基1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0116]
乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐；
[0117]
乙基1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0118]
1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0119]
1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0120]
乙基1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0121]
乙基1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0122]
1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0123]
1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0124]
1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0125]
乙基1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐；
[0126]
乙基1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0127]
乙基1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0128]
1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0129]
1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0130]
1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0131]
乙基1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0132]
乙基1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0133]
乙基1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0134]
乙基1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0135]
乙基1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0136]
乙基1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0137]
1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0138]
乙基1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0139]
1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0140]
1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0141]
乙基1-(6-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0142]
乙基1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0143]
乙基1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0144]
乙基1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0145]
乙基1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0146]
1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0147]
1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0148]
1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0149]
1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0150]
1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0151]
乙基1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0152]
1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0153]
1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0154]
1-(6-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0155]
乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸酯；
[0156]
乙基1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0157]
1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0158]
乙基1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0159]
乙基1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0160]
乙基1-(6-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0161]
乙基1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0162]
1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0163]
1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸盐酸盐；
[0164]
乙基1-(6-(4-氯-3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0165]
乙基1-(6-(3-氯苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0166]
乙基1-(6-(4-氯苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0167]
乙基1-(6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0168]
乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸酯；
[0169]
乙基1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0170]
乙基1-(6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0171]
乙基1-(6-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0172]
乙基1-(6-(4-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0173]
乙基1-(6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0174]
乙基1-(6-(4-氯-3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0175]
乙基1-(6-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0176]
乙基1-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0177]
乙基1-(6-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0178]
乙基1-(6-(3-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0179]
甲基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；或者
[0180]
1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐。
[0181]
在一个实施方式中，所述化合物选自：
[0182]
1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0183]
乙基1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0184]
乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0185]
1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0186]
1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0187]
乙基1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0188]
乙基1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0189]
1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0190]
乙基1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐；
[0191]
乙基1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0192]
乙基1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0193]
1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0194]
乙基1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0195]
乙基1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0196]
乙基1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0197]
乙基1-(6-(4-氯-3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0198]
乙基1-(6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；或者
[0199]
乙基1-(6-(4-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯。
[0200]
本公开的另一个方面涉及包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。优选地，治疗有效量的在本公开中所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂。
[0201]
本公开的另一个方面涉及通式xii的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或阻转异构体、多晶型物或酯：
[0202][0203]
其中
[0204]
r1选自h或c
1-c6烷基；
[0205]
r2选自h或c
1-c6烷基；
[0206]
x选自n、o、s或cr3，且r3选自h、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷基；
[0207]
y选自n或cr4，且r4选自h、c
1-c6卤代烷氧基、oh、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、卤素或c
1-c6烷基；
[0208]
z选自n或cr5，且r5选自h、卤素、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、oh、no2或c
1-c6烷基；
[0209]
w选自n或cr6，且r6选自h、c
1-c6卤代烷基、卤素或c
1-c6卤代烷氧基；
[0210]
m和n独立地选自0或1；
[0211]
其中卤素是f或cl；
[0212]
条件是：当n是0时，x是o或s以分别形成呋喃基或噻吩；
[0213]
y和z与它们所连接的噻吩一起可以形成苯并噻吩；或者
[0214]
y和z与它们所连接的苯环一起可以形成吲哚环。
[0215]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xii的化合物表示所述化合物，其中：
[0216]
r1选自h、ch2ch3或ch3；
[0217]
r2选自h或ch3；
[0218]
x选自n、o、s或cr3，且r3选自h或och3；
[0219]
y选自n或cr4，且r4选自h、oh、ocf3、och(ch3)2或och3；
[0220]
z选自n或cr5，且r5是h、f、ocf3、och3、no2或ch3；
[0221]
w选自n或cr6和r6是h、cl或cf3；
[0222]
m和n独立地选自0或1；
[0223]
条件是：当n是0时，x是o或s以分别形成呋喃基或噻吩；且
[0224]
y和z与它们所连接的噻吩一起可以形成苯并噻吩；或者
[0225]
y和z与它们所连接的苯环一起可以形成吲哚环。
[0226]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xiii的化合物表示所述化合物
[0227][0228]
r1选自h或ch2ch3；
[0229]
r3选自h或och3；
[0230]
r4选自h、oh、cl、f、ocf3、cf3、och(ch3)2或och3；
[0231]
r5选自h、oh、cl、f、ocf3、cf3、och3或no2；
[0232]
r6选自h、cl、cf3或ocf3；
[0233]
r4和r5与它们所连接的碳一起可以形成吲哚环。
[0234]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xiv的化合物表示所述化合物
[0235][0236]
r1选自h、ch2ch3或ch3；
[0237]
r2选自h或ch3；
[0238]
x选自n或cr3，且r3选自h或och3；
[0239]
y选自n或cr4，且r4选自h、ch3、f、ocf3、cf3、och(ch3)2或och3；
[0240]
z选自n或cr5，且r5选自h或ch3；
[0241]
w选自n或cr6，且r6选自h或f；
[0242]
m选自0或1。
[0243]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xv的化合物表示所述化合物
[0244][0245]
x是o或s；
[0246]
r1选自h或ch2ch3；
[0247]
r4和r5与它们所连接的碳一起可以形成苯环。
[0248]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通式xvi的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或阻转异构体、多晶型物或酯
[0249][0250]
其中
[0251]
r1、r2、x、y、z、w彼此独立地选择；
[0252]
r1选自h或c1-c6烷基；
[0253]
r2选自h或c1-c6烷基；
[0254]
x选自n、o、s或cr3，且r3选自h、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷基；
[0255]
y选自n或cr4，且r4选自h、c1-c6卤代烷氧基、oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、卤素或c1-c6烷基；
[0256]
z选自n或cr5，且r5选自h、卤素、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、oh、no2或c1-c6烷基；
[0257]
w选自n或cr6，且r6选自h、c1-c6卤代烷基、卤素或c1-c6卤代烷氧基；
[0258]
m和n独立地选自0或1；
[0259]
其中卤素是f或cl；
[0260]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的或未取代的芳族、杂芳族或稠合的杂芳族环，其选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、苯并噻吩基、吲哚基或苯基。
[0261]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xvi的化合物表示所述化合物
[0262]
r1选自h、ch2ch3或ch3；
[0263]
r2选自h或ch3；
[0264]
x选自n、o、s或cr3，且r3选自h或och3；
[0265]
y选自n或cr4，且r4选自h、oh、ocf3、och(ch3)2或och3；
[0266]
z选自n或cr5，且r5是h、f、ocf3、och3、no2或ch3；
[0267]
w选自n或cr6和r6是h、cl或cf3；
[0268]
m和n独立地选自0或1；
[0269]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的或未取代的芳族、杂芳族或稠合的杂芳族环，其选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、苯并噻吩基、吲哚基或苯基。
[0270]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xvii的化合物表示所述化合物
[0271][0272]
r1选自h或ch2ch3；
[0273]
r3选自h或och3；
[0274]
r4选自h、oh、cl、f、ocf3、cf3、och(ch3)2或och3；
[0275]
r5选自h、oh、cl、f、ocf3、cf3、och3或no2；
[0276]
r6选自h、cl、cf3或ocf3；
[0277]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的或未取代的芳族、杂芳族或稠合的杂芳族环，其选自吲哚基或苯基。
[0278]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xviii的化合物表示所述化合物
[0279][0280]
r1选自h、ch2ch3或ch3；
[0281]
r2选自h或ch3；
[0282]
x选自n或cr3，且r3选自h或och3；
[0283]
y选自n或cr4，且r4选自h、ch3、f、ocf3、cf3、och(ch3)2或och3；
[0284]
z选自n或cr5，且r5选自h或ch3；
[0285]
w选自n或cr6，且r6选自h或f；
[0286]
m选自0或1；
[0287]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的或未取代的芳族、杂芳族或稠合的杂芳族环，其选自吡啶-3-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基。
[0288]
在一个实施方式中，为了更好的结果，通过式xix的化合物表示所述化合物
[0289][0290]
x是o或s；
[0291]
r1选自h或ch2ch3；
[0292]
条件是：在c6处连接至喹啉部分的基团是取代的或未取代的芳族、杂芳族或稠合的杂芳族环，其选自呋喃-2-基或者苯并噻吩基。
[0293]
在一个实施方式中，对于式xvii的化合物：y是n。
[0294]
在一个实施方式中，对于式xvii的化合物：r2、r3、r6是h；和r1是h或ch2ch3。
[0295]
在一个实施方式中，对于式xvii的化合物：x是n和z是ch。
[0296]
在一个实施方式中，对于式xvii的化合物：r4是ch3或och3。
[0297]
在一个实施方式中，对于式xviii的化合物：r4是och3或ocf3。
[0298]
在一个实施方式中，对于式xviii的化合物：r5是oh、f或ocf3，优选地r5是ocf3。
[0299]
在一个实施方式中，对于式xviii的化合物：r6是cl或cf3，优选地r6是cf3。
[0300]
在一个实施方式中，对于式xvi或式xvii或式xviii或式xix的化合物：所述盐是盐酸盐。
[0301]
在一个实施方式中，所述化合物是：
[0302]
乙基1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0303]
1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0304]
乙基1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0305]
乙基1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0306]
乙基1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0307]
1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0308]
1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0309]
乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0310]
1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0311]
1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0312]
1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0313]
乙基1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0314]
1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0315]
乙基1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0316]
乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐；
[0317]
乙基1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0318]
1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0319]
1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0320]
乙基1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0321]
乙基1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0322]
1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0323]
1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0324]
1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0325]
乙基1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐；
[0326]
乙基1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0327]
乙基1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0328]
1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0329]
1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0330]
1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0331]
乙基1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0332]
乙基1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0333]
乙基1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0334]
乙基1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0335]
乙基1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0336]
乙基1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0337]
1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0338]
乙基1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0339]
1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0340]
1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0341]
乙基1-(6-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0342]
乙基1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0343]
