用于治疗纤维化的方法和材料与流程

本文描述了通过例如在患有病毒感染的受试者中使用runt相关转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂来治疗受试者中的纤维化如肺纤维化和降低受试者中的纤维化如肺纤维化的风险的方法。

背景技术：

1、肺纤维化是一种慢性且通常致命的肺病，其特征在于细胞外基质的积累和肺实质的破坏(1-3)。肺纤维化的原因在大多数情况下是未知的，因此被称为特发性肺纤维化(ipf)。估计ipf影响100,000个个体中的约50个，使得ipf成为美国最常见的间质性肺病，诊断后中位生存期为3-5年(4,5)。

技术实现思路

1、本文提供了用于治疗受试者中的纤维化或降低受试者中的纤维化的风险的方法。所述方法包括施用有效量的runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂。还提供了包含runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂的组合物，其用于治疗受试者中的纤维化或降低受试者中的纤维化的风险的方法中的用途。

2、在一些实施方案中，纤维化是肺纤维化、肾纤维化、或肝纤维化、或辐射诱导的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是手术后粘连。在一些实施方案中，纤维化不是眼纤维化。

3、在一些实施方案中，受试者患有病毒、细菌或真菌感染，或患有化学性化学性肺损伤，例如来自烟雾、化学烧伤、热损伤的化学性化学性肺损伤。

4、在一些实施方案中，受试者患有冠状病毒感染或流感。在一些实施方案中，冠状病毒感染是sars或sars-cov-2感染。

5、本文还提供了用于降低病毒的感染的风险、感染的严重程度、或病毒后炎性综合征的风险或严重程度的方法，所述病毒依赖于血管紧张素转化酶2(ace2)和/或furin进行内在化。所述方法包括施用有效量的runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂。在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒或流感。在一些实施方案中，冠状病毒是sars-cov或sars-cov-2。还提供了包含runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂的组合物，所述组合物用于降低病毒的感染的风险、感染的严重程度、或病毒后炎症综合征的风险或严重程度的方法中的用途，所述病毒依赖于血管紧张素转化酶2(ace2)和/或furin进行内在化。

6、在一些实施方案中，runx家族转录因子1(runx1)的抑制剂是小分子抑制剂。

7、在一些实施方案中，runx1的小分子抑制剂是ro24-7429(3h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-胺，7-氯代-n-甲基-5-(1h-吡咯-2-基)-)；ro5-3335([7-氯代-5-(2-吡咯基)-3h-1,4苯丙二氮杂卓-2-(h)-酮])，3h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-胺，7-氟代-n-甲基-5-(1h-吡咯-2-基)-，7-氟代-1,3-二氢-5-(1h-吡咯-2基)-2h-1,4-苯丙二氮杂-2-酮，nsc140873，mls000548294，mls001048862，或nsc156594。

8、在一些实施方案中，核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂是小分子抑制剂。在一些实施方案中，cbfβ的抑制剂是2-吡啶基苯并咪唑ai-4-57或其类似物，优选地，其中类似物是ai-10-47；ai-10-104；ai-12-16；ai-14-55；ai-12-126；ai-14-91；ai-14-18；或ai-14-72。

9、在一些实施方案中，runx1或cbfβ的抑制剂是针对runx1或cbfβ的抑制性核酸。在一些实施方案中，抑制性核酸是反义寡核苷酸、sirna化合物、或锁核酸(lna)。

10、在一些实施方案中，runx1的抑制剂是抑制runx1的融合蛋白，优选包含cbfβ的融合蛋白，优选cbfβ-myh11融合物。

11、在一些实施方案中，融合蛋白作为蛋白或作为编码融合蛋白的核酸施用。

12、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法、和实施例仅是说明性的而不旨在进行限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、和其它参考文献通过引用以其整体并入本文。在冲突的情况下，本说明书包括定义将占主导。

13、本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和附图、以及从权利要求书显而易见。

技术特征：

1.一种用于治疗受试者中的纤维化或降低受试者中的纤维化的风险的方法，所述方法包括施用有效量的runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、肾纤维化、或肝纤维化、或辐射诱导的纤维化。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维化是手术后粘连。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有病毒、细菌或真菌感染，或患有化学性化学性肺损伤，例如来自烟雾、化学烧伤、热损伤的化学性化学性肺损伤。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有冠状病毒感染。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述冠状病毒感染是sars或sars-cov-2感染。

