用于治疗高尿酸血症的聚合物、组合物和方法与流程

本发明涉及聚合物和含有此类聚合物的组合物，以及使用此类聚合物/组合物结合尿酸和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法。此外，还公开了某些可用作试剂的小分子化合物。

背景技术：

1、痛风的患病率约为总人口的1.3％至3.7％。对于任何给定的血浆尿酸盐浓度，痛风患者排泄的尿酸(嘌呤降解的最终分解产物)比非痛风患者少约40％。当人体的尿酸代谢受到干扰，导致尿酸生成过多或排泄减少时，就会形成高尿酸血症。高尿酸血症的诊断指标通常是女性血尿酸水平大于6mg/dl(360μm)，男性血尿酸水平大于7mg/dl(420μm)。痛风的主要临床特征是高尿酸血症，由高尿酸血症引起的痛风的反复急性和慢性发作、关节炎、关节畸形和尿酸性尿路结石，对肾脏造成损害，引起间质性肾炎和肾功能衰竭。

2、痛风性关节炎的当前治疗包括秋水仙碱、抗炎药和关节内糖皮质激素。然而，其中最有效的秋水仙碱口服给药，由于副作用而不能被80％的人耐受。

3、本发明涉及使用权利要求中在结构上定义的聚合物治疗个体痛风，该聚合物结合尿酸或其前体，例如嘌呤。本发明对痛风、高尿酸血症、尿酸性肾病的治疗和预防均有效。结合尿酸的聚合物还可用于降低有患冠心病风险的患者的尿酸水平。

4、因此，对开发用于降低尿酸和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或高尿酸血症引起的疾病的新药存在很大的兴趣。

技术实现思路

1、本公开提供了小分子化合物、聚合物(例如，聚三烯丙胺和接枝聚三烯丙胺)及其组合物。还提供了本文所述的小分子化合物、聚合物或组合物在制备用于结合尿酸或尿酸盐的药物和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的药物中的用途。

2、在一个方面，本公开提供了一种接枝聚三烯丙胺，包含聚三烯丙胺、阴离子和结合尿酸或其前体的部分，其中，该部分与聚三烯丙胺的叔胺连接。在一些实施例中，该部分选自由其衍生物及其任何组合组成的组。在一些实施例中，该部分是在一些实施例中，阴离子选自由br-、cl-、hco3-和co32-组成的组。在一些实施例中，阴离子是hco3-。在一些实施例中，接枝聚三烯丙胺是4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺接枝聚三烯丙胺碳酸氢盐。

3、在一些实施例中，接枝聚三烯丙胺的特征在于尿酸的平均吸附量为约1.0mmol/g。在一些实施例中，接枝聚三烯丙胺的特征在于玻璃化转变温度在85℃至95℃的范围内。在一些实施例中，所述部分占叔胺的摩尔百分比大于35％或在30％至70％的范围内。在一些实施例中，所述摩尔百分比为约50％。还预期接枝聚三烯丙胺的特征在于本文所述的两个或更多个特征。

4、另一方面，本发明提供了一种合成聚三烯丙胺的方法。在一些实施例中，该方法包括(1)在低于15℃的温度下将三烯丙胺加入浓盐酸中，以制备在水溶液中的盐酸三烯丙胺；以及(2)将盐酸三烯丙胺与2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐在升高的温度下混合，以得到聚三烯丙胺。在一些实施例中，该方法包括(1)在低于15℃的温度下将三烯丙胺加入浓盐酸中，以制备在水溶液中的盐酸三烯丙胺；(2)将盐酸三烯丙胺与2，2'-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐混合，以得到水相；以及(3)提供有机相，将有机相与水相在氮气保护下在升高的温度下混合，以产生混合物中的聚三烯丙胺。包含通过本文所述方法生产的聚三烯丙胺的任何组合物都被考虑在内。

5、在一些实施例中，提供了一种制备4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺接枝聚三烯丙胺碳酸氢盐的方法，包括：(1)聚合三烯丙胺以得到聚三烯丙胺；以及(2)使4-n-(6-溴-己基)嘧啶-2，4，6-三胺氢溴酸盐与聚三烯丙胺在升高的温度下反应。