乙基1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0344]
乙基1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0345]
乙基1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0346]
1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0347]
1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0348]
1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0349]
1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0350]
1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0351]
乙基1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0352]
1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0353]
1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐；
[0354]
1-(6-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0355]
乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸酯；
[0356]
乙基1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0357]
1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0358]
乙基1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0359]
乙基1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0360]
乙基1-(6-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0361]
乙基1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0362]
1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0363]
1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸盐酸盐；
[0364]
乙基1-(6-(4-氯-3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0365]
乙基1-(6-(3-氯苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0366]
乙基1-(6-(4-氯苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0367]
乙基1-(6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0368]
乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸酯；
[0369]
乙基1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0370]
乙基1-(6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0371]
乙基1-(6-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0372]
乙基1-(6-(4-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0373]
乙基1-(6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0374]
乙基1-(6-(4-氯-3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0375]
乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0376]
乙基1-(6-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0377]
乙基1-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0378]
乙基1-(6-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0379]
乙基1-(6-(3-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0380]
甲基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0381]
1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐。
[0382]
本公开的另一个方面涉及本公开的化合物在医药或兽药(medicine or veterinary)中的用途。优选地，将所述化合物用于治疗或预防结核病。
[0383]
在一个实施方式中，将目前所公开的化合物与至少一种抗-hiv试剂联合使用。优选地，抗-hiv试剂选自下列：hiv蛋白酶抑制剂(pi)、hiv核苷逆转录酶抑制剂(nrti)、hiv非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)、hiv整合酶抑制剂。
[0384]
在一个实施方式中，所述化合物与至少一种另外的tb药物联合。优选地，tb药物选自下列：异烟肼、利福霉素和衍生物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、环丝氨酸、乙硫异烟胺、链霉素、阿米卡星、卡那霉素、利福平(rifampin)(利发霉素(rifampicin))、氨基糖苷类、卷曲霉素、对氨基水杨酸、氟喹诺酮如左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星或其混合物以及所有其它一线和二线药物产品。
[0385]
在一个实施方式中，同时、分开或顺序施用联合的抗-hiv试剂或tb药物。
[0386]
本公开还涉及包含目前所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0387]
在一个实施方式中，药物组合物可以包含(i)治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和(ii)药学上可接受的赋形剂。
[0388]
在一个实施方式中，意外地本公开的化合物已发现抑制结核分枝杆菌的生长。具体地，所述化合物在不超过15.6μm，具体地不超过7.8μm的浓度具有体外生长抑制。还发现
所述化合物对hepg2细胞系无细胞毒性，在人微粒体中代谢稳定，在血浆中稳定且在胃肠道并联人工膜下相对可渗透。
[0389]
在本公开中，“c
1-c6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。“c
1-c6烷基”的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基。优选地，所述烃是直链的。
[0390]
在本公开中，除非另作说明，否则如本文所使用的“卤素”是指氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)或碘代(i)。
[0391]
在本公开中，如本文所使用的“c
1-c6卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的c
1-c6烷基。
[0392]
在本公开中，如本文所使用的“芳基”是指c
6-c
12
单环或双环烃环，其中至少一个环是芳族的。“芳基”基团的实例包括苯基、萘基、四氢萘基和茚满。
[0393]
在本公开中，如本文所使用的“c
1-c6烷氧基”是指-o(c
1-c6烷基)基团，其中c
1-c6烷基为如上所定义的。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0394]
在本公开中，如本文所使用的“c
1-c6卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的-o(c
1-c6烷基)基团。
[0395]
在本公开中，如本文所使用的“杂芳基”是指5-6元单环芳环或稠合的8-10元双环芳环，其可以是部分饱和的，所述单环或双环含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。单环芳环的实例包括呋喃基、呋吖基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、氧杂二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、四嗪基等。这些双环芳环的实例包括氮杂吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、噌啉基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异氮茚基、异苯并呋喃基、吲哚嗪基、吲唑基、异喹唑基、萘啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基。
[0396]
在本公开中，在双环的背景中“双环”和“稠合”是指共同跨过两个原子之间的键连接的两个环(例如，萘)，跨过一系列原子连接以形成桥的两个环(例如，奎宁环、金刚烷基)或者共同在单一原子连接以形成螺环化合物的两个环(例如，1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷)。
[0397]
在本公开中，本文相对于r基团所使用的“取代的芳基”或“取代的杂芳基”表示可以用选自下列的一个或多个基团取代特定r基(例如，ra、rb、rc)：rx、卤素、oh、orx、sh、srx、ocorx、scorx、cooh、nh2、no2、cn、nhrx、nrxry、corx、csrx、coorx、ophrxry、conh2、conhrx、conxny、conhoh、conhnh2、conhorx、ch2ch2nrxrx、ch2ch2nrxry、nhconh2、nrxcory、nhcorx、conhphrx、conrxrx、conhnh2、cohrx、nhcorx、nhso2rx，其中rx和ry独立地选自c
1-c6烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、c
3-c
10
环烷基、烷基c
1-c6芳基和杂环基，或者rx和ry与它们所连接的杂原子一起可以形成杂环基。
[0398]
在本公开中，如本文所使用的“未取代的杂芳基”是指吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基或者吲哚基。
[0399]
在本公开中，“药学上可接受的”，如药学上可接受的载体、赋形剂等表示对施用特
定化合物的受试者药理学可用且基本无毒。
[0400]
在本公开中，本公开的化合物的“药学上可接受的盐”包括与有机碱的盐、与无机碱的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐以及季铵盐。具体地，可以在一些实例中使用与酸的盐。这些盐的实例包括盐酸盐和三氟乙酸盐。
[0401]
在一个实施方式中，将本公开的化合物从溶剂，如有机溶剂结晶或重结晶。在这些情况下，可以形成溶剂化物(例如，水合物)。当处于溶剂化物形式时，另外的溶剂是醇，如异丙醇(isop)或乙醇(etoh)。
[0402]
在本公开中，本文所公开的药理学-活性化合物的前体药物形式体内降解以获得根据本公开的化合物。前体药物通常(但并非始终)对靶标受体具有低于它们所降解成的化合物的效力。当所期望的化合物具有使其施用困难或无效的化学或物理性质时，前体药物是特别有用的。例如，所期望的化合物可以仅是难溶的，它跨过粘膜上皮细胞的输送较差，或者它可以具有不期望的短血浆半衰期。有关前体药物的进一步讨论可见于redasani,v.k.等人,
‘
prodrug design’,elsevier,uk,2015。
[0403]
在本公开中，药理学-活性化合物的前体药物形式是根据式i、ii、iii和iv的化合物，药学上可接受的酸或碱加成盐，立体化学异构形式、其互变异构形式及其n-氧化物形式，其具有酯化或氨化的酸性基团；或者形成氨基甲酸酯或酰胺的氨基。“药学上可接受的酯”包括在酯化酸性基团中。
[0404]
在本公开中，酰胺化基团包括式-conrdre，其中rd为h、c
1-c6烷基，且re是oh、h、c
1-c6烷基。
[0405]
在本公开中，氨基甲酸酯包括式-nrfcoorg的基团，其中rf是h或c
1-c6烷基，并且rg是c
1-c6烷基或被-oco(c
1-c6烷基)取代的c
1-c6烷基。
[0406]
在本公开中，胺包括式-nrfrh的基团，其中rf如前所述并且rh是h或c
1-c6烷基。
[0407]
在本公开中，化合物的“药学上可接受的酯”是通过与醇取代基a-oh反应修饰其一个或多个羧基(例如，-cooh)从而获得-cooa基的化合物，其中a是c
1-c6烷基。
[0408]
在本公开中，根据式i、ii、iii和iv的化合物的n-氧化物形式表示包含其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的n-氧化物的那些化合物，具体地其中胺基的氮被氧化的那些n-氧化物。
[0409]
技术人员将理解本公开的化合物包括化学稳定的那些。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健以从反应混合物分离至有用纯度中保留的那些。
[0410]
用于制备盐和酯的一般方法对于本领域技术人员是熟知的。盐和酯的药学上可接受性将取决于多种因素，包括制剂处理细节和具体的体内标准，并且本领域技术人员通过考虑本公开将能够评价这些细节。
[0411]
如果手性中心或异构中心的另一种形式，如几何异构体，存在于本公开的化合物中，则所有异构体形式，包括对映异构体和非对映体旨在包含在本文中。将含有手性中心的本公开的化合物作为处于所有比例的异构体的混合物(例如，外消旋混合物)、对映体富集的混合物或处于纯的形式使用。通过本领域中已知的方法，如产物或中间体的旋光拆分(例如，手性色谱(例如，手性hplc)或超临界流体色谱法(sfc))获得单个异构体或者对映异构体。其中本公开的化合物可以作为替代互变异构形式(例如，酮/烯醇、亚胺/烯胺)存在时，本公开涉及分离的单个互变异构体并且涉及处于所有比例的互变异构体的混合物。
[0412]
本公开的其它方面在于提供用于在结核病的治疗和/或预防中使用的根据本公开的化合物或者包含所述化合物的药物组合物。
[0413]
在一个实施方式中，将由通式i、ii、iii和iv的化合物与其它tb药物产品联合使用，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮、氨基糖苷类以及所有其它一线和二线药物产物。
[0414]
在一个实施方式中，本公开描述了与至少一种tb药物联合的所公开的化合物之一或者包含与至少一种tb药物联合的该化合物的药物组合物用于结核病的治疗或预防的用途。
[0415]
在一个实施方式中，tb药物选自下列：异烟肼、利福霉素和衍生物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、环丝氨酸、乙硫异烟胺、链霉素、阿米卡星、卡那霉素、利福平(rifampin)(利发霉素(rifampicin))、卷曲霉素、对氨基水杨酸、氨基糖苷类、氟喹诺酮如左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星和所有其它一线和二线药物产品。
[0416]
在一个实施方式中，通过口服、鼻、直肠、支气管(吸入)、局部(滴眼剂、口腔和舌下)、阴道、肠胃外(皮下、肌内、静脉内和皮内)或者通过植入的储罐施用并且通过本领域或药物领域中已知的任何方法制备通式i、ii、iii和iv的化合物(与另一种药理学活性化合物联合或不联合)。
[0417]
在一个实施方式中，通过将以上所定义的活性成分与载体结合制备了所述组合物。通常，通过使活性成分与液体载体或者细碎的固体载体或两者均一且密切结合，并且然后如有必要，使产品成形来制备所述制剂。
[0418]
在一个实施方式中，本公开描述了由如上定义的通式i、ii、iii和iv的化合物在抗-分枝杆菌试剂，特别是作为结核病的治疗或预防的试剂的制备中的用途。
[0419]
在一个实施方式中，从通式vi的化合物制备式i、ii、iii和iv的化合物或其药学上可接受的衍生物。具体地，可以根据方案1，通过在存在钯催化剂、适合的碱和适合的溶剂的情况下使用铃木偶联反应，通过将式vi的化合物与式vii的化合物反应来制备根据式i、ii、iii和iv的化合物。
[0420]
方案1
[0421][0422]
在一个实施方式中，式vii的化合物是硼酸，其中r7是h；或式vii的化合物是硼酸酯，其中r7是c
1-c6烷基或者两个r7上的碳合起来以形成饱和环，如-o(c(r8)2)
p
o-，其中p为2或3，并且r8是h或者c
1-c6烷基，借此形成例如频哪醇合硼酸酯(pinacolato boronate ester)。
[0423]
在一个实施方式中，钯催化剂是选自下列的钯过渡金属催化剂：双乙酸钯、双(三苯基膦)二氯钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三对甲苯基膦)钯(ii)、[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钯(ii)、1,4-双(二苯基膦)丁烷-氯化钯(ii)、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)氯化
钯(ii)或者[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)，更优选地，钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。
[0424]
在一个实施方式中，可以从金属盐和配体原位制备本文所描述的钯催化剂。这包括在惰性气氛下使pd(ii)物质和膦配体，如乙酸钯和三苯基膦反应。可以通过本文所描述的方法使用的其它配体包括选自下列的配体：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)或者1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)。可以通过金属盐和配体的初试反应，然后添加至反应混合物或者通过直接向反应混合物单独添加金属盐和配体来制备这些原位催化剂。
[0425]
在一个实施方式中，适合的碱是无机碱。适合的无机碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸钠或者乙酸钠。在优选的实施方式中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。更优选地，所述碱是碳酸铯。
[0426]
在一个实施方式中，适合的溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二噁烷、苯、甲苯、甲醇(meoh)、etoh、1-丁醇(1-buoh)、isop、二氯甲烷(dcm)或者水，及其混合物。在优选的实施方式中，所述溶剂是单独或与水混合的二噁烷。更优选地，所述溶剂是二噁烷和水的混合物。
[0427]
在一个实施方式中，温度优选地为50℃至100℃，例如，温度是80℃。
[0428]
在一个实施方式中，催化剂负荷为2至15mol％，更优选它是5mol％。
[0429]
在一个实施方式中，根据方案2，通过将式viii的化合物与式ix的化合物反应来制备式vi的化合物：
[0430]
方案2
[0431][0432]
其中l1是通过与通式ix的化合物反应的离去基团，
[0433]
优选地，l1是离去基团，优选地l1是选自br、cl或f的卤素，更优选地，l1是cl或br；和
[0434]
r1、r2和m如对于通式i的化合物所定义的。
[0435]
在一个实施方式中，式viii的化合物和式ix的化合物一起在高温下在不存在溶剂(纯)的情况下反应。所述反应可以在质子溶剂，如乙醇中或者在存在非质子溶剂，如甲苯的情况下进行。
[0436]
在一个实施方式中，通过优选地将式viii的化合物与式ix的化合物在存在溶剂，如1-buoh和碱性试剂，如n,n-二异丙基乙胺(dipea)的情况下反应以获得式vi的化合物，制备了式i的化合物。
[0437]
在一个实施方式中，温度优选地为80℃至160℃，例如，温度是130℃。
[0438]
通式viii的化合物是已知的并且是可商购的或者通过本领域技术人员已知的方
法制备的。
[0439]
在一个实施方式中，例如，通过以下方法，从通式x的化合物制备通式viii的化合物，其中l1是cl
[0440][0441]
所述方法通过将三氯磷酸、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯在加热下在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺(dmf)或乙腈(mecn)中反应进行。
[0442]
在一个实施方式中，通式x的化合物是已知的并且是可商购的或者通过本领域技术人员已知的方法制备的。例如，通过以下方法，通式x的化合物是从通式xi的化合物制备的
[0443][0444]
所述方法通过将二氢过氧化物在酸性条件或3-氯-过苯甲酸下在卤化溶剂中在环境温度下反应以提供各自的n-氧化物；随后与乙酸酐在加热条件下反应以提供式x的化合物。
具体实施方式
[0445]
本公开涉及用于治疗和/或预防结核病的被6-芳基或杂芳基取代的1-(喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸化合物的用途。
[0446]
在一个实施方式中，制备了通式i的化合物。
[0447]
实施例1
[0448]
可以一般地通过一系列步骤制备化合物。通过一般方案显示了用于本公开的化合物的合成的方法。用于从本公开制备化合物的原材料和试剂可得自商品化供应商或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备它们。一般方案仅是合成本发明的化合物的方法的说明，通过参考本公开，本领域技术人员提出了对这些方案的修改。
[0449]
在一个实施方式中，当所述方法提及室温时，所述温度优选地为20℃至25℃，更优选地20℃。
[0450]
在一个实施方式中，通过熔化温度、高效液相色谱-质谱(hplc-ms)和核磁共振(nmr)表征所述化合物。在hplc waters alliance 2690仪上进行hplc-ms，通过waters 2996 dad检测器(二极管阵列检测器)和以电喷雾(es)电离模式运行的qda waters质谱仪进行检测。
[0451]
在一个实施方式中，使用适合的软件进行ms数据采集。通过它们所报告的对应于[m+h]
+
或[m+2h]
+
(质子化分子)和/或[m-h]-(去除质子化分子)的分子离子描述化合物。对于具有多种各向同性模式的分子(br，cl
…
)，所报告的值是对于最低同位素质量所获得的值。以通常与所使用的方法相关的实验不确定性获得所有结果。
[0452]
在一个实施方式中，所使用的hplc柱是sunfire c18，5μm(250
×
4.6mm)。流动相是
具有0.1％甲酸的乙腈(a)和水(b)(75％a/25％b)。运行时间是10min，流速为1ml/min并且温度是35℃。
[0453]
在一个实施方式中，以20℃/min读数在buchi mp-m560上记录熔化温度。
[0454]
在一个实施方式中，以溶剂用作内标，在以400或500mhz运行的bruker仪上记录1h nmr光谱。峰多重性缩写为：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双重双峰)、ddd(双重双重双峰)、dtd(双重三重双峰)、ddt(双重双重三峰)、dt(双重三峰)td(三重双峰)、q(四重峰)、tt(三重三峰)和hept(七重峰)。以赫兹(hz)报告耦合常数。以101或126mhz记录
13
c nmr光谱。
[0455]
在一个实施方式中，通过快速色谱法在作为固定相的硅胶60(merck)，粒径0.063-0.2mm上进行柱色谱法。
[0456]
在一个实施方式中，通过将粗化合物在最小体积的热的所选溶剂(一般地质子溶剂)中溶解，然后覆盖容器并使其冷却至室温，然后逐渐至0℃直至观察到晶体形成来实现通过重结晶的化合物纯化。
[0457]
在一个实施方式中，通过收集含有纯化合物的柱馏分，在旋转蒸发仪(rotavap)中蒸发溶剂并在高真空下在40℃干燥残余物来实现纯化合物通过柱色谱法的分离。
[0458]
在一个实施方式中，合成中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0459][0460]
将dipea(5ml)加入至2-氯-6-溴喹啉(590mg，2.4mmol)和异哌啶酸乙酯(ethyl isonipecotate，4-哌啶甲酸乙酯)(570mg，3.6mmol)在1-buoh(12ml)中的混悬液中，并使所述混合物在130℃搅拌48小时。蒸发溶剂，并通过柱色谱法(硅胶，dcm-dcm/meoh 2％)纯化所得残余物以获得黄色固体状的标题中间体1(850mg，96％)。
[0461]
在一个实施方式中，合成化合物1(乙基1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0462][0463]
将四(三苯基膦)钯(0)(114mg，0.1mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(650mg，1.79mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(405mg，1.97mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述
混悬液在80℃搅拌17小时。在高真空下蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯(etoac)6:1)纯化残余物以获得无色固体状的标题化合物1(417mg，52％)。
[0464]
hplc-ms[m+h]
+
