氟维司群前药的制作方法

1.本发明涉及氟维司群前药及其制备方法。本公开文本还涉及氟维司群前药的药物组合物和使用该药物组合物的治疗方法。


背景技术：

2.氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂，商品名为faslodex
tm
，用于治疗绝经后妇女在抗雌激素治疗后疾病进展过程中的激素受体阳性转移性乳腺癌。氟维司群对他莫昔芬治疗失败的患者具有临床疗效。因此，在众多治疗乳腺癌的药物中，氟维司群是他莫昔芬失败后唯一可广泛用于临床治疗的抗雌激素药物，开创了治疗激素敏感性乳腺癌的新途径。由于氟维司群的溶解度差和口服生物利用度差，目前该药物通过肌内注射油基氟维司群制剂进行给药。faslodex
tm
产品被批准在第1、15、29天通过肌内注射给药，此后每月一次。这种注射剂含有高达10％的可用作麻醉水平的苯甲醇，而蓖麻油用作释放速率调节剂，由于其具有高粘度，注射时可能会感到疼痛。根据fda药物批准摘要，观察到注射部位反应和潮热。
3.氟维司群是一种高度亲脂性分子，几乎不溶于水。这限制了其生物利用度。溶解度差的药物通常表现出较差的生物利用度，需要高剂量给药才能达到治疗有效的药物血液水平。
4.us6,774,122 b2描述了以水悬浮液形式肌内注射氟维司群不适合使用的情形。那些悬浮液在注射部位导致广泛的局部组织刺激以及由于存在固体颗粒形式的氟维司群而导致的不良释放曲线。
5.前药的使用允许技术人员改变生物活性化合物的一种或多种性质。前药包括生物活性母体化合物的化学衍生物，其在给药后最终会在体内释放活性母体化合物。活性药物的释放速率受几个因素的影响，包括连接母体生物活性化合物和前药载体的接头的水解速率。
6.wo2016/004166 a1公开了用于治疗乳腺癌的基于硼的氟维司群前药。该申请还公开了提高氟维司群的生物利用度以使其对他莫昔芬耐药性乳腺癌更有效的治疗方式的需要。尽管氟维司群具有临床疗效，但氟维司群的效用受到单次注射给药量和生物利用度降低的限制。
7.j.med.chem.,2016,59(17),pp.8134-8140公开了氟维司群经历快速和广泛的o-葡萄糖醛酸化和o-硫酸化以形成无活性且水溶性的极性ii相代谢物。
8.因此，本发明的一个目的是提供一种化合物或其盐，其可以克服上述挑战并在体内快速代谢产生氟维司群。


技术实现要素：

9.在一个实施方式中，本发明涉及式i的化合物
[0010][0011]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0012]
其中r1为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0013]
r2独立地选自于包括以下基团的组：
[0014]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0015]
2)其中每个r
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
[0016]
3)其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0017]
4)氨基酸，其中所述氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0018]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0019]
[0020]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0021]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0022]
r8独立地选自包括以下基团的组：
[0023]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0024]
2)其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；或者r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、-c(o)-氨基酸、羧基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；
[0025]
3)其中r
27
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；
[0026]
4)其中r
28
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自于甲酰基、卤素、磷酸酯、氰基、硝基或氨基；
[0027]
5)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0028]
在另一个实施方式中，本发明涉及式vi的化合物
[0029][0030]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0031]
其中r
10
为其中r
28
选自于包含任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自甲酰基、卤素、磷酸酯、氰基、硝基、氨基、羟基、杂环烷基或烷氧基；并且
[0032]r11
为氢或其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基、芳基羰基所组成的组；但当r
11
为氢时，r
10
不是甲基或乙基。
[0033]
在另一个实施方式中，本发明涉及式viii的化合物
[0034][0035]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0036]
其中r
13
选自包含氢或烷基；并且
[0037]r14
选自包含任选取代的烷基、杂环烷基或芳基的组；其中一个或多个取代基选自烷基、烷氧基、卤素、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基或羟基的组。
[0038]
在另一个实施方式中，本发明涉及式ix的氟维司群的前药
[0039][0040]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0041]
其中s选自于o、c或n；并且
[0042]
t选自包括任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基、的组；其中一个或多个取代基选自烷基或烷氧基。
[0043]
在另一个实施方式中，本发明涉及式x的氟维司群的前药
[0044][0045]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0046]
其中q选自于c或n；并且
[0047]
当q为c时，p1独立地选自任选取代的烷基或任选取代的其中上的取代基为烷基；并且p2和p3独立地选自氢或烷基；并且
[0048]
当q为n时，p2独立地选自任选取代的烷基，任选取代的其中上的取代基为烷基；p1为氢并且p3为任选取代的烷基。
[0049]
在另一个实施方式中，本发明涉及式xi的化合物
[0050][0051]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0052]
其中r
15
和r
16
一起形成环状结构；其中所述环状结构选自于任选取代的环烷基或杂环烷基；其中一个或多个取代基选自烷基、烷氧基、卤素、氨基或羟基；m和n可独立地为1至3。
[0053]
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式xi的化合物，其中m和n均为1或2。
[0054]
在另一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：氟维司群前药及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐和溶剂化物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0055]
本公开文本的药物组合物可以是本领域技术人员已知的任何形式。本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔或通过植入的储库给药，优选口服给药或注射给药。
[0056]
在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物在制备如上所述的药物制剂中的用途，用于治疗乳腺或生殖道的良性或恶性疾病，优选治疗乳腺癌。
[0057]
在另一个实施方式中，本发明提供用于治疗乳腺或生殖道的良性或恶性疾病、优选治疗乳腺癌的化合物。
具体实施方式
[0058]
如本文所用，术语“前药”是指在给药后通过化学或生理过程在体内释放生物活性化合物的前体化合物。前药本身可能缺乏或拥有所需的生物活性。
[0059]
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个或一种引用物。
[0060]
如本文所用的术语“约”在涉及可测量值时，意在涵盖与指定值的偏差
±
10％，优选
±
5％，更优选
±
1％，进一步更优选
±
0.1％。
[0061]
术语“癌症”是指包括实体癌、淋巴瘤和白血病在内的病症。不同类型癌症的例子包括但不限于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、胸膜癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、肛门癌、胆管癌、胃肠道类癌瘤、食道癌、胆囊癌、阑尾癌、小肠癌、胃癌、中枢神经系统癌、皮肤癌、绒毛膜癌、头颈癌、血癌、成骨肉瘤、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、单核细胞白血病、髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤。
[0062]
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
[0063]
术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多数量。优选的烯基包括乙烯基(-ch＝ch2)和2-丙烯基(烯丙基，-ch
2-ch＝ch2)等。
[0064]
术语“炔基”表示具有2至10个碳原子并且具有至少1至2个炔基不饱和位点的炔基，优选的炔基包括乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch
2-c≡ch)、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基和丁二烯基等。
[0065]
术语“环烷基”表示具有3至10个碳原子的饱和碳环基团，其具有单环(例如环己基)或多个稠环(例如降冰片基)。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和降冰片基等。
[0066]
术语“杂环”表示含有环结构的有机化合物，该环结构含有除碳之外的原子(例如硫、氧或氮)作为环的一部分。在环结构中可以有多于一个杂原子取代，这些杂原子选自硫、氧或氮。该环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的环结构，包括“杂环烷基”和“杂芳基”。
[0067]
术语“杂环烷基”表示根据上述定义的c3至c10环烷基中，有至多4个碳原子被选自o、s或n的杂原子取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩等。
[0068]
术语“芳基”表示由一个或多个含有6-14个碳原子的稠合环组成的环状芳烃基团，其中至少一个环具有芳香性，例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满等。
[0069]
术语“杂芳基”表示环状芳烃基团，其由含有5至14个环原子、优选含有5至10个环原子的一个或多个稠合的环组成，其中至少一个环具有芳香性，并且其含有至少一个选自n、o或s的杂原子，例如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并噻吩基，苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、苯并喹啉基等。
[0070]
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
[0071]
如本文所用，术语“离去基团”或“l”或“l
1”可定义为通过亲核试剂的作用裂解的底物的一部分。离去基团的实例包括但不限于：卤素(f、cl、br和i)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、
三氟甲磺酸酯、乙酸酯、羟基、樟脑磺酸酯、芳氧基和芳氧基等。
[0072]
术语“烷氧基”是指基团-o-烷基。
[0073]
术语“烷氧基烷氧基”是指基团烷基-o-烷基-o-[0074]
术语“烷氧基羰基氧基”是指基团烷基-o-co-o-。
[0075]
术语“磷酸酯”是指-o-po(oh)2。
[0076]
术语“膦酰基”是指-po3h2。
[0077]
术语“烷基磷酸酯”是指(-烷基-o-po(oh)2)。
[0078]
如本文所用，术语氨基酸是指两种立体异构形式，称为“d”和“l”。任何氨基酸的d和l形式具有相同的物理性质和化学反应活性，这两种形式令平面偏振光的平面旋转相同的角度，但旋转的方向相反，并以不同的速率与不对称试剂反应。蛋白质中所有天然存在的氨基酸都是l型。氨基酸包括赖氨酸、缬氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、肉碱、丝氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酸。氨基酸可以作为“d”或“l”对映异构体存在。
[0079]
术语
“‑
c(o)-氨基酸”是指通过酰胺或酯键与羰基连接的氨基酸：更优选地通过酰胺键连接。
[0080]
术语“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。
[0081]
术语“药学上可接受的载体”是指可以与本发明的化合物一起给予患者并且不破坏其药理活性的无毒载体。
[0082]
