本发明涉及长效胰高血糖素样肽-1(glp-1)和人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胃肠肽(gip)双重激动剂多肽,其可以用于治疗2型糖尿病(t2d)、伴有肥胖症的糖尿病、肥胖症和高脂血症。
背景技术:
1、用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glp-1ra)治疗2型糖尿病(t2dm)使得改善血糖控制,减轻体重,并改善几种心血管危险因素。这些益处是由胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)介导的,所述glp-1r是经g蛋白偶联的受体的b类家族成员,在胰腺β细胞、胃肠道的各种细胞类型以及中枢神经系统(cns)和外周神经系统两者的神经元中表达。glp-1ra激活glp-1r信号传导,通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、延迟胃排空和降低血浆胰高血糖素水平来改善葡萄糖稳态,并通过激活大脑中的厌食通路来减轻体重。由于β细胞激活的葡萄糖依赖性,glp-1ra与低血糖风险增加无关。虽然glp-1ra的广泛代谢益处已经在t2dm治疗模式中确立了这一类别,但许多患者没有达到其hba1c/血糖目标以及用这些药剂实现的体重减轻,因此需要更高的剂量,这也增加了gi不良事件,并且仍然远低于肥胖外科手术(最有效的肥胖症临床干预措施)所能达到的水平。因此,有很大的机会改善现有的glp-1ra类别。
2、一种新兴的方法是将基础glp-1ra疗法与针对营养和能量代谢中涉及的另外通路如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)通路的药理学策略组合。gip是一种肠促胰岛素,由小肠上部、十二指肠中的k细胞响应于食物而分泌。在正常生理条件下,餐后gip水平是glp-1的大约4倍高。gip负责人体内大部分促胰岛素分泌素的作用,并具有不同于glp-1的重要的另外功能。与glp-1不同,gip以血糖依赖性方式既是促胰高血糖素的又是促胰岛素的,在低血糖条件下剂量依赖地刺激胰高血糖素分泌,并且在高血糖条件下剂量依赖地刺激胰岛素分泌,释放的胰高血糖素确实促进胰岛素分泌。尽管gip-受体(gipr)和glp-1r两者均存在于β细胞中,但gipr表达在胰腺外组织中的分布不同,因为gipr在脂肪组织中含量丰富,并在cns的许多非重叠区域中发现。gip通过其调节葡萄糖摄取、脂肪分解和脂蛋白脂肪酶活性的作用,与脂肪组织碳水化合物和脂质代谢有关。这些发现表明,gipr的药理学激活可以对外周能量代谢具有治疗益处。最近,将glp-1ra活性和gip活性组合的单分子多功能肽已被建议作为血糖和体重控制的新治疗剂。
3、美国专利第9474780号公开了双重glp-1和gip受体激动剂,包含替尔泊肽(tirzepatide)。
4、
5、替尔泊肽正在进行t2dm和肥胖症的iii期临床研究。
6、wipo公开第wo2017/74714a1号、第wo2020/23386a1号、第wo2020/023388a1号、第wo2015/067715a2号、第wo2016/111971a1号和第wo2013/164483a1号公开了glp-1r和gip r双重激动剂化合物。
技术实现思路
1、本发明提供了一种多肽或其药学上可接受的盐,其包括氨基酸序列:
2、y-x1-e-g-t-f-t-s-d-y-s-i-x2-l-xaa15-k-i-a-xaa19-x3-xaa21-f-v-xaa24-w-l-x4-a-g-g-p-s-s-g-a-p-p-p-s-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11(seq.id 1)
3、其中x1是aib、(l)-正缬氨酸或(d)-正缬氨酸;
4、x2选自aib、leu、(d)-leu、val、(d)-val、ile、(d)-ile以及下式的氨基酸的l或d异构体
5、其中表示与leu的连接点并且r选自c2-5烷基、c3-7环烷基、c3-7环烷基-c1-3烷基-、c3-5烯基、c3-5炔基、c5-7环烯基-ch2-和c1-3卤代烷基-;或者r与其所连接的碳一起形成c3-6环烷基环;
6、x3是gln或lys;其中当x3是lys时,lys的侧链氨基(ε氨基)被以下部分酰化:
7、{-u-w-y-z
8、其中u是-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-},其中}是与基团w的连接点;
9、w选自由以下组成的组:-c(o)-nh-(ch2)p-nh-]、-c(o)-c(ch3)2-nh-]和-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-],其中p是3或4,并且其中]是与基团y的连接点;
10、y是-c(o)-(ch2)2-ch(cooh)nh--,并且--是与基团z的连接点;
11、z是-c(o)-(ch2)n-cooh或-c(o)-(ch2)n-ch3,其中n是14至20的整数;
12、x4是leu、ile或glu;
13、x5不存在、是arg或lys;其中当x5是lys时,lys的侧链氨基(ε氨基)被以下部分酰化:
14、{-u′-w′-y′-z′
15、其中u′是-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-},其中}是与基团w′的连接点;
16、w′选自由以下组成的组:-c(o)-nh-(ch2)q-nh-]、-c(o)-c(ch3)2-nh-]和-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-],其中q是3或4,并且其中]是与基团y′的连接点;
17、y′是-c(o)-(ch2)2-ch(cooh)nh--,并且--是与基团z′的连接点;
18、z′是-c(o)-(ch2)n-cooh或-c(o)-(ch2)m-ch3,其中m是14至20的整数;
19、x6不存在或是lys;
20、x7不存在或是lys;
21、x8不存在或是lys;
22、x9不存在或是lys;
23、x10不存在或是lys;
24、x11不存在或是lys;
25、xaa15是asp或glu;
26、xaa19是gln或ala;
27、xaa21是ala或glu;
28、xaa24是gln或asn;
29、其中c端氨基酸的酸性基团是自由羧酸基团或者被酰胺化为c端伯酰胺,并且x3和x5中的至少一个是lys;并且
30、条件是当x1是aib时,x2不是aib。
31、缩略词
32、aib:2-氨基异丁酸
33、dipea:n,n'-二异丙基乙胺
34、hobt:1-羟基苯并三唑
35、dipc:n,n’-二异丙基碳二亚胺
36、thf:四氢呋喃
37、dcm:二氯甲烷
1.一种多肽或其药学上可接受的盐,其包括氨基酸序列:
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib。
3.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是(l)-正缬氨酸。
4.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是aib、leu、ile或下式的氨基酸的l或d异构体:
5.根据权利要求4所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中r是c2-5烷基。
6.根据权利要求5所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中r是乙基。
7.根据权利要求5所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中r是正丙基。
8.根据权利要求5所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中r是正丁基。
9.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是下式的氨基酸的l或d异构体:
10.根据权利要求3所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是下式的氨基酸的l或d异构体:
11.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是下式的氨基酸的l或d异构体:
12.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是下式的氨基酸的l或d异构体:
13.根据权利要求3所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是aib。
14.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是leu。
15.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是ile。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x5、x6、x7、x8、x9、x10和x11不存在。
17.根据权利要求2所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是下式的氨基酸的l或d异构体:
18.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐,其包括氨基酸序列:
19.根据权利要求18所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是(l)-正缬氨酸。
20.根据权利要求18所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是(l)-正亮氨酸。
21.根据权利要求18所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是(l)-高丙氨酸。
22.根据权利要求18所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是leu。
23.根据权利要求18所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是ile。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x5、x6、x7、x8、x9、x10和x11不存在。
25.根据权利要求19所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x5是arg。
26.根据权利要求19所述的多肽或其药学上可接受的盐,
27.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐,其包括氨基酸序列:
28.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib。
29.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是(l)-正缬氨酸。
30.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是aib。
31.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是leu。
32.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是ile。
33.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是(l)-正缬氨酸。
34.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是(l)-正亮氨酸。
35.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x2是(l)-高丙氨酸。
36.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib并且x2是(l)-正缬氨酸。
37.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1和x2是(l)-正缬氨酸。
38.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib并且x2是(l)-正亮氨酸。
39.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib并且x2是(l)-高丙氨酸。
40.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是(l)-正缬氨酸并且x2是aib。
41.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib并且x2是leu。
42.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib并且x2是ile。
43.根据权利要求27所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中x1是aib;