445.17；mp:188-194℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.76(bs,3h),7.70-7.64(m,2h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.4,4.0hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.13(ddd,j＝13.9,11.5,2.8hz,2h),2.60(tt,j＝11.0,3.9hz,1h),2.09-2.01(m,2h),1.88-1.76(m,2h),1.31-1.23(m,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.71,157.43,148.35,147.57,139.76,137.58,133.52,128.67,128.26,127.15,125.18,122.98,121.82,121.28,110.29,60.51,44.80,41.49,27.94,14.2。
[0465]
在一个实施方式中，合成化合物2(1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0466][0467]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物1(乙基1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(340mg，0.766mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物(aqueous mixture，含水混合物)酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以获得无色固体状的化合物2(164mg，51％)。
[0468]
hplc-ms[m+h]
+
417.18；mp:245-250℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(d,j＝9.2hz,1h),8.03(d,j＝2.2hz,1h),7.89-7.84(m,3h),7.63(d,j＝8.7hz,1h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.30(d,j＝9.3hz,1h),4.45(dt,j＝13.6,3.9hz,2h),3.09(ddd,j＝13.8,11.5,2.8hz,3h),1.93(dd,j＝13.8,4.0hz,2h),1.62-1.52(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ176.45,157.55,147.95,147.57,139.74,138.14,132.33,128.71,128.59,127.02,125.70,123.13,121.93,111.17,44.61,30.88,28.22。
[0469]
在一个实施方式中，合成化合物3(乙基1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0470][0471]
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.65mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(251mg，1.82mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌8小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1)
纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物3(165mg，27％)。
[0472]
hplc-ms[m+h]
+
377.27；mp:187-189℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝9.1hz,1h),7.78-7.70(m,3h),7.57-7.51(m,2h),7.01(d,j＝9.1hz,1h),6.94-6.88(m,2h),4.46(dt,j＝13.5,4.0hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.12(ddd,j＝13.8,11.4,2.9hz,2h),2.59(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.09-2.00(m,2h),1.88-1.76(m,2h),1.31-1.23(m,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.87,166.00,157.30,155.12,137.66,134.79,133.51,128.85,128.24,126.76,124.34,123.12,115.74,110.27,60.56,44.99,41.50,27.94,14.23。
[0473]
在一个实施方式中，合成化合物9(1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0474][0475]
将氢氧化钾的水溶液(3ml，5n溶液)加入至化合物3(乙基1-(6-(4-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(113.5mg，0.3mmol)在二氧六环(3ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得黄色固体状的化合物9(61mg，57％)。
[0476]
hplc-ms[m+h]
+
349.21；mp:270-278℃；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝9.2hz,1h),7.88(d,j＝2.2hz,1h),7.77(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),7.56(dd,j＝8.4,1.8hz,3h),7.24(d,j＝9.3hz,1h),6.91-6.83(m,2h),4.46-4.38(m,2h),3.10-3.01(m,2h),2.55(td,j＝7.2,3.6hz,1h),1.95-1.89(m,2h),1.57(ddd,j＝11.3,4.2,1.9hz,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.39,172.52,157.25,146.77,137.96,134.15,131.15,128.41,128.00,126.81,124.10,123.27,116.22,110.97,44.64,41.03,28.08,21.55,14.54。
[0477]
在一个实施方式中，合成化合物4(乙基1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0478][0479]
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.65mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(280mg，1.82mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物4(296mg，47％)。
[0480]
hplc-ms[m+h]
+
393.25；mp:154-155℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(bs,2h),7.92
(d,j＝9.2hz,1h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),7.72-7.65(m,2h),7.04(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.9,4.1hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),4.07(s,3h),3.14(ddd,j＝13.8,11.4,2.9hz,2h),2.60(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.05(dt,j＝12.0,3.8hz,2h),1.87-1.75(m,2h),1.26(d,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.69,164.83,157.48,157.17,147.76,137.45,128.22,128.00,127.81,127.66,124.70,123.10,110.50,60.54,55.04,44.73,41.46,27.93,14.24。
[0481]
在一个实施方式中，合成化合物6(1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0482][0483]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物4(乙基1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(200mg，0.51mmol)在二氧六环(4ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得浅黄色固体状的化合物6(76.5mg，42％)。
[0484]
hplc-ms[m+h]
+
365.24；mp:238-242℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(bs,1h),9.01(bs,2h),8.13-8.04(m,2h),7.93-7.88(m,1h),7.70-7.62(m,1h),7.33(d,j＝9.3hz,1h),4.46(dt,j＝13.5,3.8hz,2h),3.98(s,3h),3.19-3.04(m,2h),2.59(ddt,j＝11.1,7.1,3.9hz,1h),1.99-1.89(m,2h),1.66-1.52(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.12,172.22,164.89,157.44,138.11,128.14,127.81,125.21,123.22,111.33,55.11,44.65,28.11,21.42。
[0485]
在一个实施方式中，合成化合物5(乙基1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0486][0487]
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.65mmol)、(4-异丙氧基苯基)硼酸(281mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物5(330mg，48％)。
[0488]
hplc-ms[m+h]
+
419.31；mp:175-178℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝9.1hz,1h),7.80-7.70(m,3h),7.61-7.56(m,2h),7.03-6.95(m,3h),4.65-4.55(m,1h),4.47(dt,j
＝14.1,4.2hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.11(ddd,j＝13.9,11.6,2.8hz,2h),2.59(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.09-2.01(m,2h),1.88-1.76(m,2h),1.37(d,j＝6.0hz,6h),1.31-1.23(m,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.79,157.27,157.23,147.04,137.53,134.78,133.30,128.78,128.02,126.91,124.30,123.13,116.20,110.15,69.99,60.50,44.92,41.54,29.71,27.95,22.11,14.24。
[0489]
在一个实施方式中，合成化合物7(1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0490][0491]
将氢氧化钾的水溶液(4ml，5n溶液)加入至化合物5(乙基1-(6-(4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(200mg，0.48mmol)在二氧六环(4ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得黄白色固体状的化合物7(127mg，68％)。
[0492]
hplc-ms[m+h]
+
391.28；mp:269-273℃；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝9.2hz,1h),7.92(d,j＝2.2hz,1h),7.80(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.67-7.63(m,2h),7.59(d,j＝8.7hz,1h),7.26(d,j＝9.3hz,1h),7.02-6.98(m,2h),4.70-4.60(m,1h),4.43(dt,j＝13.3,3.8hz,2h),3.12-3.02(m,2h),2.56(ddt,j＝11.1,7.1,3.9hz,1h),1.92(dd,j＝13.6,3.8hz,2h),1.62-1.50(m,2h),1.29(d,j＝6hz,6h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.37,157.29,146.93,138.00,133.74,132.48,128.43,128.03,126.87,124.41,123.27,116.48,111.01,69.65,44.62,41.03,28.09,22.33。
[0493]
在一个实施方式中，合成化合物8(乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0494][0495]
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.65mmol)、(3-氟苯基)硼酸(256mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌8小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物8(320mg，51％)。
[0496]
hplc-ms[m+h]
+
379.23；mp:121-123℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.2hz,
1h),7.79-7.76(m,3h),7.47-7.36(m,3h),7.03(dd,j＝9.1,6.7hz,2h),4.49(dd,j＝13.6,4.0hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.18-3.09(m,2h),2.60(tt,j＝11.0,3.9hz,1h),2.07-2.03(m,2h),1.85-1.80(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.71,164.25,162.30,157.46,137.64,128.64,127.13,122.60,113.89,113.72,113.56,110.28,60.52,44.81,41.50,27.95,14.25。
[0497]
在一个实施方式中，合成化合物11(1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0498][0499]
将氢氧化钾的水溶液(4ml，5n溶液)加入至化合物8(乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(275.7mg，0.73mmol)在二氧六环(4ml)中的溶液中。使混合物在60℃搅拌5小时。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得黄白色固体状的化合物11(62mg，24％)。
[0500]
hplc-ms[m+h]
+
351.15；mp:275-280℃；1h 1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.32(bs,1h),8.40-7.91(m,4h),7.66-7.61(m,2h),7.60-7.38(m,2h),7.27-7.17(m,1h),4.48(dt,j＝14.0,4.1hz,2h),3.58-3.45(m,2h),2.70-2.64(m,1h),2.00(dd,j＝12.7,4.4hz,2h),1.72-1.66(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.93,164.20,162.27,142.01,131.45,131.39,126.12,123.05,122.23,114.59,114.53,113.76,113.59,46.08,40.20,28.04。
[0501]
在一个实施方式中，合成化合物12(乙基1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0502][0503]
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(528mg，1.46mmol)、(3-氟-4-异丙氧基苯基)硼酸(318mg，1.6mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物12(417.3mg，52％)。
[0504]
hplc-ms[m+h]
+
437.24；mp:148-150℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝9.1hz,1h),7.76-7.70(m,3h),7.41(dd,j＝12.6,2.3hz,1h),7.35(ddd,j＝8.5,2.3,1.1hz,1h),7.10-6.98(m,2h),4.59(hept,j＝12.2,6.0hz,1h),4.47(dt,j＝13.4,3.9hz,
2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.12(ddd,j＝13.8,11.6,2.8hz,2h),2.59(tt,j＝11.0,3.9hz,1h),2.08-2.02(m,2h),1.87-1.77(m,2h),1.40(d,j＝6.1hz,6h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ169.99,152.59,150.42,147.98,142.56,132.80,129.94,128.78,123.73,122.28,119.80,118.27,117.67,113.31,110.23,105.49,67.83,55.76,40.10,36.75,23.19,17.38,9.49。
[0505]
在一个实施方式中，合成化合物10(1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0506][0507]
将氢氧化钾的水溶液(4ml，5n溶液)加入至化合物12(乙基1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(256mg，0.59mmol)在二氧六环(4ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得无色固体状的化合物10(184mg，76％)。
[0508]
hplc-ms[m+h]
+
409.28；mp:262-266℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.26(bs,1h),8.06(d,j＝9.2hz,1h),7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.87-7.80(m,1h),7.66-7.56(m,2h),7.55-7.45(m,1h),7.32-7.20(m,2h),4.67(m,1h),4.67(hept,j＝6.0hz,1h),4.44(dt,j＝13.3,3.8hz,2h),3.08(ddd,j＝13.7,11.5,2.7hz,2h),2.57(tt,j＝11.0,3.9hz,1h),1.93(dd,j＝13.5,3.7hz,2h),1.57(dtd,j＝13.1,11.2,3.9hz,2h),1.31(d,j＝6.0hz,6h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ176.31,157.38,154.60,152.18,147.21,138.05,133.61,132.40,128.32,126.88,124.89,123.16,122.82,117.89,114.62,114.43,111.09,71.82,44.57,40.97,28.08,22.30。
[0509]
在一个实施方式中，合成化合物14(乙基1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0510][0511]
将四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.65mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(280mg，1.81mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物14(116mg，18％)。
[0512]
hplc-ms[m+h]
+
392.30；mp:141-144℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(dd,j＝2.6,0.7hz,1h),7.91(d,j＝9.2hz,1h),7.87(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.79-7.67(m,3h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),6.83(d,j＝8.5hz,1h),4.48(dt,j＝13.4,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.99(s,3h),3.13(ddd,j＝13.8,11.5,2.9hz,2h),2.60(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.07-2.02(m,2h),1.87-1.77(dtd,j＝13.3,11.2,4.0hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.71,163.36,157.34,147.33,144.85,137.48,137.38,131.67,129.93,128.40,127.24,124.53,123.09,110.77,110.29,60.51,53.55,44.84,41.49,27.94,14.24。
[0513]
在一个实施方式中，合成化合物13(1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0514][0515]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物14(乙基1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(340mg，0.766mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得无色固体状的化合物13(79mg，23％)。
[0516]
hplc-ms[m+2h]
+
365.21；mp:221-225℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.99(bs,1h),9.00(m,2h),8.14(m,1h),8.09-8.02(m,2h),7.92-7.85(m,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.30(d,j＝9.3hz,1h),4.45(dt,j＝13.2,3.8hz,2h),3.97(s,3h),3.09(ddd,j＝13.8,11.5,2.7hz,2h),2.56(ddt,j＝11.0,7.8,3.9hz,1h),1.98-1.89(m,2h),1.64-1.49(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ176.31,167.90,164.73,157.52,157.45,147.58,146.54,137.98,128.04,127.73,127.50,125.16,123.19,111.25,55.15,44.49,40.96,28.11。
[0517]
在一个实施方式中，合成化合物15(乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐)的方法如下所示：
[0518][0519]
将四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.65mmol)、吡啶-4-基硼酸(230mg，1.81mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1-1:2)纯化残余物。收集具有产物的部分并蒸发溶剂。将所得残余物溶于acoet并在0℃滴加2n盐酸
在乙醚中的溶液(3eq)。过滤沉淀物并在高真空中干燥以获得无色固体状的标题化合物15(181mg，28％)。
[0520]
hplc-ms[m+h]
+
362.24；mp:249-263℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06-8.99(m,2h),8.77-8.68(m,2h),8.54-8.48(m,2h),8.48-8.37(m,2h),7.71(d,j＝9.8hz,1h),4.72-4.54(m,2h),4.10(q,j＝7.1hz,2h),3.59(ddd,j＝14.1,11.3,2.8hz,2h),2.85(tt,j＝10.8,4.3hz,1h),2.07-2.02(m,2h),1.83-1.73(m,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ173.93,154.53,152.20,142.63,142.41,139.93,131.36,130.50,128.98,124.13,121.55,120.05,114.38,60.64,47.48,39.55,28.06,14.55。