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括媒介物、佐剂或稀释剂或其他辅助物质，例如公众容易获得的本领域常规物质。例如，药学上可接受的赋形剂包括ph调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等。
[0083]
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸式或碱式盐。碱性化合物的盐是与无机酸、有机羧酸、有机磺酸等形成的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。酸性化合物的盐是与碱(即，阳离子物质)形成的，例如：碱金属和碱土金属阳离子，如钠、锂、钾、钙和镁离子；以及铵阳离子，例如铵、三甲基铵和二乙基铵。酸性化合物的盐是与有机碱(即，氨丁三醇和葡甲胺)形成的。
[0084]
本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此其以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体的形式存在。这些化合物的所有此类异构形式都明确地包括在本发明中。每个立体碳可以是r或s构型。
[0085]
如本文所用，术语“脱保护剂”包括但不限于：钯炭-氢(h2，pd/c)、钯炭-甲酸铵(hcoonh4，pd/c)、氢氧化钯炭-氢(h2，pd(oh)2/c)、pd/c连同pd(oh)2/c与酸(如盐酸、氢溴酸等)的组合。
[0086]
出于本发明的目的，术语“取代”应理解为包括用一个或多个不同原子添加或替换官能团或化合物中包含的一个或多个原子。
[0087]
除非个别取代基的定义另有限制，上述基团、如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可以任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自于由“c1-c8烷基”、“c2-c8烯基”、“c2-c8炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“氨基”、“烷基氨基”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基烷氧基”、“烷氧基羰氧基”、“氨基甲酸酯”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、“三卤甲基”、“氰基”、“羟基”、“巯基”、“硝基”、“磷酸酯”、“烷基磷酸酯”等所组成的组。一个或多个取代基的数量优选1至10；更优选的数量为1至5。
[0088]
如本文所用，术语“偶联试剂”包括但不限于o-苯并三唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、2-(7-氮杂-1h-苯并三唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、酰卤、1-羟基苯并三唑(hobt)、1-羟基-7-氮杂-1h-苯并三唑(hoat)、二异丙基碳二亚胺(dic)、二环己基碳二亚胺(dcc)、n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)、2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基-氨基吗啉基]脲六氟磷酸酯(comu)等。
[0089]
本发明中使用的碱可以是无机碱和有机碱。有机碱的实例包括但不限于胺，如二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、咪唑、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)等或其混合物。无机碱的实例包括但不限于：碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠；氢化物，例如氢化钠、氢化锂或氢化钾；醇盐，例如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐、叔丁醇盐等；或上述物质的混合物。
[0090]
如本文所用，术语“溶剂”是指包括但不限于以下类别的溶剂：腈类，如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈等；醚类，如二氧六环、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等；烃类，如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等；氯化烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、氯苯等；极性非质子溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲亚砜(dmso)等；或上述物质的混合物。
[0091]
本发明的新化合物可以呈常规的固体或液体的药物形式使用，例如呈未包衣或薄膜包衣的片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液或喷雾剂的形式使用。为此目的，可将常规药物助剂连同活性物质一起进行加工，该药物助剂例如片剂粘合剂、增量剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或推进气体。
[0092]
本发明的前药的特征在于出乎意料的高度水溶性。这种溶解度有利于给予更高剂量的前药，其致使每单位剂量的药物载量更大。本发明的前药的特征还在于易于水解裂解，以在体内释放活性氟维司群。高度水溶性和易于体内代谢使得药物拥有更高的生物利用度。
[0093]
当本发明的前药与其他药剂在联合疗法中施用时，它们可以依次或是同时给予于患者。另外，本发明的药物组合物可包括本发明的前药和另一种治疗剂的组合。
[0094]
在一个实施方式中，本发明涉及式i的化合物
[0095][0096]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0097]
其中r1为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0098]
r2独立地选自于包括以下基团的组：
[0099]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0100]
2)其中每个r
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
[0101]
3)其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0102]
4)氨基酸，其中所述氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0103]
在一个实施方式中，本发明涉及式i的化合物
[0104][0105]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0106]
其中r1为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个r
21
基
团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0107]
r2为其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组。
[0108]
在一个实施方式中，本发明涉及式i的化合物
[0109][0110]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0111]
其中r1为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0112]
r2为其中每个r
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基。
[0113]
在一个实施方式中，本发明涉及式i的化合物
[0114]
[0115]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0116]
其中r1为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0117]
r2为其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0118]
在一个实施方式中，本发明涉及式i的化合物
[0119][0120]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0121]
其中r1为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者，r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选在可取代的位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；并且
[0122]
r2为氨基酸，其中所述氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0123]
在另一个实施方式中，本发明涉及式ii的化合物
[0124][0125]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0126]
其中x选自于o、c或n；并且y选自于任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；并且r3独立地选自于包括以下基团的组：
[0127]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0128]
2)其中每个r
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
[0129]
3)其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0130]
4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0131]
在优选的实施方式中，本发明涉及式ii的化合物
[0132][0133]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0134]
其中x选自于o、c或n；并且y选自于包括任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的组；其中一个或多个取代基选自烷基或烷氧基；并且
[0135]
r3独立地选自于包括以下基团的组：
[0136]
1)其中r
21
为任选取代的烷基；其中一个或多个取代基选自氨基、磷酸酯、烷基磷酸酯或羟基；
[0137]
2)其中每个r
25
独立地选自于包括氢、任选取代的烷基的组；
[0138]
3)其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基；
[0139]
4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0140]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iii的化合物
[0141][0142]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0143]
其中r5选自于氢或烷基；
[0144]
r6选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的组；并且
[0145]
r4独立地选自于包括以下基团的组：
[0146]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0147]
2)其中每个r
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
[0148]
3)其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0149]
4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0150]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iii的化合物
[0151][0152]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0153]
其中r5选自于氢或烷基；
[0154]
r6选自于包括任选取代的烷基或芳基，其中一个或多个取代基选自烷基、烷氧基、卤素、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基或羟基；并且
[0155]
r4独立地选自于包括以下基团的组：
[0156]
1)其中r
21
为任选取代的烷基，其中一个或多个取代基选自氨基、磷酸酯、
烷基磷酸酯或羟基；
[0157]
2)其中每个r
25
独立地选自于：氢；任选取代的烷基；
[0158]
3)其中每个r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基；
[0159]
4)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0160]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物组成的组中的化合物
[0161][0162][0163]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0164]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0165][0166]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0167]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0168]
r8独立地选自包括以下基团的组：
[0169]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0170]
