葡萄糖感测的系统、装置和方法以及相关方法的有关应用与流程

本公开的实施方式一般涉及用于连续监测患者中葡萄糖的系统、装置和方法。更具体地，本公开的一些实施方式涉及具有平面皮下葡萄糖感测探头的连续葡萄糖监测装置。甚至更具体地，本公开的一些实施方式涉及平面探头的改进的制造工艺。

背景技术：

1、持续血糖监测(cgm)对糖尿病患者是重要的，因为它能够在血糖水平升高或降低的时间期间使药物和/或生活习惯立即改变。cgm装置检测组织间液中的葡萄糖水平，但在一些装置中，需要频繁的血糖测量(手指刺)进行校准。

2、cgm系统通常采用皮下植入式电化学感测探头(传感器)，其包括工作电极和对电极，以及包括印刷电路板组件(pcba)的皮肤粘附控制单元。由工作电极表面上葡萄糖的酶性氧化生成的电流与间质葡萄糖水平相关；较大的工作电极表面积增加了传感器精度。电流被传导到皮肤粘附的控制单元，并且电路经传感器对电极闭合。两个电极通常覆盖有生物相容性层，以降低异物炎症反应。

3、cgm感测探头通常为圆柱形或平面型，并且两个探头都用可拆卸的导管插入体内。平面探头是优选的，因为插入创伤较小，并且由于材料使用的高产量和大量生产方法和设备的可用性，生产成本较低。在大多数平面探头中，工作电极和对电极沉积在探头的一侧，限制了它们的表面积和传感器精度。平面探头的另一限制是由于相对侧(无生物相容性层)与身体直接接触而引起的炎症反应。

4、传感器的工厂校准将校准责任从用户转移到传感器制造商的手中。传感器灵敏度在传感器制造过程期间确定，并且该信息以传感器代码的形式包括在每个传感器中。制造商的主要挑战是制造具有传感器对传感器的低变异性的传感器批次。

5、因此，需要在工厂校准cgm装置，并消除执行校准过程相关的手指刺(finger-stick)和误差。还需要具有最小批次变化的稳健的制造过程。还需要小型但为电极提供最大表面积的平面探头。还需要一种生物相容性且引起最小炎症反应的平面探头。

技术实现思路

1、在一些实施法方式中，提供了连续葡萄糖传感器，并且所述连续葡萄糖传感器包括具有至少一侧的基础基体片材、对电极和至少一个工作电极。这样的实施方式包括以下特征、功能性、步骤、部件、材料、参数和说明中的一个和/或另一个(和在一些实施方式中，多个，和在一些实施方式中，大部分，基本上全部或全部)，以产生本公开的又另外的实施方式：

2、-所述至少一侧包括多侧，和/或所述基础基体片材对应于基础基体板；

3、-所述多侧至少包括第一侧；

4、-所述多侧至少包括第一侧和第二侧；

5、-所述对电极布置在所述第一侧上；

6、-所述工作电极布置在第二侧上；

7、-所述第二侧与所述第一侧相对；

8、-所述对电极和所述工作电极位于相同侧；

9、-所述对电极和工作电极中的至少一个被印刷在所述至少一侧上；

10、-参比电极；

11、和

12、-所述至少一个工作电极包括两个或更多个工作电极。

13、在一些实施方式中，提供了用于生产连续葡萄糖监测装置(cgm装置)传感器的方法，并且包括提供延长长度的基础基体片材或基础基体片材的各个片，并采取：第一过程，所述第一过程包括将延伸长度的基础片材移位通过多个生产站，其中，所述基础片材在每个站经历至少一个生产过程，所述至少一个生产过程至少包括：沉积酶层，在所述基础片材的至少一侧丝网印刷介电层，和将延伸长度折叠和切割成各个传感器中的至少一个；或第二过程，所述第二过程包括一次一个地加工所述基础片材的各个片，以产生单个传感器或多个传感器，其中：所述多个传感器选自由以下组成的组：2个或更多个传感器、2-5个传感器和2-10个传感器(在一些实施方式中，2-100个传感器之间、2-1000个传感器之间，2-10,000个传感器之间以及它们之间的所有范围)，其中各个片的加工至少包括在基础片材的片的至少一侧上沉积酶层和丝网印刷介电层。

14、这样的实施方式包括以下特征、功能性、步骤、部件、材料、参数和说明中的一个和/或另一个(和在一些实施方式中，多个，和在一些实施方式中，大部分，基本上全部或全部)，以产生又另外的实施方式：