[0521]
在一个实施方式中，合成化合物18(1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0522][0523]
将氢氧化钾(140mg，2.5mmol)加入至化合物15(乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐)(190mg，0.5mmol)在meoh/水(4:2)的溶液(3ml)中的溶液中。使混合物在室温下搅拌4.5小时。蒸发有机溶剂并用盐酸(37％)使所得水性混合物酸化至ph 1。用dcm/isop(7:3)的混合物萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得黄色固体状的化合物18(140mg，75％)。
[0524]
hplc-ms[m+h]
+
334.15；mp:293-297℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05-8.96(m,2h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.56(d,j＝8.8hz,1h),8.51-8.34(m,4h),7.68(d,j＝9.8hz,1h),4.64-4.56(m,2h),3.54(ddd,j＝13.8,11.0,2.7hz,2h),2.75(tt,j＝10.6,4.2hz,1h),2.07-2.01(m,2h),1.82-1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ175.64,153.97,153.40,152.85,143.08,142.22,131.01,130.37,128.82,123.83,121.70,114.01,47.14,39.66,28.13。
[0525]
在一个实施方式中，合成化合物16(乙基1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0526][0527]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、呋喃-2-基硼酸(204mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得黄色固体状的化合物16(123mg，21％)。
[0528]
hplc-ms[m+h]
+
351.17；mp:202-204℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(d,j＝8.8hz,1h),8.10(d,j＝9.5hz,1h),7.98-7.91(m,1h),7.88(d,j＝1.9hz,1h),7.49(d,j＝1.7hz,1h),7.06(d,j＝9.6hz,1h),6.74(d,j＝3.3hz,1h),6.53-6.47(m,1h),4.69-4.50(bs,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),3.69(m,2h),2.73(tt,j＝9.5,4.4hz,1h),2.21-2.16(m,2h),2.03-1.93(m,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.42,152.08,150.99,143.12,142.91,129.09,128.44,121.41,121.10,120.58,112.07,111.15,106.59,60.99,47.99,39.66,27.87,14.17。
[0529]
在一个实施方式中，合成化合物17(1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0530][0531]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物16(乙基1-(6-(呋喃-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(450mg，1.29mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得黄色固体状的化合物17(324mg，78％)。
[0532]
hplc-ms[m+h]
+
323.14；mp:210-214℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.38(bs,1h),8.44-8.26(m,1h),8.21-8.11(m,1h),8.10-8.00(m,1h),7.93-7.78(m,2h),7.61-7.47(m,1h),7.03(d,j＝3.4hz,1h),6.69-6.62(m,1h),4.41-4.35(m,2h),3.38-3.25(m,2h),2.72-2.64(m,1h),2.05-1.97(m,2h),1.76-1.64(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.12,157.90,153.57,143.10,139.40,138.61,129.69,126.36,122.81,121.97,112.56,111.55,105.70,44.86,40.76,28.05。
[0533]
在一个实施方式中，合成化合物19(乙基1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0534][0535]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(2-氯-4-甲氧基苯基)硼酸(431mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物19(604mg，86％)。
[0536]
hplc-ms[m+h]
+
425.18；mp:132-135℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.2hz,
1h),7.75-7.68(m,1h),7.65-7.57(m,2h),7.33(d,j＝8.5hz,1h),7.07-6.98(m,2h),6.92
–
6.85(m,1h),4.48(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.85(s,3h),3.12(ddd,j＝13.9,11.6,2.9hz,2h),2.59(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.09-2.00(m,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.74,159.21,157.48,147.15,137.52,133.16,133.11,132.83,132.04,131.39,127.71,126.03,122.51,115.10,113.09,110.05,60.49,55.60,44.91,41.54,27.92,14.24。
[0537]
在一个实施方式中，合成化合物23(1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0538][0539]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物19(乙基1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(278mg，0.65mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以获得黄白色固体状的化合物23(204mg，79％)。
[0540]
hplc-ms[m+h]
+
397.17；mp:190-195℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝9.0hz,1h),7.77-7.69(m,1h),7.65-7.58(m,2h),7.33(d,j＝8.5hz,1h),7.08-6.99(m,2h),6.93-6.82(m,1h),4.47(dt,j＝13.6,4.0hz,2h),3.85(s,3h),3.16(ddd,j＝13.8,11.3,2.9hz,2h),2.65(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.09-2.02(m,2h),1.91-1.79(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.47,177.05,159.23,157.38,146.91,133.27,132.77,132.03,131.51,127.73,125.86,122.53,115.11,113.10,110.11,55.60,44.90,41.15,27.66。
[0541]
在一个实施方式中，合成化合物20(乙基1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0542][0543]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(280mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac4:1)纯化残余物以获得无色固体状的标题化合物20(269mg，41％)。
[0544]
hplc-ms[m+h]
+
391.19；mp:176-179℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝9.2hz,1h),7.81-7.70(m,3h),7.65-7.57(m,2h),7.05-6.96(m,3h),4.47(dt,j＝13.5,3.9hz,
2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.86(s,3h),3.18-3.06(m,2h),2.59(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.10-1.99(m,2h),1.90-1.75(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.76,158.90,157.26,147.06,137.51,134.69,133.54,128.77,128.02,126.93,124.35,123.11,114.24,110.14,60.49,55.37,44.90,41.53,27.95,14.24。
[0545]
在一个实施方式中，合成化合物21(1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0546][0547]
将氢氧化钾的水溶液(3ml，5n溶液)加入至化合物20(乙基1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(167mg，0.43mmol)在二氧六环(3ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得浅黄色固体状的化合物21(106mg，68％)。
[0548]
hplc-ms[m+h]
+
363.18；mp:不适用(油)；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(bs,1h),8.09(d,j＝9.3hz,1h),7.95(d,j＝2.1hz,1h),7.86-7.80(m,1h),7.73-7.66(m,2h),7.63(d,j＝8.7hz,1h)7.29(d,j＝9.3hz,1h),7.08-6.99(m,2h),4.43(dt,j＝13.3,3.8hz,2h),3.80(s,3h),3.16-3.05(m,2h),2.57(tt,j＝10.9,3.9hz,1h),1.96-1.88(m,2h),1.66-1.51(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.20,159.18,156.20,145.60,138.42,134.05,132.71,128.69,128.03,124.53,123.16,114.92,111.17,55.67,44.81,40.89,28.07。
[0549]
在一个实施方式中，合成化合物30(乙基1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0550][0551]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(280mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物30(313mg，48％)。
[0552]
hplc-ms[m+h]
+
391.22；mp:104-107℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝9.1hz,1h),7.88-7.66(m,3h),7.42-7.33(m,1h),7.27-7.20(m,2h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),6.96-6.81(m,1h),4.48(dt,j＝13.4,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.89(s,3h),3.19-3.07
(m,2h),2.68-2.53(m,1h),2.05(dd,j＝13.5,3.7hz,2h),1.90-1.75(m,2h),1.27(t,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.74,160.00,157.37,147.51,142.48,137.64,134.84,129.76,128.96,126.95,125.13,122.99,119.57,112.71,112.38,110.16,60.50,55.34,51.78,44.86,41.52,27.93。
[0553]
在一个实施方式中，合成化合物22(1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0554][0555]
将氢氧化钾的水溶液(3ml，5n溶液)加入至化合物30(乙基1-(6-(3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(163mg，0.42mmol)在二氧六环(3ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得黄白色固体状的化合物22(134mg，88％)。
[0556]
hplc-ms[m+h]
+
363.18；mp:200-205℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(bs,1h),8.12(d,j＝9.1hz,1h),8.07-8.01(m,1h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.72-7.61(m,1h),7.43-7.34(m,1h),7.36-7.25(m,3h),6.97-6.89(m,1h),4.44(dt,j＝13.3,3.8hz,2h),3.84(s,3h),3.20-3.05(m,2h),2.64-2.53(m,1h),1.94(dd,j＝13.6,3.7hz,2h),1.66-1.51(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.17,160.34,157.20,145.40,141.76,138.60,134.19,130.43,129.03,125.50,123.00,119.34,113.23,112.49,111.25,55.65,44.87,40.84,28.09。
[0557]
在一个实施方式中，合成化合物24(乙基1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐)的方法如下所示：
[0558][0559]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸(402mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物24(245mg，30％)。
[0560]
hplc-ms[m+h]
+
459.19；mp:134-137℃；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.43(d,j＝9.7hz,1h),7.99(d,j＝8.6hz,1h),7.86-7.83(m,1h),7.80-7.72(m,1h),7.59(d,j＝9.8hz,1h),7.43-7.32(m,2h),7.32-7.23(m,1h),4.42(dt,j＝13.8,4.2hz,2h),4.21(q,j＝7.1hz,
2h),3.94(s,3h),3.66(ddd,j＝14.0,11.0,3.1hz,2h),2.90(tt,j＝10.3,4.4hz,1h),2.29-2.18(m,2h),2.04-1.89(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cd3od)δ173.84,159.52,151.72,143.17,137.33,136.02,134.05,133.39,131.04,128.58,125.29,122.57,120.64,116.77,116.58,112.31,111.78,60.58,54.86,46.29,39.39,27.34,13.09。
[0561]
在一个实施方式中，合成化合物28(1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0562][0563]
将氢氧化钾的水溶液(3ml，5n溶液)加入至化合物24(乙基1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐)(163mg，0.35mmol)在二氧六环(3ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，随后过滤并在高真空下蒸发以获得浅黄色固体状的化合物28(72mg，48％)。
[0564]
hplc-ms[m+h]
+
431.16；mp:215-217℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24(bs,1h),8.15(bs,1h),7.73-7.63(m,2h),7.54-7.56(m,1h),7.41(d,j＝8.3hz,2h),7.36-7.25(m,2h),4.45(dt,j＝13.7,3.9hz,2h),3.90(s,3h),3.26-3.13(m,2h),2.68-2.55(m,1h),2.01-1.93(m,2h),1.69-1.57(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.15,158.93,134.33,132.77,128.61,128.38,128.05,127.65,125.47,123.29,121.94,117.92,112.09,112.04,56.16,45.30,40.65,28.04。
[0565]
在一个实施方式中，合成化合物25(乙基1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0566][0567]
将四(三苯基膦)钯(0)(103mg，0.09mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(650mg，1.79mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(375mg，1.97mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物25(402mg，25％)。
[0568]
hplc-ms[m+h]
+
445.18；mp:128-129℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.79-7.73(m,3h),7.72-7.63(m,2h),7.34-7.25(m,2h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),4.49
(dt,j＝13.5,4.0hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.14(ddd,j＝13.8,11.4,2.8hz,2h),2.60(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.05(dt,j＝12.3,3.8hz,2h),1.82(dtd,j＝13.3,11.2,4.0hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.70,157.40,148.36,139.75,137.60,133.53,128.69,128.26,127.13,125.18,122.97,121.82,121.28,119.26,110.30,60.52,44.82,41.48,27.94,14.24。
[0569]
在一个实施方式中，合成化合物29(1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0570][0571]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物25(乙基1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(208mg，0.47mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。将产物沉淀并分离无色固体状的化合物29(187mg，100％)。
[0572]
hplc-ms[m+h]
+
417.16；mp:261-264℃；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(d,j＝9.7hz,1h),8.34-8.30(m,1h),8.26(d,j＝8.6hz,1h),8.19-8.12(m,1h),7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.78(s,1h),7.70-7.61(m,2h),7.43(d,j＝8.6hz,1h),4.51-4.44(m,2h),3.59-3.49(m,2h),2.74(tt,j＝10.5,2.9hz,1h),2.06(m,2h),1.81-1.70(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.64,149.54,142.75,141.40,134.96,131.55,131.14,126.57,126.27,121.64,120.61,119.71,119.58,113.53,46.88,40.11,27.98。
[0573]
在一个实施方式中，合成化合物26(乙基1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0574][0575]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(252mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac4:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物26(486mg，78％)。
[0576]
hplc-ms[m+h]
+
377.25；mp:153-155℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.10(d,j＝9.2hz,1h),7.94(d,j＝2.1hz.1h),7.82-7.75(m,1h),7.62(d,j＝8.7hz,1h),7.29-7.25(m,1h),7.20-7.07(m,2h),6.80-6.72(m,1h),4.44(dt,j＝13.2,3.8hz,2h),
nmr(101mhz,cdcl3)δ174.69,157.51,147.88,144.46,137.66,133.30,129.02,128.70,128.62,127.24,127.17,125.69,125.56,122.96,110.34,60.53,44.77,41.47,27.94,14.24。
[0585]
在一个实施方式中，合成化合物36(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0586][0587]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物31(乙基1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(210mg，0.4mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌2小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用dcm/isop(7:3)的混合物萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以获得无色固体状的化合物36(100mg，60％)。
[0588]
hplc-ms[m+h]
+
401.19；mp:278-281℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.54(bs,1h),8.55-8.39(m,2h),8.36-8.31(m,1h),8.21-8.12(m,1h),8.01(d,j＝8.2hz,2h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.66(d,j＝9.7hz,1h),4.62-4.43(m,2h),3.56-3.48(m,2h),2.75(tt,j＝10.6,4.1hz,1h),2.05(dd,j＝13.7,3.9hz,2h),1.84-1.69(m,2h；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.54,152.60,143.09,142.77,139.00,135.98,135.19,131.18,128.75,128.40,127.93,126.77,126.36,121.72,113.52,47.21,39.60,28.06。
[0589]
在一个实施方式中，合成化合物32(乙基1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0590][0591]