2)其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；或者r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、-c(o)-氨基酸、羧基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组；
[0171]
3)其中r
27
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；
[0172]
4)其中r
28
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自于甲酰基、卤素、磷酸酯、氰基、硝基或氨基；
[0173]
5)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0174]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0175][0176]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0177]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0178]
r8为其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基和芳基羰基所组成的组；
[0179]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0180][0181]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0182]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0183]
r8为其中r
17
选自于nh2、nhr
18
或nr
19r20
；r
18
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
独立地选自于包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；或者r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、-c(o)-氨基酸、羧基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组。
[0184]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0185][0186]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0187]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0188]
r8为其中r
27
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组。
[0189]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0190][0191]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0192]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于：氢；任选取代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0193]
r8为其中r
28
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自于甲酰基、卤素、磷酸酯、氰基、硝基或氨基。
[0194]
在另一个实施方式中，本发明涉及式iv的化合物
[0195][0196]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0197]
其中r7为其中每个r
25
和r
26
独立地选自于：氢；任选取
代的烷基、芳基或杂芳基；并且
[0198]
r8为氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0199]
在另一个实施方式中，本发明涉及式v的化合物
[0200][0201]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0202]
其中w选自于包含氢或任选取代的烷基的组；并且r9独立地选自包括以下基团的组：
[0203]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基所组成的组；
[0204]
2)其中r
17
选自于nhr
18
或nr
19r20
；其中r
18
选自于包括任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、羧基、烷基羰基、氨基、-c(o)-氨基酸、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基所组成的组；
[0205]
3)其中r
27
选自于包括任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中取代基可以是氨基；
[0206]
4)其中r
28
选自于包括任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中取代基为氨基；
[0207]
5)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0208]
在另一个实施方式中，本发明涉及式v-a的化合物
[0209][0210]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0211]
其中w选自于包含氢或任选取代的烷基的组；并且r9独立地选自包括以下基团的组：
[0212]
1)其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基所组成的组；
[0213]
2)其中r
17
选自于nhr
18
或nr
19r20
；其中r
18
选自于包括任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；r
19
和r
20
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、羧基、烷基羰基、氨基、-c(o)-氨基酸、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基所组成的组；
[0214]
3)其中r
27
选自于包括任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中取代基可以是氨基；
[0215]
4)其中r
28
选自于包括任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中取代基为氨基；
[0216]
5)氨基酸，其中氨基酸在连接点通过酯键连接。
[0217]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0218][0218]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0219]
在另一个实施方式中，本发明涉及化合物
[0220][0221]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0222]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0223]
[0224][0224]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0225]
在另一个实施方式中，本发明涉及化合物
[0226][0227]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0228]
在另一个实施方式中，本发明涉及式vi的化合物
[0229][0230]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0231]
其中r
10
为其中r
28
选自于包含任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自甲酰基、卤素、磷酸酯、氰基、
硝基、氨基、羟基、杂环烷基或烷氧基；并且
[0232]r11
为氢或其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基、芳基羰基所组成的组；
[0233]
但当r
11
为氢时，r
10
不是甲基或乙基。
[0234]
在另一个实施方式中，本发明涉及式vii的化合物
[0235][0236]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0237]
其中每个z1和z2独立地选自于任选取代的羟基、磷酸酯或杂环烷基；并且
[0238]r12
为氢或其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；或者-cr
22r23
，其中r
22
和r
23
连同它们所连接的碳一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，其中至多4个碳原子被选自于由o、s或n组成的组中的杂原子取代，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
24
基团取代，其中所述一个或多个r
24
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基磷酸酯、磷酸酯、氰基、硝基、烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、烷硫基、芳基羰基所组成的组。
[0239]
在另一个实施方式中，本发明涉及式vii的化合物
[0240][0241]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0242]
其中每个z1和z2独立地选自于任选取代的羟基、磷酸酯或杂环烷基；并且
[0243]r12
为氢或其中r
21
选自于包括任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基的组；其中一个或多个取代基选自烷基、氨基或环烷基。
[0244]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0245][0245]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0246]
在另一个实施方式中，本发明涉及式viii的化合物
[0247][0248]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0249]
其中r
13
选自包含氢或任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；并且r
14
选自包含任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基的组；或者r
13
和r
14
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、膦酰基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组。
[0250]
在另一个实施方式中，本发明涉及式viii的化合物
[0251][0252]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0253]
其中r
13
和r
14
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由任选取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、膦酰基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组。在一个实施方式中，r
21
基团上的一个或多个取代基选自于由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、酰基、酰氧基、酰氨基、
氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、氨基甲酸酯、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基、磷酸酯、烷基磷酸酯所组成的组。
[0254]
在另一个实施方式中，本发明涉及式viii的化合物
[0255][0256]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0257]
其中r
13
和r
14
连同它们所连接的氮一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的三至七元杂环，并且任选地在可取代位置被一个或多个r
21
基团取代，其中所述一个或多个r
21
基团在每次出现时独立地选自于由取代的烷基、烷基羰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、烷基磷酸酯、磷酸酯、膦酰基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基所组成的组。在一个实施方式中，r
21
基团上的一个或多个取代基选自于由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、氨基甲酸酯、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基、磷酸酯、烷基磷酸酯所组成的组。
[0258]
在另一个实施方式中，本发明涉及式viii的化合物
[0259][0260]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0261]
其中r
13
选自氢或烷基；并且r
14
选自包含任选取代的烷基、杂环烷基或芳基的组；其中一个或多个取代基选自烷基、烷氧基、卤素、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基或羟基。