7.一种用于降低病毒的感染的风险、感染的严重程度或病毒后炎症综合征的风险或严重程度的方法，所述病毒依赖于血管紧张素转化酶2(ace2)和/或furin进行内在化，所述方法包括施用有效量的runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述冠状病毒是sars-cov或sars-cov-2。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述runx家族转录因子1(runx1)的抑制剂是小分子抑制剂。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述runx1的小分子抑制剂是ro24-7429(3h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-胺，7-氯代-n-甲基-5-(1h-吡咯-2-基)-)；ro5-3335([7-氯代-5-(2-吡咯基)-3h-1,4苯丙二氮杂卓-2-(h)-酮])，3h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-胺，7-氟代-n-甲基-5-(1h-吡咯-2-基)-，7-氟代-1,3-二氢-5-(1h-吡咯-2基)-2h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-酮，nsc140873，mls000548294，mls001048862，或nsc156594。

12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂是小分子抑制剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述cbfβ的抑制剂是2-吡啶基苯并咪唑ai-4-57或其类似物，优选地，其中所述类似物是ai-10-47；ai-10-104；ai-12-16；ai-14-55；ai-12-126；ai-14-91；ai-14-18；或ai-14-72。

14.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述runx1或cbfβ的抑制剂是针对runx1或cbfβ的抑制性核酸。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抑制性核酸是反义寡核苷酸、sirna化合物、或锁核酸(lna)。

16.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述runx1的抑制剂是抑制runx1的融合蛋白，优选包含cbfβ的融合蛋白，优选cbfβ-myh11融合物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述融合蛋白作为蛋白或作为编码所述融合蛋白的核酸施用。

18.一种组合物，其包含runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂，其用于治疗受试者中的纤维化或降低受试者中的纤维化的风险的方法中的用途。

19.根据权利要求18所述的用于所述用途的组合物，其中所述纤维化是肺纤维化、肾纤维化、或肝纤维化。

20.根据权利要求18所述的用于所述用途的组合物，其中所述纤维化是手术后粘连。

21.根据权利要求18所述的用于所述用途的组合物，其中所述受试者患有病毒感染。

22.根据权利要求21所述的用于所述用途的组合物，其中所述受试者患有冠状病毒感染。

23.根据权利要求22所述的用于所述用途的组合物，其中所述冠状病毒感染是sars或sars-cov-2感染。

24.一种组合物，其包含runt相关家族转录因子1(runx1)或核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂，所述组合物用于降低病毒的感染的风险、感染的严重程度、或病毒后炎症综合征的风险或严重程度的方法中的用途，所述病毒依赖于血管紧张素转化酶2(ace2)和/或furin进行内在化。

25.根据权利要求24所述的用于所述用途的组合物，其中所述病毒感染是冠状病毒。

26.根据权利要求25所述的用于所述用途的组合物，其中所述冠状病毒是sars-cov或sars-cov-2。

27.根据权利要求18-26中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述runx家族转录因子1(runx1)的抑制剂是小分子抑制剂。

28.根据权利要求27所述的用于所述用途的组合物，其中所述runx1的小分子抑制剂是ro24-7429(3h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-胺，7-氯代-n-甲基-5-(1h-吡咯-2-基)-)；ro5-3335([7-氯代-5-(2-吡咯基)-3h-1,4苯丙二氮杂卓-2-(h)-酮])，3h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-胺，7-氟代-n-甲基-5-(1h-吡咯-2-基)-，7-氟代-1,3-二氢-5-(1h-吡咯-2基)-2h-1,4-苯丙二氮杂卓-2-酮，nsc140873，mls000548294，mls001048862，或nsc156594。

29.根据权利要求18-26中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述核心结合因子β亚基(cbfβ)的抑制剂是小分子抑制剂。

30.根据权利要求29所述的用于所述用途的组合物，其中所述cbfβ的小分子抑制剂是2-吡啶基苯并咪唑ai-4-57或其类似物，优选地，其中所述ai-4-57的类似物是ai-10-47；ai-10-104；ai-12-16；ai-14-55；ai-12-126；ai-14-91；ai-14-18；或ai-14-72。

31.根据权利要求18-26中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述runx1或cbfβ的抑制剂是针对runx1或cbfβ的抑制性核酸。

32.根据权利要求31所述的用于所述用途的组合物，其中所述抑制性核酸是反义寡核苷酸、sirna化合物、或锁核酸(lna)。

33.根据权利要求18-26中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述runx1的抑制剂是抑制runx1的融合蛋白，优选包含cbfβ的融合蛋白，优选cbfβ-myosin11(cbhβ-myh11)融合物。

34.根据权利要求33所述的用于所述用途的组合物，其中所述融合蛋白作为蛋白或作为编码所述融合蛋白的核酸施用。

技术总结
本文描述了通过例如在患有病毒感染的受试者中施用RUNX家族转录因子1(RUNX1)或核心结合因子β亚基(CBFβ)的抑制剂来治疗受试者中的纤维化如肺纤维化和降低受试者中的纤维化如肺纤维化的风险的方法。

技术研发人员：J·F·阿博莱达-贝拉斯克斯,L·A·金
受保护的技术使用者：斯格本斯眼科研究所有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12