将四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.06mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(500mg，1.3mmol)、(3-硝基苯基)硼酸(230mg，1.4mmol)和碳酸铯(2.5ml，3m溶液)在二氧六环(13ml)和水(2.1ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌1小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物以获得黄色固体状的化合物32(330mg，52％)。
[0592]
hplc-ms[m+h]
+
406.25；mp:134-137℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56-8.50(m,1h),8.21-8.14(m,1h),8.02-7.96(m,1h),7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.88-7.72(m,3h),7.66-7.57(m,1h),7.06(d,j＝9.2hz,1h),4.50(dt,j＝13.4,3.9hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.16(ddd,j＝13.9,11.6,2.9hz,2h),2.61(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.06(dd,j＝14.0,3.3hz,
2h),1.90-1.75(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.68,157.57,148.79,148.02,142.65,137.68,132.79,132.15,129.69,128.32,127.41,125.58,122.98,121.68,121.56,110.48,60.55,44.73,41.45,27.94,14.24。
[0593]
在一个实施方式中，合成化合物39(1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0594][0595]
将氢氧化钾的水溶液(3.8ml，5n溶液)加入至化合物32(乙基1-(6-(3-硝基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(150mg，0.3mmol)在二氧六环(3.8ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌1小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。用dcm/isop(7:3)的混合物萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以获得黄白色固体状的化合物39(100mg，66％)。
[0596]
hplc-ms[m+h]
+
378.2；mp:282-286℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.58(bs,1h),8.59-8.53(m,1h),8.53-8.31(m,3h),8.30-8.24(m,2h),8.24-8.18(m,1h),7.86-7.77(m,1h),7.70-7.61(m,1h),4.64-4.42(m,2h),3.61-3.41(m,2h),2.75(tt,j＝10.2,4.0hz,1h),2.05(dd,j＝13.8,4.0hz,2h),1.84-1.65(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.66,151.80,148.93,140.63,134.25,133.61,131.14,126.79,122.90,121.68,121.46,114.15,113.56,47.12,40.60,28.07。
[0597]
在一个实施方式中，合成化合物33(乙基1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0598][0599]
将四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.06mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(500mg，1.3mmol)、(4-氟苯基)硼酸(200mg，1.5mmol)和碳酸铯(2.5ml，3m溶液)在二氧六环(13ml)和水(2.1ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌18小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac4:1-1:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物33(190mg，40％)。
[0600]
hplc-ms[m+h]
+
379.23；mp:144-146℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝9.2hz,1h),7.80-7.71(m,3h),7.67-7.56(m,2h),7.19-7.08(m,2h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),4.48(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.13(ddd,j＝13.9,11.6,2.9hz,2h),2.60(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.11-1.99(m,2h),1.90-1.75(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.73,163.47,157.36,147.33,137.55,137.08,134.02,
128.77,128.56,128.48,127.05,124.91,123.01,115.72,115.51,110.25,60.51,44.84,41.50,27.94,14.24。
[0601]
在一个实施方式中，合成化合物47(1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0602][0603]
将氢氧化钾的水溶液(11ml，5n溶液)加入至化合物33(乙基1-(6-(4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(350mg，0.9mmol)在二氧六环(11ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌6小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离黄色固体状的化合物47(360mg，95％)。
[0604]
hplc-ms[m+h]
+
351.20；mp:304-308℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.67(bs,1h),8.57-8.39(m,2h),8.22(bs,1h),8.09(dd,j＝8.8hz,1h),7.88-7.77(m,2h),7.64(d,j＝9.7hz,1h),7.41-7.30(m,2h),4.66-4.51(m,2h),3.60-3.51(m,2h),2.75(tt,j＝10.7,4.2hz,1h),2.04(dd,j＝13.8,3.8hz,2h),1.83-1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ175.61,163.76,161.32,135.53,131.16,129.26,129.17,126.03,121.65,116.51,116.30,113.43,47.21,39.66,28.06。
[0605]
在一个实施方式中，合成化合物34(乙基1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0606][0607]
将四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.06mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(500mg，1.3mmol)、吡啶-3-基硼酸(180mg，1.5mmol)和碳酸铯(2.5ml，3m溶液)在二氧六环(13ml)和水(2.1ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌1小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 1:2)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物34(240mg，46％)。
[0608]
hplc-ms[m+h]
+
362.25；mp:106-109℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(dd,j＝2.4,0.9hz,1h),8.57(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.99-7.90(m,2h),7.82-7.72(m,3h),7.41-7.33(m,1h),7.04(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.3,3.6hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.20-3.08(m,2h),2.60(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.89-1.78(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.68,157.48,148.25,148.05,147.79,
137.59,136.44,134.13,131.42,128.47,127.40,125.37,123.54,123.04,110.36,60.52,44.76,41.47,27.94,14.24。
[0609]
在一个实施方式中，合成化合物49(1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0610][0611]
将氢氧化钾的水溶液(6.3ml，5n溶液)加入至化合物34(乙基1-(6-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(200mg，0.766mmol)在二氧六环(6.3ml)中的溶液中。使混合物在80℃搅拌6小时。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离黄色固体状的化合物49(160mg，96％)。
[0612]
hplc-ms[m+h]
+
334.15；mp:309-313℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31(bs,1h),8.93-8.81(m,2h),8.63(d,j＝8.8hz,1h),8.49(bs,1h),8.42(d,j＝9.8hz,1h),8.31-8.19(m,1h),8.11-7.99(m,1h),7.69(d,j＝9.8hz,1h),4.65-4.55(m,2h),3.57(ddd,j＝14.0,11.3,2.8hz,2h),2.76(tt,j＝10.5,4.2hz,1h),2.05(dd,j＝13.8,3.8hz,2h),1.84-1.70(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ175.59,152.01,142.62,141.77,141.65,137.24,131.18,131.01,127.47,127.16,121.56,119.86,114.04,47.39,40.38,28.10。
[0613]
在一个实施方式中，合成化合物35(乙基1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0614][0615]
将四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.06mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(500mg，1.3mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(211mg，1.5mmol)和碳酸铯(2.5ml，3m溶液)在二氧六环(13ml)和水(2.1ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌3小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物35(270mg，53％)。
[0616]
hplc-ms[m+h]
+
380.24；mp:108-110℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(m,1h),8.09-7.99(m,1h),7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.81-7.66(m,3h),7.08-6.98(m,2h),4.49(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.14(ddd,j＝13.8,11.5,2.9hz,2h),2.61(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.69,164.05,157.50,147.73,145.67,139.60,137.55,134.73,
130.28,128.35,127.42,125.28,123.01,110.48,109.61,60.55,44.76,41.45,27.93,14.23。
[0617]
在一个实施方式中，合成化合物38(1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0618][0619]
将氢氧化钾的水溶液(3.8ml，5n溶液)加入至化合物35(乙基1-(6-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(150mg，0.3mmol)在二氧六环(3.8ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离黄白色固体状的化合物38(116mg，100％)。
[0620]
hplc-ms[m+h]
+
352.16；mp:271-274℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.68(bs,1h),12.41(bs,1h),8.66(d,j＝2.6hz,1h),8.63-8.44(m,1h),8.45-8.35(m,2h),8.33-8.28(m,1h),8.18-8.05(m,1h),7.65(d,j＝9.8hz,1h),7.42-7.31(m,1h),4.78-4.47(m,2h),3.60-3.49(m,2h),2.75(tt,j＝10.7,4.3hz,1h),2.04(dd,j＝13.8,3.9hz,2h),1.84-1.69(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ175.61,164.34,161.99,146.04,145.89,140.83,133.26,132.62,131.12,126.49,121.63,113.65,110.50,110.12,47.21,39.45,28.06。
[0621]
在一个实施方式中，合成化合物37(乙基1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0622][0623]
将四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.06mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(500mg，1.3mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(211mg，1.5mmol)和碳酸铯(2.5ml，3m溶液)在二氧六环(13ml)和水(2.1ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌4小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物37(150mg，23％)。
[0624]
hplc-ms[m+h]
+
380.23；mp:120-121℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝5.3hz,1h),7.93(d,j＝9.2hz,2h),7.88-7.85(m,1h),7.81-7.74(m,2h),7.48(dt,j＝5.3,1.7hz,1h),7.20(bs,1h),7.05(d,j＝9.2hz,1h),4.50(dt,j＝13.9,4.0hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.22-3.10(m,2h),2.61(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.05(dq,j＝12.3,3.6hz,2h),1.81(dtd,j＝13.4,11.2,4.0hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ
174.61,165.84,157.68,153.73,148.79,147.96,137.78,130.25,127.83,127.48,125.91,122.79,119.15,110.48,106.36,60.55,44.63,41.41,27.94,14.23。
[0625]
在一个实施方式中，合成化合物51(1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0626][0627]
将氢氧化钾的水溶液(15.7ml，5n溶液)加入至化合物37(乙基1-(6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(500mg，1.3mmol)在二氧六环(15.7ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌5小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离黄白色固体状的化合物51(509mg，100％)。
[0628]
hplc-ms[m+h]
+
352.13；mp:326-330℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.78(bs,1h),12.39(bs,1h),8.64-8.44(m,2h),8.45-8.33(m,2h),8.29-8.19(m,1h),7.85-7.78(m,1h),7.70-7.59(m,2h),4.69-4.47(m,2h),3.59-3.51(m,2h),2.75(tt,j＝10.7,4.3hz,1h),2.04(dd,j＝13.8,4.0hz,2h),1.83-1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ175.63,165.78,163.45,152.18,148.87,148.71,130.74,127.34,121.59,119.88,113.77,107.09,106.70,47.16,39.76,32.58,28.08。
[0629]
在一个实施方式中，合成化合物40(乙基1-(6-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0630][0631]
将四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.09mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(700mg，1.9mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(290mg，2.1mmol)和碳酸铯(3.5ml，3m溶液)在二氧六环(18ml)和水(3ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌20小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac1:2)纯化残余物以获得黄色固体状的化合物40(160mg，20％)。
[0632]
hplc-ms[m+h]
+
376.35；mp:134-135℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.58-8.50(m,1h),7.93(d,j＝9.1hz,1h),7.86(d,j＝2.1hz,1h),7.81(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),7.76(d,j＝8.7hz,1h),7.47(s,1h),7.43-7.38(m,1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.6,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.15(ddd,j＝13.9,11.6,2.9hz,2h),2.64(s,3h),2.63-2.57(m,1h),2.09-2.00(m,2h),1.87-1.75(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr
nmr(126mhz,cdcl3)δ174.73,171.56,161.12,157.36,143.17,137.70,134.97,128.99,126.85,125.16,122.92,110.20,105.33,99.07,60.52,55.46,44.90,41.49,27.95,14.25。
[0641]
在一个实施方式中，合成化合物46(1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0642][0643]
将氢氧化钾的水溶液(5ml，5n溶液)加入至化合物41(乙基1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(200mg，0.4mmol)在二氧六环(5ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离无色固体状的化合物46(170mg，100％)。
[0644]
hplc-ms[m+h]
+
393.25；mp:248-251℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.49(bs,1h),8.43(d,j＝9.7hz,1h),8.33-8.24(m,2h),8.16-8.09(m,1h),7.64(d,j＝9.8hz,1h),6.92(d,j＝2.2hz,2h),6.56(t,j＝2.2hz,1h),4.53-4.45(m,2h),3.84(s,6h),3.53-3.47(m,2h),2.74(tt,j＝10.5,4.2hz,1h),2.10-2.00(m,2h),1.83-1.69(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.65,161.46,151.90,142.98,141.05,136.78,132.49,131.38,126.25,121.54,113.31,105.30,100.16,55.85,47.19,40.36,28.07。
[0645]
在一个实施方式中，合成化合物42(乙基1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0646][0647]
将四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.09mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(700mg，1.9mmol)、(1h-吲哚-5-基)硼酸(330mg，2.1mmol)和碳酸铯(3.5ml，3m溶液)在二氧六环(18ml)和水(3ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌17小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac4:1)纯化残余物以获得灰色固体状的化合物42(470mg，57％)。
[0648]
hplc-ms[m+h]
+
400.22；mp:159-162℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(bs,1h),7.96-7.92(m,2h),7.90(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),7.84(d,j＝2hz,1h),7.78(d,j＝8.7hz,1h),7.58-7.50(m,1h),7.50-7.42(m,1h),7.25-7.23(m,1h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),6.63-6.61(m,1h),4.48(dt,j＝13.7,3.9hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.12(ddd,j＝13.3,11.5,2.9hz,2h),2.59(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.91-1.76(m,2h),1.28
(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.83,157.25,146.91,137.59,136.52,135.18,133.11,129.60,128.49,126.80,124.89,124.83,123.22,121.87,119.12,111.28,110.10,102.98,60.50,44.98,41.56,27.97,14.25。
[0649]
在一个实施方式中，合成化合物45(1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0650][0651]
