莪术油磺化物及制备方法及应用

本发明属于医药领域，涉及莪术油磺化物的制备和应用。

背景技术：

1、挥发油是广泛存在于植物中的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏、与水不相混溶的油状液体[1,2]。目前，已知的挥发油有3000种，其中300种具有重要的商业价值，广泛应用于制药、食品、家用和化妆品等行业[1]。现代药理学研究表明，挥发油具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等广泛活性，是重要的天然活性物质，在我国和世界范围内有着悠久的应用历史[1-3]。其主要结构类型集中在萜类、不含任何侧链的直链化合物，芳香和酚类，及含硫衍生物[3,4]。部分学者认为，挥发油可同时发挥抗病毒、抗炎和免疫调节作用，有望成为治疗covid-19 的潜在药物，具有重要的科学价值[5-7]。

2、莪术油的主要化学成分为萜类包括倍半萜类、单萜类和二萜类；其中倍半萜类最为丰富，含量占60％以上[8,9]，包括愈吉玛烷类、愈创木烷类、榄烷类、桉烷类等[8,10,11]。多个单体成分具有显著的抗炎活性，如其主要成分呋喃二烯、莪术烯、吉马酮与莪术醇对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞释放no表现出显著的抑制活性，ic50分别为6.5、5.8、9.4、9.9μm[12]；而如 wenyujinin g和phaeocaulisin a等微量成分抑制no生成的ic50也分别为7.6和8.5μm[13,14]。此外，β-榄香烯能调节转录因子nf-κb、stat3，进而抑制炎症和肿瘤的进一步发展[8]； curcumolide能通过抑制nf-κb和炎症因子的产生，对炎症性疾病有治疗作用[15]；研究最为深入的莪术醇可以通过jnk的去磷酸化，使ap-1失活，从而抑制脂多糖(lps)诱导的炎症反应，显著降低inos等炎症介质的表达[16]。

3、然而，挥发油类成分通常水溶解性较差，生物利用度不佳，且普遍含有双键、杂原子、手性原子等，化学性质活泼，易分解而失去药理作用[17,18-20]。如莪术油中的莪术醇在水中的溶解度仅为0.003mg/ml，生物利用度不高[21]；此外，莪术油的稳定性不佳，其主要化学物质呋喃二烯和莪术烯等在高温条件下可发生如cope重排等反应[22,23]，严重限制了其临床应用与开发。

4、为改善挥发油水溶性等理化性质问题，已开展了多种途径的探索。一是利用现代制剂技术[27]，如采用聚合物颗粒(polymeric particles)包埋技术，但该方法对挥发油的损耗较大；或采用脂质体(liposomes)以及固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles)进行封装，但该方法在载药能力和药物释放方面具有一定的局限性[24]。以莪术油注射液为例，其主要采用吐温-80作为增溶剂，以解决莪术油的水溶性问题，但在高温、高湿、光照的条件下稳定性会明显下降；而且临床应用中存在一定的不良反应，且不良反应的发生可能与增溶剂有关[25]，严重制约了莪术油注射液的临床应用推广。

5、另一更广泛使用的策略便是基于化学合成的结构优化策略。针对莪术油活性成分的结构优化目前多集中在莪术醇[21]，反应位点主要是双键和羟基，如孙汉杰等通过8-位羟基磷酰化，将莪术醇转化为磷酸酯，显著增强了其抗肿瘤活性；或以双键为反应位点，同样得到了多个水溶性更佳的活性衍生物，表明结构优化策略是行之有效的方法之一。但目前，尚缺乏对莪术油中其它活性成分及莪术油整体结构优化策略的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种莪术油磺化物。

2、本发明的第二个目的是提供一种莪术油磺化物的制备方法。

3、本发明的第三个目的是提供一种莪术油磺化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、本发明的技术方案概述如下：

5、莪术油磺化物的制备方法，包括如下步骤：

6、1)按质量比为1：(0.33～5)：(0.01～0.1)的比例，取莪术油、磺化试剂和过氧化物，溶于体积浓度50％～95％的乙醇水溶液中，在25～80℃下，搅拌5～10小时；

7、2)将步骤1)获得的产物，用二氯甲烷-水萃取，回收水部分，减压浓缩得到油状固体即莪术油磺化物。

8、磺化试剂优选焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯磺酸或硫酸。

9、过氧化物优选过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化氢、过氧化二苯甲酰、过氧乙酸或过氧化新癸酸叔戊酯。

10、上述制备方法制备的莪术油磺化物。

11、上述莪术油磺化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

12、本发明的优点：

13、1)本发明的莪术油磺化物水溶性较莪术油显著增强，且产率高，制备方法操作简单。

14、2)实验证明本发明的莪术油磺化物对肝癌细胞有抑制作用。

技术特征：

1.莪术油磺化物的制备方法，其特征是包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述磺化试剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯磺酸或硫酸。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述过氧化物为过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化氢、过氧化二苯甲酰、过氧乙酸或过氧化新癸酸叔戊酯。

4.权利要求1-3之一的制备方法制备的莪术油磺化物。

5.权利要求4的莪术油磺化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明公开了莪术油磺化物及制备方法及应用，制备方法包括如下步骤：1)按质量比为1：(0.33～5)：(0.01～0.1)的比例，取莪术油、磺化试剂和过氧化物，溶于体积浓度50％～95％的乙醇水溶液中，在25～80℃下，搅拌5～10小时；2)将步骤1)获得的产物，用二氯甲烷‑水萃取，回收水部分，减压浓缩得到油状固体即莪术油磺化物。本发明的莪术油磺化物水溶性较莪术油显著增强，且产率高，制备方法操作简单。实验证明本发明的莪术油磺化物对肝癌细胞有抑制作用。

技术研发人员：商洪才,林生,田贵华,武玉卓,糟小宾,李心怡,张倩,曹旭
受保护的技术使用者：北京中医药大学东直门医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12