[0262]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0263][0263]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0264]
在另一个实施方式中，本发明涉及式ix的氟维司群前药
[0265][0266]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0267]
其中s选自于o、c或n；并且
[0268]
t选自包括芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基、t选自包括芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氨基、的组；其中一个或多个取代基选自烷基或烷氧基。
[0269]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0270][0270]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0271]
在另一个实施方式中，本发明涉及式x的氟维司群前药
[0272][0273]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0274]
其中q选自于c或n；并且
[0275]
当q为c时，p1独立地选自任选取代的烷基或任选取代的其中上的取代基为烷基；并且p2和p3独立地选自氢或烷基；并且
[0276]
当q为n时，p2独立地选自任选取代的烷基、任选取代的其中上
的取代基为烷基；p1为氢并且p3为任选取代的烷基。
[0277]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0278][0278]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0279]
在另一个实施方式中，本发明涉及式xi的化合物
[0280][0281]
及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0282]
其中r
15
和r
16
一起形成环状结构；其中所述环状结构选自于任选取代的环烷基或杂环烷基；其中一个或多个取代基选自烷基、烷氧基、卤素、氨基或羟基；m和n可独立地为1至3。
[0283]
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式xi的化合物，其中m和n均为1或2。
[0284]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0285][0285]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0286]
在另一个实施方式中，本发明涉及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物
[0287][0288][0288]
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0289]
在另一个实施方式中，本发明涉及下式化合物的葡甲胺盐
[0290][0291]
在另一个实施方式中，本发明涉及下式化合物的二葡甲胺盐
[0292][0293]
在另一个实施方式中，本发明涉及下式化合物
[0294][0295]
在另一个实施方式中，还可以以药物组合物的形式递送本发明的化合物，该药物组合物包含：本发明的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的赋形剂。
[0296]
在另一个实施方式中，本发明涉及包含氟维司群前药及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0297]
所述药物组合物的氟维司群前药选自：式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x和式xi的化合物；及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0298]
本公开的药物组合物可以是本领域技术人员已知的任何形式。本发明的药物组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔或通过植入的储库给药，优选口服给药或注射给药。
[0299]
例如，在一些实施方式中，包含所需产品的药物组合物被配制用于口服递送。在这些实施方式中，包含所需产品的药物组合物选自浓缩物、干粉、液体、胶囊、小丸剂(pellet)和丸剂(pill)。
[0300]
例如，在一些实施方式中，包含所需产品的药物组合物是用于肠胃外的。在这些实施方式中，包含所需产品的药物组合物选自于由静脉注射、肌内注射、皮下注射、注射用溶液粉剂、注射用混悬剂粉剂、脂质体、油性注射剂、缓释颗粒所组成的组。
[0301]
本文公开的药物组合物还可以进一步包含载体、粘合剂、稀释剂和赋形剂。
[0302]
在一个实施方式中，本公开提供了一种呈氟维司群前药形式的药物组合物，用于治疗由原始药物分子治疗的疾病和/或症状。所述组合物可以包含与原始药物一样有效或更有效的量的氟维司群前药。
[0303]
在另一个实施方式中，本发明提供了本发明的化合物在制备如上所述的药物制剂中的用途，其用于治疗乳腺或生殖道的良性或恶性疾病，优选治疗乳腺癌。
[0304]
在另一个实施方式中，本发明提供用于治疗乳腺或生殖道的良性或恶性疾病的化合物，优选治疗乳腺癌的化合物。
[0305]
在另一个实施方式中，本发明提供了氟维司群前药，其可用于治疗：雌激素依赖性适应症，如乳腺癌；以及妇科疾病，如子宫内膜异位症。
[0306]
所述治疗乳腺或生殖道良性或恶性疾病的氟维司群前药选自式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v-a、式vi、式vii、式viii、式ix、式x和式xi的化合物。
[0307]
在另一个实施方式中，本发明提供治疗乳腺或生殖道的良性或恶性疾病、优选治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予：选自式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi的化合物；及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0308]
在另一个实施方式中，本发明提供治疗乳腺或生殖道的良性或恶性疾病、优选治
疗乳腺癌的方法，该方法包括给予：选自式i、式ii、式iii、式iv、式v，式v-a、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi的化合物；及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0309]
此外，在其他实施方式中，本公开文本涉及新的氟维司群前药及其任何立体化学异构形式、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐；上述物质单独或与至少一种额外的治疗剂组合，用于治疗原药物所治疗的疾病和/或症状。与另外的治疗剂的组合可以采取将新的氟维司群前药化合物与任何已知的治疗剂组合的形式。
[0310]
以下实施例是为了说明本发明而给出的，不应被视为限制本发明的范围。
[0311]
实施例01：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-(哌啶-1-基)苯基)氨基甲酸酯
[0312][0313]
在0℃下，向处于二氯甲烷(7ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.21ml)和三光气(0.122g)，将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。在10分钟后，于0℃下，将4-(哌啶-1-基)苯胺(0.218g)添加到反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc确认反应完成后，用水(5ml)将反应物稀释，将其用二氯甲烷(3
×
40ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发得到粗品。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，得到0.060g呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-(哌啶-1-基)苯基)氨基甲酸酯。
[0314]
lcms：99.69％(m/z：809.59，[m+1]
+
，214nm)。
[0315]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.85(s，1h)，7.30(m，3h)，6.89(m，4h)，4.49(s，1h)，3.54(m，1h)，3.03(t，j＝5.2hz，4h)，2.87-2.80(m，2h)，2.75-2.70(m，3h，2.68-2.66(m，1h)，2.50-2.49(m，2h)，2.38-2.29(m，2h)，1.92-1.88(m，3h)，1.82(d，j＝12.4hz，1h)，1.75(m，1h)，1.63-1.58(m，7h)，1.52-1.49(m，3h)，1.38-1.20(m，18h)0.9(m，1h)，0.68(s，3h).
[0316]
实施例02：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-(膦酰氧基)哌啶-1-甲酸酯
[0317][0318]
步骤1：4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
[0319]
将处于四氢呋喃(20ml)中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g)的搅拌溶液冷却至-10℃，然后加入1m双(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)在四氢呋喃(9.9ml)中的溶液，并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后添加焦磷酸四苄酯(5.34g)，并于室温下，将反应混合物再次搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水将混合物稀释并将其用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到淡黄色固体粗品(2.1g，粗品lcms纯度70％)。粗品无需进一步纯化即可进行下一步。
[0320]
lcms纯度：70.00％。
[0321]
步骤2：二苄基哌啶-4-基磷酸酯(三氟乙酸盐)的制备
[0322][0323]
于0℃下，向处于二氯甲烷(40ml)中的4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(上述粗品1g)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(6ml)，并在相同温度下搅拌2小时。通过tlc确认反应完成后，将混合物在减压下浓缩，以获得呈粘稠黄色固体的粗品(1.0g，粗品lcms纯度63.6％)。粗品无需进一步纯化即可进行下一步。
[0324]
lcms纯度：63.60％。
[0325]
步骤3：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0326][0327]
在0℃下，向处于二氯甲烷(20ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇(1g)的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.55ml)和三光气(0.245ml)，将混合物在相同温度下搅拌10分钟。然后加入二苄基哌啶-4-基磷酸酯(三氟乙酸盐)(0.9g)，并将混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水将反应混合物稀释并将其用二氯甲烷(2
×
50ml)萃取，用硫酸钠将有机层干燥并减压浓缩，得到呈无色粘稠油状粗品(1.1g，粗品lcms纯度27％)。粗品无需进一步纯化即可进行下一步。
[0328]
lcms纯度：27.00％。
[0329]
步骤4：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-(膦酰氧基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0330][0331]
向处于甲醇(40ml)中的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(上述粗品0.68g)的搅拌溶液中添加10％钯炭：10％氢氧化钯(1∶1，540mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc确认反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(0.6g，粗品lcms纯度44％)。将粗品通过制备型hplc纯化，将产物级分冻干，得到0.047g呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-(膦酰氧基)哌啶-1-甲酸酯。
[0332]
lcms：97.8％(m/z：812.22，[m+1]
+
，214nm)。
[0333]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.22(d，j＝8.8hz，1h)，6.79(d，j＝8.4hz，1h)，6.73(d，j＝2hz，1h)，4.24(bd，j＝3.6hz，1h)，3.74(bs，1h)，3.67(bs，1h)，3.51(t，j＝8.4hz，1h)，3.36(bs，1h)，3.22(bs，1h)，2.83-2.75(m，2h)，2.74-2.61(m，4h)，2.24-2.21(m，4h)，1.92-1.77(m，6h)，1.71-1.62(m，1h)，1.62-1.42(m，6h)，1.41-1.01(m，19h)，0.81(bs，1h)，
0.64(s，3h).