6、还提供了一种药物组合物，其包含：本文所述的接枝聚三烯丙胺；和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

7、还提供了一种治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法，包括：向有需要的受试者施用本文所述的接枝聚三烯丙胺或药物组合物。在一些实施例中，接枝聚三烯丙胺或药物组合物口服以口服的方式施用。

8、其他特征和优点将从其某些实施例的以下描述和从权利要求中显而易见。

9、本公开的其他方面涉及一种用于结合尿酸或其前体从而降低有需要的受试者的尿酸水平的方法。在一些实施例中，本文所述的聚合物或组合物用于治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法中。

技术特征：

1.一种接枝聚三烯丙胺，包含聚三烯丙胺、阴离子和结合尿酸或其前体的部分，其中，所述部分与所述聚三烯丙胺的叔胺连接。

2.根据权利要求1所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述部分选自由其衍生物及其任何组合组成的组。

3.根据权利要求2所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述部分是

4.根据权利要求1至3中任一项所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述阴离子选自由br-、cl-、hco3-和co32-组成的组。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述阴离子为hco3-。

6.根据权利要求1所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述接枝聚三烯丙胺为4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺接枝聚三烯丙胺碳酸氢盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述接枝聚三烯丙胺的特征在于尿酸的平均吸附量为约1.0mmol/g。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述接枝聚三烯丙胺的特征在于玻璃化转变温度在85℃至95℃的范围内。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述部分占所述叔胺的摩尔百分比为大于35％或在30％至70％的范围内。

10.根据权利要求9所述的接枝聚三烯丙胺，其中，所述摩尔百分比为约50％。

11.一种合成聚三烯丙胺的方法，包括：

12.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤(1)中所述水溶液的ph值在2.6至3.1的范围内。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，步骤(2)中所述升高的温度在50℃和55℃之间。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，还包括

15.一种合成聚三烯丙胺的方法，包括：

16.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(1)中所述水溶液的ph值在2.6至3.1的范围内。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，步骤(3)中所述升高的温度在55℃和65℃之间。

18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，所述升高的温度进一步升高至80℃至85℃的范围。

19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，所述有机相包含甲苯和山梨醇酐单硬脂酸酯span 60。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，进一步包括

21.一种包含通过根据权利要求11至20中任一项所述的方法生产的聚三烯丙胺的组合物。

22.一种制备4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺接枝聚三烯丙胺碳酸氢盐的方法，包括：

23.根据权利要求22所述的方法，其中，步骤(1)中所述聚三烯丙胺是通过根据权利要求11至20中任一项所述的方法生产的。

24.一种包含通过根据权利要求22或23所述的方法生产的4-n-(6-己基)嘧啶-2，4，6-三胺接枝聚三烯丙胺碳酸氢盐的组合物。

25.一种药物组合物，包括：

26.一种治疗与升高的血清尿酸水平相关的病症的方法，包括：向有需要的受试者施用根据权利要求1至10中任一项所述的接枝聚三烯丙胺或根据权利要求25所述的药物组合物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述接枝聚三烯丙胺结合尿酸或其前体。

28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述病症是高尿酸血症或痛风。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述病症是高尿酸血症。

30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述病症是痛风。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述痛风是重度痛风。

32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述痛风是慢性痛风。

33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述痛风是急性痛风。

34.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中，根据权利要求1至10中任一项所述的接枝聚三烯丙胺或根据权利要求25所述的药物组合物以口服的方式施用。

35.一种嘧啶-2，4-二胺的类似物，选自由组成的组。

36.一种制备接枝聚三烯丙胺的方法，包括使根据权利要求35所述的类似物与聚三烯丙胺反应。

技术总结
本公开提供小分子化合物、聚合物及其组合物，以及制备此类聚合物和组合物的方法。还提供了使用该聚合物或其组合物以结合尿酸或其前体和/或治疗高尿酸血症、痛风和/或由高尿酸血症引起的疾病的方法。

技术研发人员：周佑成,李彤彤,胡名龙,李言,别康,梁樱,崔健,张发明
受保护的技术使用者：中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11