河豚毒素和环维黄杨星D治疗炎性疼痛的药物组合及应用的制作方法

本发明涉及一种治疗炎性疼痛病症的药物组合，属于医学药物研发。

背景技术：

1、疼痛是身体对有害刺激的保护性反应，也是许多病理状态，如炎症、癌症等的主要伴随症状。炎性疼痛是临床最为常见的疼痛类型之一。组织损伤引起的慢性炎症和伤害性刺激引起的继发性炎症均可导致炎性疼痛。炎性疼痛被认为是最常见和最难以治愈的慢性疼痛，有些甚至可持续数月或数年。严重的疼痛或是长期慢性疼痛会损害患者的生活质量，严重时甚至会使人产生心理疾病。目前临床上广泛使用的镇痛药主要有非甾体抗炎药和吗啡等，这些药物通常有着成瘾性、疗效有限和安全性等问题。因此，我们亟需寻找和开发新型有效的治疗炎性疼痛药物。

2、河豚毒素（tetrodotoxin，ttx)是一种主要从河豚鱼的卵巢或肝脏中提取分离得到的氨基全氢化喹唑啉类毒素，为高选择性电压门控钠（na+）通道（nav1.1-1.9）阻滞剂。ttx可通过阻断电压门控na+通道，限制疼痛信号从外周到中枢神经系统的传递，从而缓解疼痛所导致的不适。研究表明ttx对于神经痛、肌肉和关节创伤产生的疼痛，晚期癌痛及其他疼痛均有显著缓解作用，且不产生依赖性。 但由于ttx毒性大，治疗指数低，至今尚末有相关的止疼药物在临床使用。

3、在疼痛信号的传导通路中，除了电压门控na+通道（nav1.7和nav1.8）以外，低电压门控钙（ca2+）通道（cav3.1-3.3），特别是cav3.2,同样在在疼痛信号从外周神经传导至大脑中枢的过程中发挥着重要的作用。以z944为代表的低电压门控ca2+通道抑制剂作为缓解神经痛、炎性痛等的分子逐步进入了临床阶段的研究。发明人前期发现了用于冠心病心绞痛、心功能不全等症状的“黄杨宁”片中主要成分环维黄杨星d（cyclovirobuxinum d, cvb-d）对cav3.2有显著的抑制作用。

4、在治疗复杂疾病过程中往往会通过联合用药达到减毒、增效的目的，如：艾滋病的鸡尾酒治疗方法，多药联用治疗耐药结核杆菌等。值得指出的是小剂量河豚毒素和阿司匹林联合使用能明显提高镇痛疗效。到目前为止，尚未看到ttx联合cav3.2抑制剂治疗疼痛，特别是炎性疼痛的报道，值得深入研究。

技术实现思路

1、本发明主要公开一种同时阻滞疼痛信号传导过程中的重要参与元件电压门控na+通道和低电压门控ca2+通道治疗炎性疼痛病症的药物组合。

2、优选地，ttx剂量为0.1～1  μg/kg。cvb-d剂量为0.1～1 mg/kg。

3、优选地，ttx和cvb-d具体给药剂量可在上述剂量范围能根据实际病症情况进行随意组合。

4、优选地，ttx以消旋体、立体异构体的混合物或立体异构体的形式存在。

5、优选地，所述ttx和cvb-d以盐的形式存在。

6、优选地，所述ttx和cvb-d以溶剂化物的形式存在。

7、优选地，所述药物组合物为口服制剂或外用制剂。

8、优选地，所述口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂，口服固体制剂为片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂或硬胶囊，口服液体制剂为口服溶液剂或糖浆剂。

9、优选地，所述外用制剂为软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂、凝胶剂或注射剂。

10、本发明所涉及的制剂中可选用的辅料和/或添加剂，可从载体材料、赋形剂、支架材料、助流剂、填充剂、溶剂、助溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂、抗氧剂、粘合剂、透皮促进剂、表面活性剂、抛射剂、滴丸基质、栓剂基质、和/或软膏基质等材料中选取，对于这些辅料和/或添加剂种类以及用量的选择取决于该产品制作及应用的方法。对于这些口服或外用制剂的剂型均可适用。

11、本发明中的药用盐是指药学上可接受的盐，包括与有机酸和无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、乙二酸、藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

12、极低剂量ttx单独给药时仅对福尔马林诱发的ⅱ相疼痛有缓解作用。低剂量cvb-d单独使用仅对福尔马林诱发的ⅰ相疼痛有减轻作用。ttx和cvb-d联合使用时对福尔马林诱发的ⅰ相和ⅱ相疼痛具有显著的治疗作用。

13、本发明针对疼痛信号传导过程中重要参与元件同时阻滞的联合用药治疗炎性疼痛病症的疗效显著、全面、副作用小。

技术特征：

1.一种具有治疗炎性疼痛作用的药物组合，其特征在于，所述药物组合物包含河豚毒素和河豚毒素（tetrodotoxin，ttx）与环维黄杨星d（cyclovirobuxinum d, cvb-d）。

2.根据权利要求1所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合，其特征在于，ttx用量为0.1～1 μg/kg。cvb-d的用量为0.1～1 mg/kg。

3.根据权利要求1所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合，其特征在于，所述ttx以消旋体、立体异构体的混合物或立体异构体的形式存在。

4.根据权利要求2所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合，其特征在于，所述ttx和cvb-d以盐的形式存在。

5.根据权利要求2所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合，其特征在于，所述ttx和cvb-d以溶剂化物的形式存在。

6.根据权利要求2-5所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合制得的药物制剂，其特征在于，所述药物组合物为外用制剂或口服制剂。

7.根据权利要求6所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合制得的药物制剂，其特征在于，所述外用制剂为软膏剂、透皮贴剂、栓剂、气雾剂、搽剂、凝胶剂或注射剂。

8.根据权利要求6所述的治疗炎性疼痛作用的药物组合制得的药物制剂，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂、硬胶囊或糖浆剂。

技术总结
本发明公开了一种治疗炎性疼痛病症的药物组合，所述药物组合包含河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）与环维黄杨星D（Cyclovirobuxinum D,CVB‑D），属于医学药物研发技术领域。与TTX和CVB‑D单独使用相比，本发明中的药物组合可通过分别抑制疼痛信号传输通路中的电压门控Na<supgt;+</supgt;通道和低电压门控Ca<supgt;2+</supgt;通道同时减轻福尔马林诱发的Ⅰ相和Ⅱ相疼痛，在缓解复杂炎性疼痛病症中具有潜在的药用价值。

技术研发人员：年寅,储智勇,钱晓明,王美婧
受保护的技术使用者：中洋生物科技（上海）股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13