[0334]
实施例03：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-3-(膦酰氧基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基3-(二甲氨基)丙酸酯的制备
[0335][0336]
步骤1：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-3-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基3-(二甲氨基)丙酸酯的制备
[0337]
在0℃下，向处于二甲基甲酰胺(10ml)中的((7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基)磷酸酯(1g)的搅拌溶液中添加二环己基碳二亚胺(0.712g)和4-二甲氨基吡啶(0.07g)。20分钟后，加入3-(二甲氨基)丙酸盐酸盐(0.529g)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过lcms确认反应完成后，用水将反应混合物稀释并将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩以获得呈黄色粘稠固体的粗品(0.75g，粗品lcms纯度38％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0338]
lcms纯度：38.00％。
[0339]
步骤2：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-3-(膦酰氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基3-(二甲氨基)丙酸酯的制备
[0340][0341]
向处于甲醇(50ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-3-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基3-(二甲氨基)丙酸酯(上述粗品0.75g)的搅拌溶液中添加10％钯炭：10％氢氧化钯(1∶1，0.6g)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc确认反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，再将滤液减压浓缩，得到粗品(0.510g，lcms纯度69％)。将粗品通过制备型hplc纯化，再将产物级分冻干，得到0.13g呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-3-(膦酰氧基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基3-(二甲氨基)
丙酸酯。
[0342]
lcms：90.2％(m/z：786.32[m+1]
+
，214nm)。
[0343]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.07(d，j＝8hz，1h)，6.83(s，1h)，6.82(d，j＝7.8hz，1h)，4.65(t，j＝8.4hz，1h)，2.86-2.81(m，3h)，2.76-2.61(m，4h)，2.63-2.61(m，2h)，2.43-2.33(m，10h)，2.28-2.20(m，2h)，2.10(bs，1h)，1.92-1.88(m，2h)，1.65-1.56(m，5h)，1.51-1.42(m，3h)，1.38-1.17(m，17h)，0.91(bs，1h)，0.64(s，3h).
[0344]
实施例04：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-3-(膦酰氧基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基[1，4
′‑
联哌啶]-1
′‑
甲酸酯的制备
[0345]
步骤1：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-3-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基[1，4
′‑
联哌啶]-1
′‑
甲酸酯的制备
[0346][0347]
在0℃下，向处于四氢呋喃(5ml)中的((7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基)磷酸酯(0.300g)的溶液中添加双(三甲基硅基)氨基钠(0.7ml)。将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后在室温下加入[1,4'-联哌啶]-1'-甲酰氯(0.160g)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过lcms确认反应完成后，用水将反应混合物稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，以获得呈棕色粘稠固体状的粗品(320mg，lcms纯度为35％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0348]
lcms纯度：35.00％。
[0349]
步骤2：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-3-(膦酰氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯的制备
[0350][0351]
在70℃下，将处于三氟乙酸(6ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-3-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯(步骤1粗品0.250mg)的溶液在70℃下搅拌2小时。通过lcms确认反应完成后，将反应物冷却至室温，减压浓缩，得到粗品(200mg，lcms纯度19％)。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，以获得0.02g呈白色固体状的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-3-(膦酰氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯。
[0352]
lcms：96.7％(m/z：881.52，[m+1]
+
，214nm)。
[0353]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.16(bs，1h)，6.75(bs，2h)，4.08-4.06(m，3h)，2.99-2.50(m，10h)，2.39-2.32(m，5h)，2.03-1.86(m，7h)，1.79-1.50(m，14h)，1.33-1.21(m，20h)，0.92(m，1h)，0.66(s，3h).
[0354]
实施例05：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-甲基((2s，3r，4r，5r)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酸酯的制备
[0355]
步骤1：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯的制备
[0356][0357]
于室温下，向处于乙腈(20ml)中的氟维司群(2.0g)的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.24g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.99g)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。通过tlc确认反应完成后，用水(15ml)将反应混合物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩有机物，以获得(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(2.3g粗品，lcms纯度为60％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0358]
lcms纯度：60.00％。
[0359]
步骤2：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊
基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-甲基((2s，3r，4r，5r)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酸酯的制备
[0360][0361]
于室温下，向处于二甲基甲酰胺(3ml)中的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(0.50g)的溶液添加(2r，3r，4r，5s)-6-(甲基氨基)己烷-1，2，3，4，5-五醇(0.370g)，并将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。通过tlc确认反应完成后，用冰水(15ml)将反应物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将有机层合并，将其用无水硫酸钠干燥，并将有机物减压浓缩以获得0.510g粗品。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，以获得0.072g呈白色固体状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基甲基((2s，3r，4r，5r)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酸酯。
[0362]
lcms：99.41％(m/z：828.34，[m+1]
+
，214nm)。
[0363]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.25(d，j＝8.4hz，1h)，6.82-6.81(d，j＝8.4hz，1h)，6.76(bs，1h)，4.89-4.81(m，1h)，4.52(s，1h)，4.50(d，j＝4.8hz，1h)，4.30-445(m，3h)，3.89-3.82(m，1h)，3.58-3.52(m，3h)，3.46-3.37(m，4h)，3.32-3.29(m，1h)，3.05-2.92(m，3h)，2.87-2.60(m，6h)，2.42-2.37(m，2h)，2.33-2.24(m，2h)，1.94-1.85(m，3h)，1.80(d，j＝12hz，1h)，1.71-1.68(bs，1h)，1.63-1.47(m，4h)，1.38-1.18(m，18h)，0.90(bs，1h)，0.67(s，3h).
[0364]
实施例06：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-(1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备
[0365]
步骤1：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯的制备
[0366][0367]
于室温下，向处于乙腈(20ml)中的氟维司群(2.0g)的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.24g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.99g)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。通过tlc确认反应完成后，用水(15ml)将反应混合物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将有机物减压浓缩，以获得(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,
羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(2.3g粗品，lcms纯度为60％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0378]
lcms纯度：60.00％。
[0379]
步骤2：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0380][0381]
向处于乙腈(5ml)中的1-(哌啶-4-基)氮杂环庚烷盐酸盐(0.212g)搅拌溶液中添加碳酸钾(0.88g)，并将其于室温下搅拌2小时。随后，向搅拌溶液中添加(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(0.500g)，并将反应混合物于室温下搅拌30分钟。通过tlc确认反应完成后，用冰水(15ml)将反应物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将其减压浓缩以获得0.580g粗品。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，以获得0.082g呈白色固体状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯。
[0382]
lcms：99.07％(m/z：815.48，[m+1]
+
，214nm)。
[0383]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.25(d，j＝8.4hz，1h)，6.82-6.80(m，1h)，6.77(s，1h)，4.50(bs，1h)，3.95-4.15(m，2h)，3.54(t，j＝8hz，1h)，2.95-2.92(m，1h)，2.87-2.76(m，4h)，2.74-2.65(m，2h)，2.62-2.61(m，5h)，2.43-2.36(m，2h)，2.32-2.24(m，2h)，1.94-1.86(m，3h)，1.65-1.85(m，6h)，1.63-1.52(m，12h)，1.38-1.15(m，20h)，0.90-0.87(m，1h)，0.67(s，3h).