44.根据权利要求1至43中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中w和/或w′是-c(o)-c(ch3)2-nh-]或-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-]。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中z和/或z′是-c(o)-(ch2)n-cooh和/或-c(o)-(ch2)m-cooh,并且n或m是16或18。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中w和/或w′是-c(o)-c(ch3)2-nh-],z和/或z′是-c(o)-(ch2)n-cooh和/或-c(o)-(ch2)m-cooh,并且n或m是18。
47.根据权利要求1至43中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中w和/或w′是-c(o)-c(ch3)2-nh-],z和/或z′是-c(o)-(ch2)n-cooh和/或-c(o)-(ch2)m-cooh,并且n或m是16。
48.根据权利要求1至25和27至42中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中w和/或w′是-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-],z和/或z′是-c(o)-(ch2)n-cooh和/或-c(o)-(ch2)m-cooh,并且n或m是16。
49.根据权利要求1至25和27至42中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中w和/或w′是-c(o)-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh-],z和/或z′是-c(o)-(ch2)n-cooh和/或-c(o)-(ch2)m-cooh,并且n或m是18。
50.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐,其包括选自由以下组成的组的氨基酸序列:
51.根据权利要求1至50中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中-u-w-y-z和/或-u′-w′-y′-z′选自由以下组成的组:
52.根据权利要求1至51中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中所述c端氨基酸被酰胺化为c端伯酰胺。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中所述c端氨基酸是游离羧酸。
54.一种多肽或其药学上可接受的盐,其选自由以下组成的组:
55.一种药物组合物,其包括根据权利要求1至54中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
56.根据权利要求55所述的药物组合物,其用作药物。
57.根据权利要求55所述的药物组合物,其用于治疗或预防患者的疾病。
58.根据权利要求57所述的供使用的药物组合物,其中所述疾病选自由以下组成的组:高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、高脂血症、x综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、炎性肠综合征、消化不良、酒精中毒和胃溃疡。
59.根据权利要求56至58所述的供使用的药物组合物,其中所述药物组合物与有效量的一种或多种另外的治疗剂组合同时、分别或依次地提供。
60.一种治疗或预防患者的高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、高脂血症、x综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、炎性肠综合征、消化不良、酒精中毒和胃溃疡的方法,其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求55所述的药物组合物。
61.根据权利要求60所述的方法,其进一步包括与有效量的一种或多种治疗剂组合同时、分别或依次地施用。
62.根据权利要求55所述的药物组合物,其用于制备用于治疗或预防以下的药物:高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、x综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、炎性肠综合征、消化不良、酒精中毒和胃溃疡。
63.根据权利要求1至54中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其用作药物。
64.根据权利要求1至54中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其用于治疗或预防患者的疾病。
65.根据权利要求64所述的供使用的多肽或其药学上可接受的盐,其中所述疾病选自由以下组成的组:高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、高脂血症、x综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、炎性肠综合征、消化不良、酒精中毒和胃溃疡。
66.根据权利要求63至65所述的多肽或其药学上可接受的盐,其中所述多肽或其药学上可接受的盐与有效量的一种或多种另外的治疗剂组合同时、分别或依次地提供。
67.一种治疗或预防患者的高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、高脂血症、x综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、炎性肠综合征、消化不良、酒精中毒和胃溃疡的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至54中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求67中任一项所述的方法,其进一步包括与有效量的一种或多种治疗剂组合同时、分别或依次地施用。
69.根据权利要求1至54中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐,其用于制备用于治疗或预防以下的药物:高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、高血压、x综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、炎性肠综合征、消化不良、酒精中毒和胃溃疡。