15、-所述传感器对应本公开的实施方式的所述传感器；

16、-至少一个生产过程在所述基础片材的第一侧和第二侧进行；

17、-在所述基片的一侧或两侧上实施至少一个和优选多个用于特定沉积区域/位点/点的对齐中的至少一种的基准标记和用于cgm装置的编码和/或跟踪的标记，其中任选地，能够将rfid标签联接到所述基片上，以代替用于cgm装置的编码和/或跟踪的标记；

18、-至少一个生产过程在第一侧然后在第二侧进行；

19、-所述第一侧或底侧被配置为用于包括所述对电极的对电极侧，以及所述第二侧至上侧被配置为用于包括所述工作电极的工作电极侧，所述第二侧与所述第一侧相对；

20、-在所述第一侧和第二侧中的至少一侧并且优选两侧上覆盖所述基础片材的至少一部分；

21、-所述基础片材的所述至少一部分包括由其边缘界定的基带的带；

22、-所述覆盖包括金属；

23、-所述金属包括金和铂中的至少一种；

24、-所述金属是溅射金属；

25、-提供衬层材料，所述衬层材料被配置为保护所述基础片材的至少一个边缘区域；

26、-对于所述对电极侧，在所述生产站中的一个和/或另一个处，在预定位置处沉积以下的至少一种并且优选多个并且更优选全部：ag/agcl层、介电层和生物相容性层；

27、-对于所述工作电极侧，所述过程包括沉积以下的至少一种、并且优选多种、并且更优选全部：酶层、介电层和生物相容性层、界面导电层、葡萄糖限制层和抗干扰；

28、-所述生物相容性层沉积在一层或多层其他层的顶部上，和/或通过设置在所述基础片材中的一个或多个双侧槽沉积在两侧，其中任选地，从所述顶部和侧面的所述生物相容性层的沉积被配置为覆盖所述传感器周边的周边；

29、-将所述基础片材切割成一个或多个平面部分/构型；

30、-所述基片还包括与每个电极电连通的电接触件，并且所述方法还包括以下的至少一种、并且优选多个，并且更优选全部：以大约90°折叠所述基片，将所述基片与引入器联接，以及将所述电接触件与皮肤粘附控制单元的印刷电路板组件联接；

31、-所述基础片材包括多个预先指定的区域或位点/点，用于在其一侧或两侧沉积材料；

32、-在所述第二过程期间，每片基础片材是固定的，其中固定可以包括在单个位置处加工基础基体的每片；

33、-对于所述第二过程，材料沉积是通过将材料注入器移位到基础片材上方的多个区域/位点/点进行的；

34、-校准每个传感器；

35、-在所述基础片材的一侧或两侧上沉积一层或多层期间和/或之后固化；

36、-所述基础片材厚度为25-75um之间(和其之间的任何范围)；

37、-所述导电层或导电层包括50-200nm之间的厚度(和其之间的任何范围)；

38、-用保护衬层覆盖所述基础片材的一侧或两侧；

39、和

40、-沉积至少一层额外层，所述额外层选自由以下组成的组：酶、介质、交联剂、胶粘剂和能用于控制葡萄糖和氧的扩散和/或用于控制各种干扰化合物的扩散的任何聚合物，所述各种干扰化合物包括，任选地对乙酰氨基酚和抗坏血酸。

41、在一些实施方式中，提供了cgm装置传感器校准方法，并且包括确认逐个传感器参数以产生校准数据，其中：这种确认是经由对选定数量的生产的传感器(例如1和100之间)进行抽样的批量测量，以及所述参数选自由以下组成的组：工作电极的表面积、一个或多个特定层的厚度、所有层的厚度。

42、这样的实施方式包括以下特征、功能性、步骤、部件、材料、参数和说明中的一个和/或另一个(和在一些实施方式中，多个，和在一些实施方式中，全部)，以产生又另外的实施方式：

43、-每个传感器的所述校准数据被存储并与特定传感器相关联；

44、-进行一个或多个传感器的体外测量以记录传感器性能以产生体外校准数据；

45、-向校准算法提供干校准数据和体外校准中的至少一种，并且优选两种，和/或产生被配置用于连续葡萄糖监测装置和/或系统的电子电路中的传感器校准；

46、-产生单个传感器生产数据；

47、-产生单个传感器生产数据包括使用成像装置；

48、-所述成像装置对单个传感器成像，并且所述成像装置能包括显微镜/成像器；

49、-经由光学廓线仪、光谱反射率监测器等中的至少一种来产生单个传感器生产校准数据；

50、和

51、-在生产之前，测量用于生产一个或多个传感器的一种或多种的材料的一种或多种特性。

52、本公开的一些实施方式涉及使用皮下平面电化学感测探头(传感器)进行连续葡萄糖监测(cgm)的方法和装置。一些实施方式还涉及cgm装置的生产过程，以及一些实施方式还涉及工厂校准过程。在一些实施方式中，cgm装置包括平面基体基础片材，所述平面基体基础片材包括沉积在平面片的两侧上的电极、导体、介电体和电接触件。基体基础片材可以折叠90°,使得其一部分被配置为插入本体(传感器)内，以及另一部分可以被配置为包括在cgm装置的皮肤粘附控制单元中。