[0384]
实施例08：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(1
′‑
甲基-[1，4
′‑
联哌啶]-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0385]
步骤1：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯的制备
[0386][0387]
于室温下，向处于乙腈(20ml)中的氟维司群(2.0g)的搅拌溶液中添加碳酸铯
(3.24g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.99g)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。通过tlc确认反应完成后，用水(15ml)将反应混合物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将有机物减压浓缩，以获得(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(2.3g粗品，lcms纯度为60％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0388]
lcms纯度：60.00％。
[0389]
步骤2：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0390][0391]
向处于acn(7ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(0.5g)搅拌溶液中添加碳酸钾(0.223mg)，随后添加1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-胺(0.191mg)，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应混合物(流动相：处于己烷中的70％乙酸乙酯)。反应完成后，用水将上述混合物稀释，并将其用乙酸乙酯(3
×
120ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其减压蒸发以获得粗品。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，以获得0.197g呈白色固体的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(1
′‑
甲基-[1，4
′‑
联哌啶]-4-基)氨基甲酸酯。
[0392]
lcms：99.23％(m/z：830.58，[m+1]
+
，214nm)。
[0393]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.65(d，j＝8hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，6.79(dd，j＝2，8hz，1h)，6.75(s，1h)，4.49(bs，1h)，3.54(t，j＝8hz，1h)，3.24(m，1h)，2.83-2.67(m，10h)，2.50-2.29(m，4h)，2.15-2.10(m，6h)，1.92-1.77(m，10h)，1.75-1.56(m，7h)，1.56-1.23(m，22h)，1.17(m，1h)，0.67(s，3h)
[0394]
实施例09：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0395][0396]
在0℃下，向处于二氯甲烷(4ml)中的氟维司群(0.250g)的搅拌溶液中添加二异丙
基乙胺(0.11ml)和三光气(0.062g)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌10分钟。随后，在0℃下，向反应混合物中添加4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.099g)，并将所得混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成以后，用水(4ml)将反应物稀释，并将其用二氯甲烷(2
×
10ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其减压浓缩以获得0.8g粗品，然后使用处于二氯甲烷中的8-9％甲醇通过快速色谱法对其进行纯化。将所需级分减压浓缩，获得纯化合物。
[0397]
lcms：99.25％(m/z：787.51，[m+1]
+
，214nm)。
[0398]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.27(d，j＝8.4hz，1h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，6.78(s，1h)，4.50(d，j＝4.4hz，1h)，4.02-3.88(m，2h)，3.57-3.52(m，1h)，3.10(bs，1h)，2.96(bs，1h)，2.88-2.62(m，7h)，2.48-2.27(m，7h)，1.94-1.79(m，6h)，1.69-1.48(m，9h)，1.38-1.16(m，21h)，0.90-0.85(m，1h)，0.67(s，3h)
[0399]
实施例10：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯的制备
[0400][0401]
在0℃下，向处于二氯甲烷(7ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.21ml)和三光气(0.122g)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌10分钟。于10分钟后，在0℃下，向反应混合物中添加3-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.207g)，并将所得混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成以后，用水(5ml)将反应物稀释，并将其用二氯甲烷(3
×
40ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其减压蒸发以获得粗品。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，以获得0.060g呈白色固体状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯。
[0402]
lcms：98.96％(m/z：801.46，[m+1]
+
，214nm)。
[0403]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.24(d，j＝8.4hz，1h)，6.81(dd，j＝2，8.8hz，1h)，6.76(d，j＝2hz，1h)，4.49(d，j＝4.8hz，1h)，3.53(m，3h)，3.39(bs，2h)，2.84-2.50(m，6h)，2.49-2.26(m，9h)，1.90-1.79(m，4h)，1.67-1.56(m，5h)，1.60-1.18(m，28h)，1.17(m，1h)，0.67(s，3h).
[0404]
实施例11：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
[0405]
步骤1：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯的制备
[0406][0407]
于室温下，向处于乙腈(20ml)中的中的氟维司群(2.0g)的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.24g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.99g)，并将反应混合物于相同的温度下搅拌15分钟。通过tlc确认反应完成以后，用水(15ml)将反应物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其减压浓缩以获得(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(2.3g粗品，lcms纯度为60％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0408]
lcms纯度：60.00％。
[0409]
步骤2：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
[0410][0411]
向处于乙腈(5ml)中的2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(0.109g)的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.93g)，然后将其于室温下搅拌2小时。随后，添加(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(0.500g)，并将反应混合物于室温下搅拌30分钟。通过tlc确认反应完成以后，用冰水(15ml)将反应物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其减压浓缩以获得0.450g粗品。将粗品通过制备型hplc纯化，并将产物级分冻干，以获得0.150g呈白色固体状的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯。
[0412]
lcms：99.24％(m/z：745.37，[m+1]
+
，214nm)。
[0413]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.24(d，j＝8.8hz，1h)，6.81(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，6.75(d，j＝2.4hz，1h)，4.50(bs，1h)，4.16(s，2h)，3.99(s，2h)，3.54(t，j＝8.8hz，1h)，3.23(s，4h)，2.84-2.80(m，2h)，2.76-2.70(m，2h)，2.66-2.64(m，1h)，2.39-2.37(m，2h)，2.32-2.28(m，2h)，2.15(s，3h)，1.92-1.86(m，3h)，1.78(m，1h)，1.68(m，1h)，1.64(m，1h)，1.61-1.55(m，4h)，1.37-1.15(m，18h)，0.90-0.87(m，1h)，0.66(s，3h).
[0414]
实施例12：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
[0415][0416]
于0℃下，向处于二氯甲烷(5ml)中的中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.23ml)，随后添加三光气(0.12g)，并将反应物搅拌10分钟。随后添加n1，n1，n2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.29g)，再次将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，随后将其于室温下搅拌18小时。通过tlc监测反应进程(流动相：处于己烷中的50％乙酸乙酯)。通过lcms确认反应完成后，用水(5ml)将混合物稀释，并将其用二氯甲烷(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。并将有机层减压蒸发以获得粗品。将粗品通过制备型hplc纯化以获得呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(0.04g)。
[0417]
lcms：98.0％(m/z：735.45，[m+1]
+
，214nm)。
[0418]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.27(d，j＝8.4hz，1h)，6.81-6.77(m，2h)，4.49(d，j＝4.8hz，1h)，3.57-3.54(m，1h)，3.44-3.32(m，2h)，3.01-2.89(m，3h)，2.86-2.64(m，5h)2.39-2.24(m，5h)，2.19-2.17(m，6h)，1.94-1.49(m，9h)，1.35-1.24(m，20h)，0.90(bs，1h)，0.67(s，3h).
[0419]
实施例13：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0420]
步骤1：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯的制备
[0421][0422]
于室温下，向处于乙腈(20ml)中的氟维司群(2.0g)的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.24g)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.99g)，并将反应混合物于相同的温度下搅拌15分钟。通过tlc确认反应完成以后，用水(15ml)将反应物稀释，并将其用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将其减压浓缩以获得(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(2.3g粗品，lcms纯度为60％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0423]
lcms纯度：60.00％。
[0424]
步骤2：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊
基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基-4-(吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0425][0426]
向处于乙腈(5ml)中的4-(吡啶-4-基)哌啶(0.094g)溶液中添加碳酸钾(0.134g)，随后添加(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-硝基苯基)甲酸酯(0.3g)。随后将反应于室温下搅拌45分钟。通过tlc监测反应进程(流动相：处于己烷中的70％乙酸乙酯)。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，。并将有机层减压蒸发以获得粗品。将粗品化合物通过制备型hplc纯化以获得呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸酯(0.07g，99％)。
[0427]
lcms：99.14％(m/z：795.49，[m+1]
+
，214nm)。
[0428]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.49(d，j＝5.2hz，2h)，7.32(d，j＝5.2hz，2h)，7.27(d，j＝8.8hz，1h)，6.85(d，j＝8.8hz，1h)，6.81(s，1h)，4.50(d，j＝4.4hz，1h)，4.24-4.16(m，2h)，3.56-3.55(m，1h)，3.10-2.95(m，2h)，2.88-2.64(m，7h)，2.37-2.28(m，3h)，1.94-1.80(m，6h)，1.69-1.50(m，8h)，1.48-1.23(m，18h)0.91(bs，1h)，0.68(s，3h).