将氢氧化钾的水溶液(6.3ml，5n溶液)加入至化合物42(乙基1-(6-(1h-吲哚-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(200mg，0.5mmol)在二氧六环(6.3ml)中的溶液中。使所述混合物在60℃搅拌4小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离黄色固体状的化合物45(185mg，80％)。
[0652]
hplc-ms[m+h]
+
372.24；mp:318-321℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.44(bs,1h),12.47(bs,1h),11.30(s,1h),8.50-8.43(m,1h),8.39(d,j＝8.8hz,1h),8.22(d,j＝2.1hz,1h),8.18-8.10(m,1h),7.94(d,j＝1.5hz,1h),7.62(d,j＝9.8hz,1h),7.57-7.47(m,2h),7.46-7.37(m,1h),6.55-6.49(m,1h),4.56-4.47(m,2h),3.58-3.48(m,2h),2.75(tt,j＝10.5,4.2hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.84-1.69(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.65,151.56,143.08,138.90,136.15,131.53,130.01,128.77,126.81,125.48,121.77,120.68,118.79,113.04,112.52,102.04,47.15,40.36,28.06。
[0653]
在一个实施方式中，合成化合物43(乙基1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0654][0655]
将四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.09mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(700mg，1.9mmol)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(400mg，2.1mmol)和碳酸铯(3.5ml，3m溶液)在二氧六环(18ml)和水(3ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌15小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物43(230mg，26％)。
[0656]
hplc-ms[m+h]
+
430.21；mp:183-184℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(d,j＝2.2hz,1h),8.14
–
8.07(m,1h),7.94(d,j＝9.2hz,1h),7.85-7.72(m,4h),7.06(d,j＝9.2hz,1h),4.51(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.16(ddd,j＝13.8,11.4,2.9hz,
2h),2.62(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.92-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.62,157.61,148.29,146.41,146.06,139.29,137.64,135.09,129.72,128.22,127.69,125.93,123.13,122.99,120.43,110.52,60.55,44.67,41.43,27.93,14.23。
[0657]
在一个实施方式中，合成化合物52(1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0658][0659]
将氢氧化钾的水溶液(7.5ml，5n溶液)加入至化合物43(乙基1-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(250mg，0.5mmol)在二氧六环(7.5ml)中的溶液中。使混合物在80℃搅拌24小时。24h后，添加二氧六环(7.5ml)，然后使氢氧化钾(7.5ml，5n溶液)和反应混合物的水溶液回流搅拌24h。蒸发混合物并用37％的盐酸溶液使所得残余物酸化。无沉淀形成，并用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以获得黄白色固体状的化合物52(120mg，60％)。
[0660]
hplc-ms[m+h]
+
402.15；mp:303-307℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.78(bs,1h),12.43(bs,1h),9.21(d,j＝2.2hz,1h),8.61-8.48(m,1h),8.52-8.45(m,1h),8.45-8.37(m,2h),8.27-8.19(m,1h),8.05(d,j＝8.2hz,1h),7.67(d,j＝9.7hz,1h),4.61-4.53(m,2h),3.75-3.41(m,2h),2.75(tt,j＝10.5,4.4hz,1h),2.10-2.01(m,2h),1.84-1.69(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ175.66,152.40,148.62,145.61,143.40,142.70,137.90,136.45,131.98,131.15,127.26,123.31,121.68,121.42,121.43,113.69,47.16,39.64,28.09。
[0661]
在一个实施方式中，合成化合物44(乙基1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0662][0663]
将四(三苯基膦)钯(0)(92.4mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、嘧啶-5-基硼酸(223mg，1.8mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(2.5ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌17小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac1:2)纯化残余物以获得无色固体状的化合物44(360mg，60％)。
[0664]
hplc-ms[m+h]
+
363.22；mp:128-130℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.18(s,1h),9.03(s,2h),7.94(d,j＝9.1hz,1h),7.83-7.77(m,2h),7.77-7.70(m,1h),7.05(d,j＝9.2hz,1h),4.50(dt,j＝13.8,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.21-3.09(m,2h),2.61(tt,j＝
11.0,4.0hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.62,157.60,157.00,154.69,148.24,137.55,134.18,127.82,127.61,125.52,123.06,110.55,60.54,44.66,41.42,27.93,14.23。
[0665]
在一个实施方式中，合成化合物48(1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0666][0667]
将氢氧化钾的水溶液(6.3ml，5n溶液)加入至化合物44(乙基1-(6-(嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(200mg，0.5mmol)在二氧六环(6.3ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌6小时的一段时间。蒸发二氧六环并在0℃用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化以提供混悬液。通过过滤分离产物，用水清洗并在高真空下在40℃干燥。分离无色固体状的化合物48(200mg，100％)。
[0668]
hplc-ms[m+h]
+
335.20；mp:306-310℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.94(bs,1h),9.35-9.14(m,3h),8.70(d,j＝8.8hz,1h),8.51-8.39(m,2h),8.29-8.21(m,1h),7.70(d,j＝9.8hz,1h),4.61(bs,2h),3.65-3.53(m,2h),2.76(tt,j＝10.6,4.3hz,1h),2.05(dd,j＝14.0,3.9hz,2h),1.85-1.70(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ175.56,157.86,155.21,151.71,142.78,137.81,132.35,131.02,130.60,126.84,121.57,119.59,113.99,47.52,39.54,28.11。
[0669]
在一个实施方式中，合成化合物50(乙基1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0670][0671]
将四(三苯基膦)钯(0)(150mg，0.13mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(1g，2.7mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(410mg，3.0mmol)和碳酸铯(5ml，3m溶液)在二氧六环(26ml)和水(4.2ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌24小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1-1:1)纯化残余物以获得橙色固体状的化合物50(160mg，14％)。
[0672]
hplc-ms[m+h]
+
376.24；mp:214-218℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.86-8.78(m,1h),7.93(d,j＝9.2hz,1h),7.91-7.81(m,1h),7.83-7.68(m,3h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),4.48(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.14(ddd,j＝13.9,11.5,2.9hz,2h),2.70-2.48(m,4h),2.05(dd,j＝13.4,3.9hz,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.70,157.40,156.73,147.60,
147.40,137.57,134.56,133.51,131.56,128.45,127.31,125.01,123.17,123.06,110.31,60.52,44.79,41.48,27.95,24.10,14.25。
[0673]
在一个实施方式中，合成化合物80(1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0674][0675]
将氢氧化钾的水溶液(4ml，5n溶液)加入至化合物50(乙基1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(130mg，0.3mmol)在二氧六环(4ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌2小时的一段时间。蒸发二氧六环并用37％的盐酸溶液使所得水性混合物酸化。无沉淀形成，并用dcm/isop(7:3)的混合物萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以获得黄色固体状的化合物80(112mg，100％)。hplc-ms[m+h]
+
348.15；mp:281-284℃；1h nmr(400mhz,d2o)δ9.15(d,j＝2.2hz,1h),8.94(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),8.57(d,j＝9.8hz,1h),8.38(d,j＝2.0hz,1h),8.27(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),8.17(t,j＝8.5hz,2h),7.64(d,j＝9.8hz,1h),4.52(dt,j＝14.1,4.2hz,2h),3.78(ddd,j＝14.0,11.0,3.0hz,2h),3.11(tt,j＝10.3,4.5hz,1h),3.03(s,3h),2.41(dt,j＝12.5,4.0hz,2h),2.08(qd,j＝10.8,5.5hz,2h)；
13
c nmr(126mhz,d2o)δ152.08,150.13,145.41,144.40,143.31,138.41,137.08,135.99,131.30,128.44,127.30,121.49,118.76,118.09,113.16,46.62,39.45,27.24,18.88。
[0676]
在一个实施方式中，合成化合物54(乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸酯)的方法如下所示：
[0677][0678]
将四(三苯基膦)钯(0)(207mg，0.18mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(1.3g，3.5mmol)、吡啶-4-基硼酸(480mg，3.9mmol)和碳酸铯(6.5ml，3m溶液)在二氧六环(33ml)和水(5.5ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物54(750mg，57％)。
[0679]
hplc-ms[m+h]
+
362.22；mp:84-87℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.72-8.64(m,2h),7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.89(d,j＝2.1hz,1h),7.84(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.80(d,j＝8.7hz,1h),7.64-7.59(m,2h),7.10(d,j＝9.2hz,1h),4.60(ddd,j＝13.3,3.6,1.8hz,1h),4.32(ddd,j＝13.2,4.8,3.2hz,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.40(m,1h),3.28(ddd,j＝13.5,10.8,3.0hz,1h),2.65(tt,j＝9.9,4.0hz,1h),2.21-2.09(m,1h),1.94-1.78(m,2h),1.75-1.59(m,1h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.67,157.46,
150.21,148.42,148.03,137.73,131.44,127.98,127.40,125.60,122.88,121.32,110.46,60.61,47.36,45.56,41.30,27.58,24.20,14.25。
[0680]
在一个实施方式中，合成化合物62(1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸盐酸盐)的方法如下所示：
[0681][0682]
将氢氧化钾的水溶液(14ml，5n溶液)加入至化合物54(乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-3-羧酸酯)(450mg，1.2mmol)在二氧六环(14ml)中的溶液中。使所述混合物在80℃搅拌4小时的一段时间。蒸发混合物并用37％的盐酸溶液使所得残余物酸化。用dcm/isop(7:3)的混合物萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空下蒸发以提供黄色残余物。将所述残余物在etoac中混悬并在0℃滴加盐酸在乙醚中的溶液(1.5ml，2n)以提供混悬液。通过过滤分离固体并分离橙色固体状的化合物62(74mg，51％)。
[0683]
hplc-ms[m+h]
+
334.19；mp:245-250℃；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j＝5.9hz,2h),8.69-8.66(m,1h),8.48-8.33(m,5h),7.72-7.62(m,1h),4.51-4.37(m,1h),4.37-4.38(m,1h),3.43-3.45(m,1h),2.90-2.81(m,1h),2.79-2.71(m,1h),2.09-2.00(m,1h),1.89-1.77(m,2h),1.76-1.62(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ174.53,173.46,153.82,148.22,143.30,141.81,130.76,128.76,123.72,121.86,114.61,113.92,65.37,52.17,48.94,26.96,24.28,15.63。
[0684]
在一个实施方式中，合成化合物55(乙基1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0685][0686]
将中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(250mg，0.69mmol)、吡啶-2-硼酸，频哪醇酯(290mg，1.39mmol)、溴化铜(100mg，0.69mmol)、碳酸铯(950mg，2.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(51mg，0.069mmol)置于烧瓶中。用n2对烧瓶脱气10分钟。添加无水dmf(25ml)并将所得混合物脱气另外10分钟，然后将反应混合物在100℃加热18小时的一段时间。添加水，并用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空中蒸发。通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化所得残余物以获得无色固体状的化合物55(167mg，46％)。
[0687]
hplc-ms[m+h]
+
362.24；mp:134-137℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.73-8.68(m,1h),8.30(d,j＝2.0hz,1h),8.22-8.16(m,1h),8.07-7.90(m,2h),7.84-7.74(m,2h),7.26-7.19
(m,1h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),4.54-4.48(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.33-3.10(m,2h),2.62(tt,j＝10.8,4.0hz,1h),2.11-2.02(m,2h),1.91-1.80(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ174.58,157.60,156.27,149.94,148.36,138.56,137.64,132.51,128.12,126.62,125.93,122.90,122.53,120.25,111.06,60.41,44.42,40.94,28.02,14.57。
[0688]
在一个实施方式中，合成化合物61(1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0689][0690]
将氢氧化钾(85mg，1.5mmol)加入至化合物55(乙基1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(100mg，0.3mmol)在meoh和水的混合物(2.2ml)中的溶液中。使混合物在室温下搅拌4小时。蒸发meoh并用乙酸使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空中蒸发。分离黄色固体状的化合物61(53mg，48％)。
[0691]
hplc-ms[m+h]
+
334.19；mp:280-283℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70-8.63(m,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.31-8.22(m,1h),8.12(d,j＝9.2hz,1h),8.07-7.99(m,1h),7.93-7.84(m,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.37-7.25(m,2h),4.49-4.41(m,2h),3.12-3.05(m,2h),2.48-2.42(m,1h),1.95-1.88(m,2h),1.60-1.50(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ176.84,157.68,156.31,149.91,148.49,138.42,137.61,132.31,128.03,126.61,125.90,122.82,122.47,120.21,111.02,44.71,41.90,28.54。
[0692]
在一个实施方式中，合成化合物57(1-(乙基1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0693][0694]
将四(三苯基膦)钯(0)(175mg，0.15mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(1.1g，3.03mmol)、吡啶-4-基硼酸(410mg，3.33mmol)和碳酸铯(6ml，3m溶液)在二氧六环(20ml)和水(4ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌20小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1-2:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物57(600mg，53％)。
[0695]
hplc-ms[m+h]
+
376.29；mp:287-289℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.01-8.90(m,2h),8.54-8.41(m,3h),8.35(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.65-7.52(m,2h),4.63-4.47(m,2h),4.10(q,j＝7.1hz,2h),2.88-2.72(m,5h),2.55-2.49(m,1h),2.05(dd,j＝14.0,4.1hz,2h),1.81-1.69(m,2h),1.21(t,j＝7.1,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ174.00,167.86,
148.76,131.98,131.88,129.28,129.16,125.46,123.87,122.09,114.11,112.91,73.90,60.63,46.74,34.61,28.03,19.61,14.55。
[0696]
在一个实施方式中，合成化合物56(1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸)的方法如下所示：
[0697][0698]
将氢氧化钾(300mg，5.33mmol)加入至化合物57(1-(乙基1-(4-甲基-6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(400mg，1.07mmol)在meoh和水的混合物(11ml)中的溶液中。使混合物在室温下搅拌4小时。蒸发meoh并用乙酸使所得水性混合物酸化。用etoac萃取水溶液，用无水na2so4干燥有机层，过滤并在高真空中蒸发。分离无色固体状的化合物56(300mg，85％)。
[0699]
hplc-ms[m+h]
+
348.23；mp:340-342℃；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.66-8.61(m,2h),8.23-8.18(m,1h),7.99-7.93(m,1h),7.87-7.82(m,2h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.21(bs,1h),4.52-4.43(m,2h),3.15-3.07(m,2h),2.66(s,3h),2.62-2.55(m,1h),1.96-1.89(m,2h),1.59-1.51(m,2h)；
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ176.65,157.53,150.36,148.50,147.39,146.09,130.13,127.95,127.64,123.37,122.73,121.32,111.13,44.09,40.26,27.83,19.29。
[0700]
在一个实施方式中，合成化合物58(乙基1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0701][0702]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(310mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌5小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 3:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物58(417.3mg，52％)。
[0703]