53、根据一些实施方式，控制单元包括与基体基板接触件电联接的印刷电路板组件(pcba)。在一些实施方式中，平面传感器包括沉积在传感器的一侧上的对电极以及沉积在传感器相对侧上的至少一个工作电极。在一些实施方式中，对电极包括ag/agcl层，以及在一些实施方式中，工作电极包括至少一层酶层，并且还可以包括葡萄糖限制层和抗干扰层中的至少一层。在一些实施方式中，对电极和工作电极两者，和在一些实施方式中以及边缘和电极，最小化反应性炎症反应的生物相容性层保护侧面。

54、在一些实施方式中，基体基础片材的生产过程包括“卷盘至卷盘(reel to reel)”过程。具体地，可以包括聚酰亚胺的基础片材的长带被移位通过生产站，其中在每个站处，基础片材经历至少一个生产过程，诸如酶层的沉积、介电层的丝网印刷等。在一些实施方式中，聚酰亚胺(例如)基础片材包括用于对齐特定沉积区域的基准，其也可以被称为点或位点，并且这些术语在整个过程中可互换地使用，以及用于逐个传感器编码的标记；替代地，可以通过其他手段诸如例如rfid的来识别各个传感器。在一些实施方式中，生产过程可以首先在基础片材的一侧(例如，对电极侧或底侧)进行，并且然后在另一侧进行，在一些实施方式中，另一侧是与对电极侧的侧相对的一侧(例如，工作电极侧或上侧)。在一些实施方式中，基础片材带最初在两侧(底侧和下侧)由导电溅射金属(例如，金、铂等)覆盖，并且在一些实施方式中，用底侧和上侧衬层保护。

55、在一些实施方式中，对电极侧的生产过程包括，例如，在指定位置沉积至少ag/agcl层、介电层和生物相容性层。在一些实施方式中，工作电极侧的生产过程(在基带片翻转之后)包括例如沉积至少酶层、介电层和生物相容性层，但在一些实施方式中，可以额外地包括界面导电层(诸如碳)、葡萄糖限制层和抗干扰层中的至少一层(和在一些实施方式中，多层，和在一些实施方式中，全部)。在一些实施方式中，生物相容性层沉积在一层或多层其他层的顶部，并且通过基础片材中的双侧槽沉积在传感器电极的两侧。在两侧上沉积层的沉积之后，在一些实施方式中，将基体基础片材切割(例如，通过激光切割)成平面构型。在一些实施方式中，然后基体基础片材在90°处折叠，传感器与引入器联接，并且电接触件与皮肤粘附控制单元内的pcba联接。在一些实施方式中，基体片的生产过程采用具有长度和宽度的矩形基础片材，其中每个片包括用于材料沉积的数百或数千个预先指定的区域/点。与卷盘至卷盘的过程不同，基础片材是固定的，并且“每个传感器”材料沉积是通过材料注射器的移位来进行的——例如，液体沉积注射器的移位用于在多个工作电极区域/点处沉积酶。

56、本公开的传感器的制造/工厂校准，以及一些实施方式，是由以下提供：在过程中，逐个传感器的尺寸测量(例如干测量)，通过，例如，相机，以及葡萄糖溶液中传感器批量测量的采样(例如,传感器性能的干测量)。逐个传感器的干参数包括工作电极的表面积以及一个或多个特定层的厚度中的至少一个。在一些实施方式中，根据识别的特定传感器来存储每个传感器的数据。此外，在一些实施方式中，通过从给定批次提取样品并进行体外(“湿”)测量以记录传感器性能来测量批次参数。因此，在一些实施方式中，将传感器特定测量连同批量测量的组合提供给至少一个校准算法，以便产生逐个传感器的校准参数的至少一个、并且优选多个。然后，在完成组装后，可以将所得到的一个或多个传感器校准参数编程进各个传感器装置的电子电路中/编程为各个传感器装置的电子电路的一部分。

57、参考附图和随后的详细描述，这些和其他实施方式及其目的和/或优点将变得更加明显。