[0429]
实施例14：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(二甲氨基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0430][0431]
向处于二氯甲烷(2ml)中的n，n-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐(0.081g)溶液中添加碳酸钾(0.341g)，并将此反应混合物-1于室温下搅拌1小时。在另一个容器中，将氟维司群(0.2g)溶解在二氯甲烷(2ml)中，并于0℃下，在氮气气氛下添加二异丙基乙胺(0.086ml)，随后添加三光气(0.049g)。将混合物于相同温度下放置15分钟，然后加入反应混合物-1并于室温下继续搅拌18小时。通过tlc监测反应进程(流动相：处于己烷中的70％乙酸乙酯)。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压蒸发以获得粗品。将粗品化合物通过快速柱色谱法纯化，以获得呈白色固体状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(二甲氨基)哌啶-1-甲酸酯(0.04g)。
[0432]
lcms：99.04％(m/z：761.77，[m+1]
+
，214nm)。
[0433]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.26(d，j＝8.8hz，1h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，6.78(s，1h)，4.50(d，j＝4.4hz，1h)，4.13-4.02(m，2h)，3.57-3.52(m，1h)，3.00(bs，1h)，2.94-2.81(m，3h)，2.76-2.61(m，4h)，2.40-2.30(m，9h)，1.94-1.79(m，6h)，1.69(bs，1h)，1.62-1.54(m，3h)，1.49-1.18(m，23h)，0.98-0.85(m，1h)，0.67(s，3h).
[0434]
实施例15：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0435][0436]
向处于二氯甲烷(2ml)中的4-(哌啶-4-基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷(0.250g)中添加三乙胺(0.341g)，并将此反应混合物-1于室温下搅拌2小时。在另一个容器中，将氟维司群(0.27g)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并于0℃下，添加二异丙基乙胺(0.12ml)，随后添加三光气(0.067g)，并将混合物于相同温度下搅拌15分钟。向此混合物中添加反应混合物-1，并将其于室温下继续搅拌1小时。通过tlc监测反应进程(流动相：处于二氯甲烷中的5％甲醇)。反应完成后，将混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压蒸发以获得粗品。将粗品化合物通过制备型hplc纯化以获得呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌啶-1-甲酸酯(0.065g)。
[0437]
lcms：99.64％(m/z：817.56，[m+1]
+
，214nm)。
[0438]1h nmr(400mhz，dmso-d6)，tfa salt：δ7.28(d，j＝8.8hz，1h)，6.84(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，6.79(s，j＝2.4hz，1h)，4.49(bs，1h)，4.15-4.16(m，2h)，3.86-3.77(m，3h)，3.71-3.53(m，3h)，3.35-3.25(m，3h)，3.02-2.81(m，4h)，2.76-2.61(m，5h)，2.44-2.25(m，4h)，2.06-2.03(m，4h)，1,94-1.85(m，3h)，1.83-1.80(m，1h)，1.72-1.54(m，6h)，1.50-1.16(m，19h)，0.92-0.87(m，1h)，0.67(s，3h).
[0439]
实施例16：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基3-氧杂-9-氮杂螺[5，5]十一烷-9-甲酸酯的制备
[0440][0441]
在0℃下，向处于二氯甲烷(10ml)中的氟维司群(0.300g)的搅拌溶液中添加二异
丙基乙胺(0.12ml)和三光气(0.07g)，并将反应混合物于相同温度下搅拌10分钟。10分钟之后，于0℃下，向反应混合物中添加3-氧杂-9-氮杂螺[5，5]十一烷(0.15g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(25ml)将反应物稀释，并将其用二氯甲烷(2
×
25ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得0.5g粗品(粗品lcms纯度为60％)。将粗品通过制备型hplc纯化以获得0.100g呈白色固体的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基3-氧杂-9-氮杂螺[5，5]十一烷-9-甲酸酯。(产量：100mg，32.6％)
[0442]
lcms：94.37％(m/z：788.68，[m+1]
+
，214nm)。
[0443]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.26(d，j＝8.8hz，1h)，6.81(d，j＝8.4hz，1h)，6.77(s，1h)，4.50(bs，1h)，3.58-3.55(m，7h)，3.40(bs，2h)，2.88-2.81(m，2h)，2.76-2.60(m，4h)，2.45-2.24(m，4h)，1.94-1.87(m，3h)，1.82-1.80(m，1h)，1.71-1.69(m，1h)，1.64-1.45(m，11h)，1.38-1.18(m，19h)，0.90-0.85(m，1h)，0.67(s，3h).
[0444]
实施例17：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
[0445][0446]
在0℃下，向处于dcm(8ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加dipea(0.21ml)和三光气(0.122g)，并将反应混合物于相同温度下搅拌10分钟。10分钟之后，于0℃下，向反应混合物中添加4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(0.235g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(5ml)将反应物稀释，并将其用dcm(2
×
15ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得0.7g粗品，将粗品通过反相色谱纯化以获得呈浅棕色固体的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯。
[0447]
lcms纯度：88％。
[0448]
实施例18：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-吗啉基苯基)氨基甲酸酯的制备
[0449][0450]
在0℃下，向处于dcm(8ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加dipea(0.21ml)
和三光气(0.122g)，并将反应混合物于相同温度下搅拌10分钟。10分钟之后，于0℃下，向反应混合物中添加4-吗啉基苯胺(0.220g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(5ml)将反应物稀释，并将其用dcm(2
×
15ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得0.7g呈淡黄色胶状物的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(4-吗啉基苯基)氨基甲酸酯。
[0451]
lcms纯度：66％。
[0452]
实施例19：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酸酯的制备
[0453][0454]
在0℃下，向处于dcm(8ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加dipea(0.21ml)和三光气(0.122g)，并将反应混合物于相同温度下搅拌10分钟。10分钟之后，于0℃下，向反应混合物中添加n,n-二甲基-1,2-乙二胺(0.108g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(5ml)将反应物稀释，并将其用dcm(2
×
15ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得0.5g呈淡棕色固体状的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基(2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酸酯。
[0455]
lcms纯度：22％。
[0456]
实施例20：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-吗啉基哌啶-1-甲酸酯的制备
[0457][0458]
在0℃下，向处于dcm(8ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加dipea(0.21ml)和三光气(0.122g)，并将反应混合物于相同温度下搅拌10分钟。10分钟之后，于0℃下，向反应混合物中添加4-(哌啶-4-基)吗啉(0.209g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(5ml)将反应混合物稀释，并将其用dcm(2
×
15ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得0.56g呈淡棕色固体状的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-吗啉基哌啶-1-甲酸酯。
[0459]
lcms纯度：48％。
[0460]
实施例21：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
[0461][0462]
在0℃下，向处于dcm(8ml)中的氟维司群(0.5g)的搅拌溶液中添加dipea(0.21ml)和三光气(0.122g)，并将反应混合物于相同温度下搅拌10分钟。10分钟之后，于0℃下，向反应混合物中添加1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(0.225g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(5ml)将反应混合物稀释，并将其用dcm(2
×
15ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得0.1g呈淡棕色固体状的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯。
[0463]
lcms纯度：65％。
[0464]
实施例22：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-17-(膦酸氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯的制备
[0465][0466]
步骤1：在0℃下，向处于thf(5ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯的溶液中添加nahmds(1.25ml)。将所得的反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。随后于室温下添加焦磷酸四苄酯(0.671g)。随后将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过lcms确认反应完成后，用水将反应混合物稀释，并将其用etoac萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯(550mg，lcms纯度为21％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。