hplc-ms[m+h]
+
409.27；mp:150-152℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝9.1hz,1h),7.79-7.69(m,3h),7.44-7.34(m,2h),7.08-6.97(m,2h),4.47(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.2hz,2h),3.94(s,3h),3.13(ddd,j＝13.8,11.5,2.9hz,2h),2.59(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.11-1.99(m,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.73,157.28,153.86,151.43,146.71,137.59,134.29,133.52,
126.98,124.55,123.01,122.48,114.64,113.72,110.26,60.52,56.40,44.87,41.48,27.94,14.23。
[0704]
在一个实施方式中，合成化合物59(乙基1-(6-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0705][0706]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.083mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸(341mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 3:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物59(400mg，57％)。
[0707]
hplc-ms[m+h]
+
425.24；mp:145-147℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝9.1hz,1h),7.79-7.65(m,4h),7.58-7.49(m,1h),7.06-6.97(m,2h),4.47(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.95(s,3h),3.13(ddd,j＝13.8,11.5,2.9hz,2h),2.59(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.11-1.99(m,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.73,157.29,154.14,137.59,137.12,134.48,133.35,132.04,128.70,127.00,126.09,124.56,123.02,122.81,112.34,110.27,60.52,56.28,44.87,41.48,27.94,14.23。
[0708]
在一个实施方式中，合成化合物60(乙基1-(6-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0709][0710]
将四(三苯基膦)钯(0)(135mg，0.12mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(840mg，2.33mmol)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(470mg，2.56mmol)和碳酸铯(4.2ml，3m溶液)在二氧六环(22ml)和水(3.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物60(500mg，51％)。
[0711]
hplc-ms[m+h]
+
421.29；mp:151-153℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.81-7.67(m,3h),7.24-7.15(m,2h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),6.96(m,1h),4.47(dt,j＝13.4,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.98(s,3h),3.93(s,3h),3.12(ddd,j＝13.8,
11.4,2.8hz,2h),2.59(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.11-1.99(m,2h),1.90-1.75(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.76,157.27,149.20,148.39,137.53,134.90,134.01,128.86,126.90,124.49,123.06,119.29,111.55,110.35,110.20,60.51,55.99,44.90,41.50,27.95,14.24。
[0712]
在一个实施方式中，合成化合物63(乙基1-(6-(4-氯-3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0713][0714]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(300mg，1.7mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌17小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac6:1-4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物63(510mg，75％)。
[0715]
hplc-ms[m+h]
+
413.19；mp:115-116℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝9.1hz,1h),7.84-7.63(m,3h),7.55-7.40(m,2h),7.41-7.33(m,1h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.7,4.0hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.24-3.10(m,2h),2.60(tt,j＝11.0,3.9hz,1h),2.05(dd,j＝13.5,3.7hz,2h),1.88-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.66,159.35,157.38,141.63,137.68,130.78,128.36,127.49,125.16,123.19,122.89,119.44,119.30,114.98,114.81,110.38,60.54,44.81,41.44,27.95,14.25。
[0716]
在一个实施方式中，合成化合物64(乙基1-(6-(3-氯苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0717][0718]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、(3-氯苯基)硼酸(284mg，1.8mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌16小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 6:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物64(510mg，80％)。
[0719]
hplc-ms[m+h]
+
395.21；mp:117-120℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.1hz,1h),7.80-7.73(m,3h),7.66(bs,1h),7.55(d,j＝7.7,1h),7.38(m,1h),7.30(d,j＝7.9hz,
1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.4,4.0hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.20-3.09(m,2h),2.60(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.05(dd,j＝13.3,3.8hz,2h),1.88-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.72,157.46,147.82,142.82,137.64,134.69,133.43,130.01,128.62,127.16,127.10,126.86,125.27,125.13,122.98,110.29,60.53,44.80,41.50,27.96,14.27。
[0720]
在一个实施方式中，合成化合物65(乙基1-(6-(4-氯苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0721][0722]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、(4-氯苯基)硼酸(284mg，1.8mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌24小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1-2:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物65(390mg，60％)。
[0723]
hplc-ms[m+h]
+
395.21；mp:160-164℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝9.1hz,1h),7.81-7.69(m,3h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.02(d,j＝9.1hz,1h),4.53-4.44(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.22-3.04(m,2h),2.60(tt,j＝11.1,4.0hz,1h),2.05(dd,j＝13.5,3.8hz,2h),1.88-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.63,166.58,154.29,139.28,137.63,133.01,128.94,128.44,128.24,127.80,126.46,125.01,122.88,110.32,60.56,44.96,41.38,27.96,14.25。
[0724]
在一个实施方式中，合成化合物66(乙基1-(6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0725][0726]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、(43-(三氟甲基)苯基)硼酸(345mg，1.7mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌24小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac4:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物66(520mg，75％)。
[0727]
hplc-ms[m+h]
+
429.22；mp:135-136℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.97-7.90(m,2h),7.87-7.74(m,4h),7.62-7.53(m,2h),7.04(d,j＝9.1hz,1h),4.50(dt,j＝13.6,4.0hz,
2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.15(t,j＝12.3hz,2h),2.61(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.06(dd,j＝13.4,3.7hz,2h),1.89-1.77(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ199.02,174.68,157.41,141.73,137.69,131.57,131.31,131.05,130.24,129.24,128.64,127.25,125.40,123.73,123.53,122.98,110.36,60.54,44.83,41.46,27.96,14.24。
[0728]
在一个实施方式中，合成化合物67(乙基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸酯)的方法如下所示：
[0729][0730]
将四(三苯基膦)钯(0)(127mg，0.11mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(800mg，2.3mmol)、吡啶-4-基硼酸(310mg，2.5mmol)和碳酸铯(4ml，3m溶液)在二氧六环(20ml)和水(3.4ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 1:2)纯化残余物。将产物从isop重结晶并分离黄色固体状的化合物67(279mg，50％)。
[0731]
hplc-ms[m+h]
+
348.20；mp:145-147℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.67-8.62(m,2h),7.93(d,j＝9.0hz,1h),7.90-7.79(m,3h),7.61-7.56(m,2h),6.78(d,j＝8.9hz,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),4.03-3.64(m,4h),3.30-3.20(m,1h),2.39-2.31(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.18,167.28,150.15,148.04,137.81,131.05,128.26,126.75,125.93,122.64,121.31,110.82,61.07,49.40,46.58,43.05,28.69,14.23。
[0732]
在一个实施方式中，合成化合物68(乙基1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0733][0734]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、苯并[b]噻吩-2-基硼酸(323mg，1.8mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌24小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac8:1)纯化残余物以获得浅棕色固体状的化合物68(100mg，12％)。
[0735]
hplc-ms[m+h]
+
417.20；mp:199-201℃；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02-7.86(m,3h),7.89-7.69(m,3h),7.58(s,1h),7.39-7.27(m,2h),7.02(d,j＝9.1hz,1h),4.49(dt,j＝13.8,4.0hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.21-3.09(m,2h),2.60(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),
2.10-2.01(m,2h),1.88-1.76(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.66,169.30,144.30,140.91,140.07,139.32,137.62,127.99,127.97,124.70,124.52,124.15,123.40,122.22,118.95,110.37,60.55,44.82,41.43,27.96,14.25。
[0736]
在一个实施方式中，合成化合物69(乙基1-(6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0737][0738]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(345mg，1.8mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌22小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac6:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物69(509mg，70％)。
[0739]
hplc-ms[m+h]
+
429.15；mp:168-170℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58-8.30(m,2h),7.96-7.85(m,2h),7.82-7.75(m,1h),7.75-7.60(m,3h),7.49(d,j＝7.6hz,1h),4.62-4.48(m,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),3.59-3.48(m,2h),2.84(tt,j＝10.5,6.1hz,1h),2.05(dd,j＝14.1,3.7hz,2h),1.85-1.71(m,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ178.71,144.41,137.97,137.68,137.50,133.75,133.42,133.18,132.40,132.11,131.42,131.37,130.69,127.97,125.53,118.45,51.79,44.63,32.72,19.30。
[0740]
在一个实施方式中，合成化合物70(乙基1-(6-(2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0741][0742]
将四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.6mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(345mg，1.8mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(15ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌21小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 6:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物70(564mg，75％)。
[0743]
hplc-ms[m+h]
+
445.12；mp:161-164℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49-8.37(m,2h),8.04(d,j＝2.0hz,1h),7.90-7.83(m,1h),7.68-7.48(m,5h),4.60-4.51(m,2h),4.10(q,j＝7.1hz,2h),3.58-3.45(m,2h),2.84(ddt,j＝15.0,10.6,4.7hz,1h),2.05(dd,j＝13.6,3.9hz,2h),1.85-1.70(m,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.44,
151.64,146.13,143.11,137.78,134.27,133.37,131.41,129.48,127.79,127.41,121.60,120.82,120.31,111.09,60.98,47.85,39.73,27.90,14.16。
[0744]
在一个实施方式中，合成化合物71(乙基1-(6-(4-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0745][0746]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-2-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(311mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物71(442mg，65％)。
[0747]
hplc-ms[m+h]
+
409.24；mp:93-96℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.78-7.67(m,3h),7.40-7.31(m,1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),6.82-6.71(m,2h),4.50(dt,j＝13.4,3.9hz,2h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),3.84(s,3h),3.22-3.10(m,2h),2.62(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.07(dd,j＝13.5,3.8hz,2h),1.92-1.77(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.72,164.17,161.73,157.65,137.71,131.51,127.44,126.44,122.66,109.94,107.24,107.03,99.58,99.33,60.50,55.80,45.04,41.48,27.91,14.24。
[0748]
在一个实施方式中，合成化合物72(乙基1-(6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0749][0750]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(402mg，1.83mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物72(749mg，98％)。
[0751]
hplc-ms[m+h]
+
459.10；mp:137-141℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.86(d,j＝2.4hz,2h),7.80-7.72(m,3h),7.09(d,j＝8.6hz,1h),7.04(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.5,4.0hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.96(s,3h),3.25-3.10(m,2h),2.62(tt,j＝10.9,4.0hz,1h),2.12-2.02(m,2h),1.92-1.77(m,2h),1.27(t,j＝7.2hz,
3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.57,156.67,132.90,132.14,131.49,128.56,128.44,127.74,125.65,125.03,124.66,122.84,122.32,119.25,118.94,112.48,110.39,60.58,56.13,45.14,41.27,27.93,14.23。
[0752]
在一个实施方式中，合成化合物73(乙基1-(6-(4-氯-3-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0753][0754]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(371mg，1.99mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌5小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物73(420mg，60％)。
[0755]
hplc-ms[m+h]
+
425.18；mp:146-148℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28-7.94(m,2h),7.85-7.68(m,2h),7.47-7.40(m,1h),7.21-7.13(m,2h),7.08-7.01(m,1h),4.55-4.45(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.99(s,3h),3.39-3.21(m,2h),2.64(tt,j＝10.7,4.1hz,1h),2.19-2.02(m,2h),1.96-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.45,156.67,155.22,131.79,130.44 130.02,125.14,122.53,121.55,119.97,112.73,110.83,110.49,108.10,100.68,60.67,56.25,45.41,41.06,27.91,14.24。
[0756]
在一个实施方式中，合成化合物74(乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0757][0758]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(43-氟苯基)硼酸(280mg，1.99mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌7小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 4:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物74(421mg，62％)。
[0759]
hplc-ms[m+h]