[0467]
步骤2：在80℃下，将处于tfa(6ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-((双(苄氧基)磷酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯(步骤一的产品0.550g)溶液搅拌3小时。通过lcms确认反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并将其减
压浓缩以获得粗品(450mg，lcms纯度为21％)，将粗品通过制备型hplc纯化以获得23mg的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-17-(膦酸氧基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯。
[0468]
lcms纯度：97％。
[0469]
实施例23：(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-((d-缬氨酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯的制备
[0470][0471]
步骤1：于室温下，向处于dmf(10ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯(0.5g)的溶液中添加dcc(0.386g)和dmap(0.045g)。20分钟后，向上述溶液中添加(叔丁氧羰基)-d-缬氨酸(0.244g)，并将所得混合物于室温下搅拌16小时。通过lcms确认反应完成后，用水将反应混合物稀释，并将其用etoac萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-(((叔丁氧羰基)-d-缬氨酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯(0.8g，lcms纯度为47％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。
[0472]
步骤2：于0℃下，向处于dcm(50ml)中的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-(((叔丁氧羰基)-d-缬氨酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯(步骤1的产品0.8g)溶液中添加tfa(10ml)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。在反应完成后(通过lcms监测)，于25-28℃下将反应混合物减压浓缩，以获得0.7g呈棕色粘性油状的(7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-((d-缬氨酰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸酯。
[0473]
lcms纯度：49％(0.7g，lcms纯度为49％)。
[0474]
实施例24：3-(((7r,8r,9s,13s,14s,17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)-1,2-丙二醇的制备
[0475]
[0476]
向处于乙醇(3ml)中的氟维司群(0.150g)溶液中添加氢氧化钠溶液(0.8ml水中的0.014g)，将所得溶液于80℃下搅拌30分钟。随后向上述反应混合物添加3-氯-1，2-丙二醇(0.040g)，并将所得悬浮液于80℃下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，将反应物冷却至室温，并用水(10ml)将反应混合物稀释。将反应物用dcm(2
×
25ml)萃取，并将有机层用盐水(2
×
10ml)洗涤，将其用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得粗品，将粗品通过制备型hplc纯化以获得0.083g呈白色半固体状的3-(((7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)-1，2-丙二醇(lcms纯度为98.5％)。
[0477]
1h-nmr(dmso)：δ7.159(d，1h)，6.662(dd，1h)，6.590(d，1h)，4.888(d，1h)，4.626(t，1h)，4.494(d，1h)，3.919-3.884(m，1h)，3.815-3.724(m，2h)，3.564-3.512(m，1h)，3.415(t，2h)，2.859-2.688(m，5h)，2.641-2.624(m，1h)，2.390-2.327(m，2h)，2.306-2.212(m，2h)，1.942-1.865(m，3h)，1.807-1.777(m，1h)，1.670-1.472(m，5h)，1.367-1.166(m，18h)，0.937-0.904(m，1h)，0.663(s，3h)
[0478]
实施例25：2-羟基-4-(((7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)-4-氧代丁酸的制备
[0479][0480]
步骤1：向处于dcm中的氟维司群(0.7g)和2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸(0.201g)溶液中添加dipea(1ml)、edc盐酸盐(0.661g)和hobt(0.265g)，随后添加dmap(0.028g)，将所得反应混合物于室温下剧烈搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，将反应物混合物用水稀释，并将其将反应物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得黏性油状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸酯(0.7g，lcms纯度为49％)，其无需进一步纯化即可进行下一步。
[0481]
步骤2：于0℃下，向处于thf(7ml)中的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸酯(0.7g，从步骤1中获得)的搅拌溶液中添加2n盐酸(7ml)，并随后将反应混合物于70℃下搅拌6小时。通过tlc确认反应完成后，将反应物混合物用水稀释，并将其将反应物用乙酸乙酯(2
×
25ml)萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得粗品。将粗品通过制备型hplc纯化以获得0.031g呈白色固体状的2-羟基-4-(((7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，
17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)-4-氧代丁酸。
[0482]
1h-nmr(dmso)：δ12.112(br s，1h)，7.044(d，1h)，6.495(dd，1h)，6.412(d，1h)，4.556-4.141(m，3h)，3.557-3.505(m，1h)，2.903-2.808(m，2h)，2.783-2.710(m，3h)，2.695-2.576(m，3h)，2.439-2.371(m，2h)，2.310-2.317(m，2h)，1.944-1.866(m，3h)，1.826-1.767(m，1h)，1.723-1.438(m，5h)，1.382-1.152(m，18h)，0.921-0.905(m，1h)，0.674-0.659(m，3h)
[0483]
实施例26：((7r，8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3，17-二基)双磷酸四乙酯的制备
[0484][0485]
向处于二氯甲烷(3ml)中的氟维司群(0.250g)的溶液中添加三乙胺(0.3ml)、钛酸四叔丁酯(0.068g)和二乙基磷酰氯(0.354g)，将所得溶液于室温下搅拌16小时。通过tlc确认反应完成后，用水(10ml)将反应混合物稀释。将反应混合物用dcm(2
×
25ml)萃取，并将有机层用盐水(2
×
10ml)洗涤，将其用无水硫酸钠干燥，并将有机层减压浓缩以获得粗品，将粗品通过制备型hplc纯化以获得0.092g呈棕色粘稠液体状的((7r，8r，9s，13s，14s，17s)-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3，17-二基)双磷酸四乙酯(lcms纯度为95.6％)。
[0486]
1h-nmr(dmso)：δ7.299(d，1h)，6.941-6.919(m，1h)，6.878(s，1h)，4.262-4.203(m，1h)，4.166-4.091(m，4h)，4.045-3.958(m，4h)，2.861-2.809(m，2h)，2.747-2.611(m，4h)，2.421-2.300(m，3h)，2.114-2.082(m，1h)，1.942-1.884(m，2h)，1.855-1.832(m，1h)，1.720-1.693(m，1h)，1.621-1.566(m，5h)，1.491-1.334(m，9h)，1.271-1.228(m，20h)，1.169(br s，1h)，0.873(br s，1h)，0.771(s，3h)
[0487]
实施例27：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸二氢酯二(2s，3r，4r，5r)-2，3，4，5，6-五羟基-n-甲基已-1-铵盐(二葡甲胺盐)的制备
[0488][0489]
于室温下，将(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸二氢酯(0.06g)和(2r，3r，4r，5s)-6-(甲氨基)己烷-1，2，3，4，5-五醇(0.034g)的溶液
搅拌12小时。将反应混合物级分冻干以获得呈白色固体状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸二氢酯二(2s，3r，4r，5r)-2，3，4，5，6-五羟基-n-甲基已-1-铵盐(产量0.095g，lcms纯度为96.12％)。
[0490]
1h-nmr(dmso)：δ7.064(d，1h)，6.818-6.796(m，2h)，4.891(br s，12h)，4.490(br s，1h)，3.710(q，2h)，3.645-3.632(m，2h)，3.604-3.568(m，2h)，3.537-3.517(m，1h)，3.498-3.454(m，3h)，3.413-3.325(m，6h)，2.868-2.815(m，2h)，2.767-2.696(m，3h)，2.642-2.599(m，4h)，2.393-2.371(m，2h)，2.323(s，6h)，2.291-2.184(m，2h)，1.941-1.883(m，3h)，1.865-1.809(m，1h)，1.658-1.486(m，5h)，1.370-1.167(m，18h)，0.924-0.890(m，1h)，0.665(s，3h)
[0491]
实施例28：(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸二氢酯二(2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇)的制备
[0492][0493]
于室温下，将(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸二氢酯(0.06g)和处于水中的2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(0.021g)的溶液搅拌12小时。将反应混合物级分冻干以获得呈白色固体状的(7r，8r，9s，13s，14s，17s)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸二氢酯二(2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇)(产量0.077g，lcms纯度为96.67％)。
[0494]
1h-nmr(dmso)：δ7.059(d，1h)，6.822-6.790(m，2h)，4.483(br s，9h)，3.538(t，2h)，3.281(s，12h)，2.868-2.598(m，7h)，2.391-2.182(m，5h)，1.943-1.866(m，3h)，1.809-1.777(m，1h)，1.682-1.660(m，1h)，1.619-1.486(m，4h)，1.369-1.168(m，19h)，0.936-0.918(m，1h)，0.665(s，3h).