+
379.24；mp:120-123℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝9.2hz,1h),7.91-7.74(m,3h),7.53-7.31(m,3h),7.08-6.98(m,2h),4.49(dt,j＝13.5,4.0hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.27-3.11(m,2h),2.61(tt,j＝10.9,4.0hz,1h),2.07(dd,j＝
13.5,3.8hz,2h),1.91-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.64,164.25,162.30,157.03,143.15,138.01,133.92,130.29,128.89,125.24,122.85,122.60,122.61,113.73,110.34,60.57,44.99,41.38,27.95,14.26。
[0760]
在一个实施方式中，合成化合物75(乙基1-(6-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0761][0762]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(345mg，1.99mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac4:1)纯化残余物以获得无色固体状的化合物75(664mg，97％)。
[0763]
hplc-ms[m+h]
+
413.16；mp:143-146℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝9.2hz,1h),7.86(m,1h),7.78-7.65(m,3h),7.55-7.44(m,1h),7.26-7.17(m,1h),7.04(d,j＝9.2hz,1h),4.49(dt,j＝13.5,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.25-3.14(m,2h),2.62(tt,j＝10.8,4.0hz,1h),2.07(dd,j＝13.5,3.8hz,2h),1.91-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.55,158.70,156.23,138.07,129.05,126.64,126.57,125.11,122.74,121.37,117.17,116.95,116.74,110.45,60.59,45.09,41.26,27.92,14.23。
[0764]
在一个实施方式中，合成化合物76(乙基1-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0765][0766]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(305mg，1.99mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物76(515mg，79％)。
[0767]
hplc-ms[m+h]
+
392.26；mp:105-107℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.22-8.12(m,1h),7.90(d,j＝9.1hz,1h),7.84-7.61(m,4h),7.05-6.95(m,2h),4.48(dt,j＝13.6,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),4.00(s,3h),3.13(ddd,j＝13.9,11.4,2.8hz,2h),2.59(tt,j
＝11.0,4.0hz,1h),2.04(dd,j＝13.4,3.8hz,2h),1.89-1.74(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.73,161.01,157.46,147.41,145.38,138.51,137.62,130.78,130.58,127.46,126.28,124.54,122.69,117.14,110.00,60.50,53.53,44.89,41.52,27.92,14.24。
[0768]
在一个实施方式中，合成化合物77(乙基1-(6-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0769][0770]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(280mg，1.99mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1)纯化残余物以获得黄白色固体状的化合物77(540mg，86％)。
[0771]
hplc-ms[m+h]
+
380.21；mp:113-115℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77-8.74(m,1h),8.43(d,j＝2.7hz,1h),7.93(d,j＝9.2hz,1h),7.86-7.71(m,3h),7.70-7.64(m,1h),7.05(d,j＝9.2hz,1h),4.50(dt,j＝13.9,3.9hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.15(ddd,j＝13.8,11.4,2.9hz,2h),2.61(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.11-2.00(m,2h),1.88-1.77(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.65,161.07,158.52,157.55,143.94,138.18,137.64,136.20,129.84,128.29,127.52,125.71,122.96,120.87,110.49,60.55,44.72,41.43,27.93,14.23。
[0772]
在一个实施方式中，合成化合物78(乙基1-(6-(3-氟吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0773][0774]
将四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.08mmol)加入至中间体1(乙基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(600mg，1.66mmol)、(3-氟吡啶-4-基)硼酸(280mg，1.99mmol)和碳酸铯(3ml，3m溶液)在二氧六环(16ml)和水(2.6ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌6小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac2:1-1:2)纯化残余物以获得黄色固体状的化合物78(100mg，16％)。
[0775]
hplc-ms[m+h]
+
380.16；mp:97-101℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.63-8.51(m,1h),8.47(d,j＝5.0hz,1h),8.08-7.85(m,3h),7.83-7.75(m,1h),7.49(m,1h),7.05(d,j＝
9.3hz,1h),4.57-4.47(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.29-3.12(m,2h),2.63(tt,j＝10.8,4.0hz,1h),2.07(dd,j＝13.4,3.9hz,2h),1.90-1.76(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.52,171.94,165.46,146.00,145.95,139.17,138.91,135.76,132.10,129.87,128.02,126.84,124.01,122.50,110.41,60.59,44.95,41.28,27.93,14.23。
[0776]
在一个实施方式中，合成中间体2化合物(甲基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0777][0778]
将dipea(5ml)加入至2-氯-6-溴喹啉(1g，4.1mmol)和异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate，4-哌啶甲酸甲酯)(650mg，4.5mmol)在1-buoh(20ml)中的混悬液中，并使所述混合物在130℃搅拌24小时的一段时间。蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化所得残余物以获得黄白色固体状的中间体2(572mg，98％)。
[0779]
在一个实施方式中，合成化合物79(甲基1-(6-(吡啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)的方法如下所示：
[0780][0781]
将四(三苯基膦)钯(0)(80mg，0.07mmol)加入至中间体2(甲基1-(6-溴代喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯)(480mg，1.39mmol)、吡啶-4-基硼酸(285mg，1.66mmol)和碳酸铯(2.4ml，3m溶液)在二氧六环(10ml)和水(2ml)的混合物中的搅拌混悬液中。使所述混悬液在80℃搅拌5小时的一段时间。高真空蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，石油醚/etoac 2:1)纯化残余物。将不纯产物溶于热isop，趁热过滤并使滤液在0℃冷却。通过过滤收集产物晶体。分离黄白色固体状的产物化合物79(204mg，42％)。
[0782]
hplc-ms[m+h]
+
348.13；mp:153-155℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.70-8.61(m,2h),7.93(d,j＝9.2hz,1h),7.87(d,j＝2.1hz,1h),7.85-7.73(m,2h),7.62-7.55(m,2h),7.04(d,j＝9.2hz,1h),4.50(dt,j＝13.4,3.9hz,2h),3.71(s,3h),3.15(ddd,j＝13.9,11.5,2.9hz,2h),2.63(tt,j＝11.0,4.0hz,1h),2.05(dd,j＝13.5,3.8hz,2h),1.89-1.80(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ175.05,157.59,150.22,148.44,148.03,137.74,131.49,128.01,127.40,125.62,122.91,121.32,110.36,51.79,44.69,41.32,27.92。
[0783]
在一个实施方式中，通式i的优选化合物如下所示：
[0784]
1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0785]
乙基1-(6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0786]
乙基1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0787]
1-(6-(3-氟-4-异丙氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0788]
1-(6-(3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0789]
乙基1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0790]
乙基1-(6-(2-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0791]
1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0792]
乙基1-(6-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯盐酸盐；
[0793]
乙基1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0794]
乙基1-(6-(3-羟基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0795]
1-(6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸；
[0796]
乙基1-(6-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0797]
乙基1-(6-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0798]
乙基1-(6-(3-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0799]
乙基1-(6-(4-氯-3-氟苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0800]
乙基1-(6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[0801]
乙基1-(6-(4-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸酯；或者
[0802]
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、n-氧化物、立体异构体、立体异构体，具体地非对映异构体、对映异构体或阻转异构体或其混合物、多晶型物或酯。
[0803]
实施例2
[0804]
在一个实施方式中，如下实施了体外细胞毒性测定。使用用于细胞存活力评价的四唑还原测定(如cory a.等人(cancer commun.1991,3(7),207-212)所述的mts还原)，在hepg2细胞系中进行体外细胞毒性测定。在37℃和5％co2下，在培养基(具有glutamax、10％fbs、1％pen/strep和dmso的低葡萄糖dmem)中，在96孔板中实施测定48h。将细胞暴露于连续稀释(通常2倍稀释)的8个不同化合物浓度，加阳性对照(已知将细胞存活力降低50％以上的浓度的化合物)和阴性对照(培养基)。每个条件测定6个重复的孔。在dmso制备20mm的化合物储液，在任何可能的情况下，过滤灭菌，等分并在-20℃储存。所测试的最大化合物浓度取决于它在培养基中的溶解度以及在不损失细胞存活力的情况下所允许的最大dmso百分比。在培育期结束时，添加四唑试剂(来自promega的celltiter 水溶液(aq
ueous solution))；将细胞培育另外3小时以促进活细胞将四唑还原为甲瓒。通过在分光光度计酶标仪中读取的490nm吸收值评价所产生的可溶性甲瓒的量。来自阴性对照孔的平均吸光值对应于100％细胞存活力；然后，将得自每个测试条件的吸光值转换为细胞存活力百分比-将这些结果对化合物浓度作图并进行非线性回归拟合。在任何可能的情况下，将ic
50
计算为将细胞存活力降低50％的化合物浓度。
[0805]
实施例3
[0806]
在一个实施方式中，如下实施了结核分枝杆菌敏感性测定rema。通过基于palomino jc等人(mycobacterium tuberculosis antimicrob.agents chemother.2002,46,8,2720-2722)的rema(刃天青微量滴定测定)方法，通过将敏感性h37rv结核分枝杆菌，具体地结核分枝杆菌株atcc25618暴露于不同化合物并评价其生长抑制来获得结核分枝杆
菌敏感性。在37℃，在middlebrook 7h9培养基中，在96孔板中进行测定6天。将细胞暴露于以两倍连续稀释的8个不同化合物浓度；将培养基用作阴性对照并且获得2个阳性对照：处于已知抑制生长的浓度的利福平和处于8个不同浓度，从无生长抑制至完全生长抑制的莫西沙星。在dmso中以比所测试的最大浓度高至少40x的浓度制备化合物储液。在培育期结束时，添加刃天青并将细胞培育另外2天，从而每当发生生长时，促进刃天青的颜色从蓝色变为粉红色。记录颜色并将其中未观察到变色(最后一个蓝色的孔)的最低浓度认为是该化合物在结核分枝杆菌中的最低抑制浓度(mic)。
[0807]
实施例4
[0808]
在一个实施方式中，如下实施了代谢稳定性测定。通过在96-孔板中，以每个40μl的5个等份(每个时间点1个)在肝脏微粒体培养基中培育测试化合物来评价代谢稳定性。该培养基在每ml磷酸盐缓冲液(100mm，ph 7.4)中含有mgcl2(3.3mm)、nadph-辅因子系统(nadph(3mm)、葡糖-6-磷酸(5.3mm)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(0.67单位/ml))和0.42mg肝脏微粒体蛋白。通过用磷酸盐缓冲液替换nadph-辅因子系统来实施对照培育。将测试化合物(1μm，最终溶剂浓度1.6％)与微粒体在37℃和100rpm轨道振荡下培育。作为参考化合物同时培育丙米嗪和普萘洛尔。每个反应重复实施两次。在60分钟内分析了5个时间点。通过向培育等份添加12体积的90％的乙腈水溶液，随后通过离心使蛋白沉降来终止反应。使用具有反相hplc柱，偶联了串联质谱仪api 3000(pe sciex)的shimadzu vp hplc系统分析上清液。以正和负离子模式使用turboionspray源。使用analyst 1.5.2软件(pe sciex)实施数据采集和分析。对每个测试和参考化合物使用线性回归分析，在ln(auc)相对于时间的图中确定了消除常数(k
el
)、半衰期(t
1/2
)和内在清除率(cl
int
)。
[0809]
实施例5
[0810]
在一个实施方式中，如下实施了分布系数(logd)确定测定。在eppendorf-型聚丙烯微管中培育测试化合物，重复三次：将5μl等份的每种测试化合物的10mm dmso储液添加至含有500μl磷酸盐缓冲盐水(ph 7.4)和500μl辛醇的先前彼此饱和的混合物中。使溶液在旋转器中以30rpm混合1小时。通过离心确保相分离。用40％乙腈的水溶液将辛醇相稀释100-倍以用于分析，并且在不稀释的情况下分析水相。将甲苯达唑用作参考化合物。在具有反相柱，偶联了串联质谱仪api 3000(pe sciex)的shimadzu vp hplc系统中分析所有样品(两相)。以正离子模式使用turboionspray离子源。使用analyst 1.5.2软件实施数据采集和分析。根据以下方程，将测试化合物的分布系数计算为在两种溶剂中的分配比(d)的对数。
[0811][0812]
其中：s
o-辛醇相中化合物的峰面积
[0813]sp-磷酸盐缓冲盐水相中化合物的峰面积
[0814]
实施例6
[0815]
在一个实施方式中，如下实施pka确定测定。将化合物给出质子的倾向测量为其酸性电离常数(解离常数)或者ka。表示酸度的更实用的尺度是pka，它是ka的负对数(pka＝-logka)。根据pion inc.和sirius analytical inc.所提供的用于pka测量的技术规程，通
过电位滴定评价了测试化合物和3种参考化合物的pka确定。简要地，基于25℃时的电势酸碱滴定，通过ph-度量法确定了化合物的pka。将测试和参考化合物溶于nacl的酸化meoh-水(1:4)溶液(150mm，ph 2)并用10mm naoh meoh-水(1:4)溶液缓慢滴定。将滴定期间作为所使用的naoh体积的函数的所记录的溶液ph用于构建滴定曲线。将不存在任何化合物的情况下酸化的nacl溶液的滴定用于空白作图。在滴定曲线的每个点，作为naoh流速(恒定值)与ph升高速度的比值计算缓冲能力。根据缓冲能力相对于ph所产生的图将pka值确定为最大缓冲能力。ph-度量法允许测量2至12范围内的pka。使用smartloggerii1.0.14软件(beckman coulter)实施数据采集和分析。使用graphpad prism 5.01和excel 2010软件进行数据分析。
[0816]
实施例7
[0817]
在一个实施方式中，如下实施人血浆中稳定性(ps)测定。将测试化合物(1μm，最终dmso浓度1％)在37℃以100rpm轨道振荡在5等份，每等份70μl(每个时间点一个)中培育，重复两次。已分析了120分钟内的5个时间点。同时分析两种参考化合物。通过添加420μl乙腈-水混合物(90:10)终止反应，并通过离心实现后续血浆蛋白沉降。在具有反相柱，偶联了串联质谱仪api 3000(pe sciex)的shimadzu vp hplc系统中分析上清液。使用turboionspray离子源的正和负离子模式两者。使用analyst 1.5.2软件(pe sciex)实施数据采集和分析。计算在血浆中培育后剩余的测试化合物的百分比和它们的半衰期(t
1/2
)。
[0818]
实施例8
[0819]
在一个实施方式中，如下实施人血浆蛋白结合(ppb)测定。在多用途96-孔透析单元(htd96b透析器)中实施测定。每个单个孔单元由通过具有预定孔径(mwco 12-14kda)的垂直排列的透析膜分隔的2个室组成。将120μl添加化合物(1μm，1％最终dmso浓度)的未稀释血浆加入至一个室，并将相同体积的磷酸盐缓冲盐水ph 7.4加入至另一个室。用粘性密封薄膜覆盖htd96b透析器并在37℃和100rpm轨道振荡下培育5小时。同时还作为参考化合物评价了维拉帕米。对于样品制备，将每个室的内容物等份与相同体积的空白相对基质混合。为了定义该测定期间化合物的非特异性损失，通过将加样血浆等份与无透析的空白缓冲液混合产生标准溶液。用100％乙腈将样品稀释10-倍，并随后通过离心使血浆蛋白沉降。使用具有反相柱，偶联了串联质谱仪api 3000(pe sciex)的shimadzu vp hplc系统分析上清液。使用turboionspray离子源的正和负离子模式两者。使用analyst 1.5.2软件(pe sciex)实施数据采集和分析。
[0820]
使用以下方程计算血浆蛋白结合的化合物的百分比及其回收率：
[0821][0822][0823]
使用在3个样品(缓冲液、血浆和标准溶液中)的定量中对于每个化合物所获得的值，计算血浆蛋白结合的化合物的百分比及其回收率。
[0824]
实施例9
[0825]
在一个实施方式中，实施pampa测定。根据pion inc.pampa explorer
tm
手册实施
pampa测定的所有步骤。该测定的主要原理在于化合物在具有水性缓冲液的供体室中的培育，所述供体室与具有另一种缓冲液的受体室通过固定在过滤支持器上的磷脂或烃膜分隔。在测试后，测量相应供体和受体室中的浓度并计算渗透性。使用git-0磷脂混合物模拟git模型。将维拉帕米和奎尼丁(高渗透性)和雷尼替丁(低渗透性)用作参考化合物。测试所有化合物，重复四次。将含有50μm测试化合物(最终0.5％dmso浓度)的prisma ht缓冲液(ph 7.4)加入至供体室。将受体槽缓冲液(acceptor sink buffer)加入至每个受体室。在不搅拌的情况下在室温下培育4小时。在培育后，将来自两个室的等份转移至光学uv-vis板并以4nm步长记录202-500nm的范围内的吸光值。通过lc-ms/ms评价具有低uv-vis信号的化合物(使用具有反相hplc柱，偶联串联质谱仪api 3000(pe sciex)的shimadzu vp hplc系统并且以正离子模式使用turboionspray离子源；使用analyst 1.5.2软件(pe sciex)进行数据采集和分析)。
[0826]
然后，使用以下公式计算表观渗透系数。
[0827][0828]vd-供体孔中输送缓冲液的体积(0.3ml)；
[0829]
面积-插入物中脂质的表面积(插入物的有效生长面积-0.3sq.cm)；
[0830]
时间-测定时间，秒；
[0831]
[药物]
acc-受体孔中测试化合物的最终od；
[0832]
[药物]
d-供体孔中测试化合物的起始od；
[0833]
对每个化合物计算表观渗透系数(logp
app
)。
[0834]
在一个实施方式中，例如，当在实施例2所述的细胞毒性测定中测试时，本公开所述的化合物通常具有不小于50μm的ic
50
值。
[0835]
在一个实施方式中，当在实施例3所述的敏感性测定中测试时，本公开所述的化合物通常可以具有小于15.6μm的mic。当在实施例3所述的测定中测试时，本公开所述的化合物可以具有3.91μm至15.6μm之间的mic。
[0836]
在一个实施方式中，在如以上所描述的实施例2和3中所列的测定中测试本公开所述的化合物并且获得以下结果：
[0837]
表1-所选化合物的rema和ic
50
结果
[0838]
[0839][0840]
在表1中，rema和细胞毒性的结果如下所示：
[0841][0842]
表2-所选化合物的rema和ic
50
结果
[0843][0844]
在表2中，rema和细胞毒性的结果如下所示：
[0845][0846]
在一个实施方式中，本公开的化合物已显示在标准rema测定(palomino jc等人,mycobacterium tuberculosis antimicrob.agents chemother.2002,46,8,2720-2722)中以不大于15.6μm的最小抑制浓度(mic)抑制结核分枝杆菌的生长。意外地，本公开的化合物提供了不超过15.6μm的mic。更意外地，本公开的更好结果的实施方式具有不超过7.8μm的mic。还发现本公开的化合物对hepg2细胞系无细胞毒性，在人微粒体中代谢稳定，在血浆中稳定且在胃肠道并联人工膜下相对可渗透。已描述了logd和pka。所公开的化合物是有前景的抗分枝杆菌试剂。
[0847]
在一个实施方式中，在如以上所描述的实施例4中所列的测定中测试了本公开的化合物并且获得以下结果。
[0848]
表3-所选化合物的cl
int
和t
1/2
结果
[0849]
[0850]
n.d.＝未确定
[0851]
在一个实施方式中，在如以上所描述的实施例5、6、7、8和9中所列的测定中测试了本公开的化合物并且获得了以下结果：
[0852]
表4-所选化合物的其它生物学数据
[0853]
[0854][0855]
n.d.-未确定。
[0856]
每当在本文档中使用时，术语“包含”旨在表示所提及的特征、整数、步骤、组件的存在，但是不排除一种或多种其它特征、整数、步骤、组件或它们的组的存在或添加。
[0857]
本领域那些技术人员将理解除非本文另外说明，否则所描述的步骤的具体顺序仅是说明性的并且可以在不背离本公开的情况下改变。因此，除非另作说明，否则所描述的步骤是无序的，从而表示当可能时，可以以任何方便或所期望的顺序实施所述步骤。
[0858]
本公开不应以任何方式视为受限于所描述的实施方式，并且本领域技术人员将预见对其修改的多种可能性。上述实施方式是可组合的。
[0859]
所附权利要求进一步陈述了本公开的特定实施方式。